CN108383747B - 用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物及其制备方法，合成方法如下：将硫代酰胺、重氧水、碱以及溶剂加入密闭反应容器中搅拌，搅拌完毕后再加入氧化剂；实验过程中采用硅胶板薄层色谱监测反应进程，当监测到反应完全时即停止反应，然后将反应液过滤、浓缩、纯化，即得到重氧标记酰胺化合物。此外，本发明还提供了利用上述方法制备出的重氧标记酰胺化合物的应用。本发明采用N‑卤代丁二酰亚胺型氧化剂活化硫代酰胺，用重氧水作为亲核试剂，可高效生成稳定同位素18O标记的酰胺化合物，该方法制备出的同位素18O标记的酰胺化合物适用于化合物中酰胺键的同位素定点标记，尤其适用于多肽类化合物中酰胺键的同位素定点标记。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物、制备方法及应用。
背景技术
稳定同位素标记的化合物是研究有机化学机理的重要工具，稳定同位素18O标记的酰胺化合物不仅广泛应用于有机合成反应机理研究，在基于质谱的蛋白质组学研究中也有着广泛的应用。该方法以硫代酰胺为底物，在氧化剂存在的条件与重氧水(H2 18O)反应，直接生成稳定同位素18O标记的酰胺化合物。
采用氧化剂活化硫代酰胺是这类反应中常用的方法，传统方法一般采用重金属离子活化硫代酰胺，如采用毒性较大的无机Hg(II)盐等(参考文献，Organic Letters,2014,16(22):5902-5905)，具体合成步骤如下：
该方法使用毒性较大的试剂原料，产生的三氟甲磺酸酸性强，易腐蚀设备，不环保，并且反应后产生大量的沉淀和重金属废弃物，后处理纯化困难，不利于推广使用。
发明内容
本发明提供了一种用硫代酰胺合成重氧标记酰胺化合物及其制备方法，解决了现有技术中采用重金属离子活化硫代酰胺，如采用毒性较大的无机Hg(II)盐等所导致的毒性大、并且反应后产生大量的沉淀和重金属废弃物，后处理纯化困难，不利于推广使用的问题。
本发明的第一个目的是提供一种用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物的制备方法，合成路线如下：
其中，R1选自H、C1-C6的烷基、取代或未取代的胺基中的一种；R2选自取代或未取代的C1-C8的烷基、取代或未取代的苯乙基、取代或未取代的苯丙基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的羧酸酯、取代或未取代的乙酰胺基中的一种；
氧化剂为N-卤代丁二酰亚胺；碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吗啡啉中的一种；溶剂为无水乙腈、无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水乙酸乙酯中的一种；
具体合成方法如下：
室温下，将式(1)所示硫代酰胺、重氧水、碱以及溶剂依次加入到通有氮气的密闭反应容器中，然后以200r/min的速度搅拌1-3min，搅拌完毕后再往反应容器中加入氧化剂，并以500r/min的速度搅拌反应；
其中，式(1)所示硫代酰胺、重氧水、碱、溶剂、氧化剂的比例为1mmol：1mmol：3mmol：10mL：1mmol；
采用硅胶板薄层色谱监测反应进程，当监测到反应完全时即停止反应，然后将反应液过滤、浓缩、纯化，即得到式(2)所示重氧标记酰胺化合物。
优选的，所述N-卤代丁二酰亚胺为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种。
优选的，用硅胶板薄层色谱监测反应进程时，所用的展开剂为体积比为1：2的乙酸乙酯和石油醚混合溶液。
优选的，所述反应液采用硅藻土过滤。
优选的，所述反应液过滤、浓缩后过硅胶柱纯化。
优选的，所述硅胶柱纯化时用体积比为1：2的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂冲洗柱子，并收集馏分，馏分浓缩后即得重氧标记酰胺化合物。
本发明的第二个目的是提供一种利用上述方法制备出的重氧标记酰胺化合物。
本发明的第三个目的是提供一种上述重氧标记酰胺化合物在含有酰胺键的化合物中同位素定点标记中的应用。
优选的，所述含有酰胺键的化合物为多肽类化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明采用N-卤代丁二酰亚胺型氧化剂活化硫代酰胺，用重氧水(H2 18O)作为亲核试剂，可高效生成稳定同位素18O(重氧)标记的酰胺化合物，该方法制备出的同位素18O(重氧)标记的酰胺化合物适用于化合物中酰胺键的同位素定点标记，尤其适用于多肽类化合物中酰胺键的同位素定点标记。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物的高分辨质谱图；
图2为本发明实施例2所得产物的高分辨质谱图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例1
一种用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物的制备方法，合成路线如下：
具体合成方法如下：
室温下，在装有磁力搅拌子的20mL圆底烧瓶中加入179mg(1mmol)N-苄基硫代丙酰胺，101mg三乙胺和60mg重氧水，用橡胶塞封口，氮气保护，再用注射器往圆底烧瓶中加入无水乙腈10mL，然后在200r/min的速度下搅拌1min，再将178mg(1mmol)的N-溴代丁二酰亚胺加入到圆底烧瓶中，并以500r/min的速度反应；
实验过程中采用硅胶板薄层色谱(TLC)监测反应进程。由于原料和产物在TLC上极性不同，所以可以用TLC监测反应的进程，TLC监测所用展开剂为体积比为1：2的乙酸乙酯和石油醚的混合液，原料和产物在紫外波长254nm处均有吸收，其中原料中含有硫代酰胺基团，吸收非常强，在紫外分析仪下(波长254nm)观察，当原料点完全消失，说明反应完全；
反应完全后即停止反应，然后将反应液过滤、浓缩、纯化，即得到164mg白色粉末状的重氧标记的N-苄基丙酰胺-18O。
经分析，制备出的重氧标记N-苄基丙酰胺-18O的产率99％，质谱分析结果见图1，从图1可以看出，产物的分子式为C10H13N18O，在质谱中加正电荷后为C10H14N18O+，精确分子量为166.1112，与质谱上的峰完全一致，而且从峰的高度来看，重氧标记的峰丰度非常大，说明标记效率非常高(>95％)。
实施例2
一种用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物的制备方法，合成路线如下：
具体合成方法如下：
室温下，在装有磁力搅拌子的20mL圆底烧瓶中加入366mg(1mmol)叔丁氧羰基-L-丙氨硫酰-L-苯丙氨酸，79mg吡啶和60mg重氧水，用橡胶塞封口，氮气保护，再用注射器加入无水乙酸乙酯10mL，然后在200r/min的速度下搅拌3min，再将134mg(1mmol)N-氯代丁二酰亚胺加入到反应容器中，并以500r/min的速度；
实验过程中采用TLC监测反应进程，当监测到反应完全后即停止反应，然后将反应液过滤、浓缩、纯化，即得到349mg白色粉末状的叔丁氧羰基-L-丙氨酰-18O-L-苯丙氨酸。
经分析，制备出的重氧标记酰胺化合物叔丁氧羰基-L-丙氨酰-18O-L-苯丙氨酸的产率99％。质谱分析结果见图2，从图2可以看出，产物的分子式为C18H26N2O4 18O，在质谱中加钠正电荷后为C18H26N2NaO4 18O+，精确分子量为375.1776，与质谱上的峰完全一致，而且从峰的高度来看，重氧标记的峰丰度非常大，说明标记效率非常高(>85％)。
由此可见，本发明的制备方法能够高效生成稳定同位素18O标记的酰胺化合物，且产率高达99％，利用本发明的方法对多肽类化合物中酰胺键的同位素进行定点标记，标记位置准确，标记效率非常高。
需要说明的是，本发明权利要求书中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例1-2相同，为了防止赘述，本发明的描述了优选的实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (6)
1.一种用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
其中，R1选自H、C1-C6的烷基中的一种；R2选自未取代的C1-C8的烷基、未取代的吡啶基、未取代的噻唑基中的一种；
氧化剂为N-卤代丁二酰亚胺；碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、未取代的吡啶、未取代的吗啡啉中的一种；溶剂为无水乙腈、无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水乙酸乙酯中的一种；
具体合成方法如下：
室温下，将式(1)所示硫代酰胺、重氧水、碱以及溶剂依次加入到通有氮气的密闭反应容器中，然后以200r/min的速度搅拌1-3min，搅拌完毕后再往反应容器中加入氧化剂，并以500r/min的速度搅拌反应；
其中，式(1)所示硫代酰胺、重氧水、碱、溶剂、氧化剂的比例为1mmol：1mmol：3mmol：10mL：1mmol；
采用硅胶板薄层色谱监测反应进程，当监测到反应完全时即停止反应，然后将反应液过滤、浓缩、纯化，即得到式(2)所示的重氧标记酰胺化合物。
2.根据权利要求1所述的用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述N-卤代丁二酰亚胺为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物的制备方法，其特征在于，用硅胶板薄层色谱监测反应进程时，所用的展开剂为体积比为1：2的乙酸乙酯和石油醚混合溶液。
4.根据权利要求1所述的用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述反应液采用硅藻土过滤。
5.根据权利要求4所述的用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述反应液过滤、浓缩后过硅胶柱纯化。
6.根据权利要求5所述的用硫代酰胺合成的重氧标记酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱纯化时用体积比为1：2的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂冲洗柱子，并收集馏分，馏分浓缩后即得重氧标记酰胺化合物。
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