JP2001039978A

JP2001039978A - Ｒ，ｓ−ジオキソ−ベンジルピロロピペリジンのラセミ化

Info

Publication number: JP2001039978A
Application number: JP2000194039A
Authority: JP
Inventors: Herbert Diehl; ヘルベルト・デイール; Georg Martin; ゲオルク・マルテイン; Wilfried Jaworek; ビルフリート・ヤボレク; Andreas Krebs; アンドレアス・クレプス; Joachim Westen; ヨアヒム・ベステン
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-07-06
Filing date: 2000-06-28
Publication date: 2001-02-13
Anticipated expiration: 2020-06-28
Also published as: ATE248168T1; EP1067129B1; CN1147487C; KR20010066898A; CN1280981A; US6392044B1; IL137136A0; DE19931115A1; JP4733249B2; CA2313306A1; HUP0002577A2; EP1067129A1; HU0002577D0; HU222404B1; DE50003419D1

Abstract

(57)【要約】【課題】完全に進行し、危惧されるトランス化合物の
形成がほとんど観察されず、そして技術的に単純な様式
で大変効率的に行うことができるラセミ化法を提供す
る。【解決手段】シス-R-ジオキソ-べンジルピロロピペリ
ジンは、不足当量的量の塩基を用いて、好ましくは40℃
未満で処理することにより特に有利でラセミ化される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、本明細書ではR-DO
PPまたはR,S-ジオキソ-ベンジルピロロピペリジンとも
称する(1R,6S)-8-ベンジル-7,9-ジオキソ-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]-ノナンの塩基を用いた反応によるラセミ
化法に関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許出願公開第350 733号明細書に
記載されているキノロン誘導体の調製に関しては、以後
シス-S,S-ピロロピペリジンとも称する鏡像異性体的に
純粋な(S,S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]-ノナンが必要
であり、そしてこの化合物は以後S-BEPPまたはS-ベンジ
ルピロロピペリジンとも称する鏡像異性体的に純粋な(1
S,6S)-8-ベンジル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]-ノナン
の脱ベンジル化により得ることができる。S-BEPPはラセ
ミシス-ベンジルピロロピペリジンから酒石酸を用いた
ラセミ分割を介して得ることができることは知られてい
る（欧州特許出願公開第550 903号明細書）。生成した
誤った鏡像異性体である(R,R)-8-ベンジル-2,8-ジアザ
ビシクロ[4.3.0]-ノナン（以後R-BEPPとも称する)は、
さらに使用することはできない。この方法は、それ自体
は有用な誤った鏡像異性体を失い、そしてその処分にも
経費がかかるという欠点がある。

【０００３】出願人の先の出願（独国特許出願公開第19
927412号明細書）によれば、ラセミ分割はシス-S,S-ピ
ロロピペリジンの合成の初期段階で行うことができる。
ここで鏡像異性体は、ラセミDOPP（以後rac-DOPPとも称
する）の段階では、(-)-2,3:4,6-ジ-イソプロピリデン-
2-オキソ-L-グロン酸を使用し、その塩としてラセミ分
割することにより分離されている。対応する塩からの遊
離により、S-DOPPおよびR-DOPPを提供する。

【０００４】R-DOPPをラセミ化するための多くの経路、
および誤った鏡像異性体の再利用の可能性が考えられ
る：一方で、２つの立体中心は誤った鏡像異性体を脱水
素化してピリジンまたはテトラヒドロピリジン誘導体の
混合物とすることにより排除することができ、そして次
に脱水素化混合物は再度、水素化されてラセミ体を得る
ことができる。ピリジンが対応するピペリジンから製造
できることはすでに知られている。

【０００５】すなわち、独国特許第1 157 001号明細書
は、対応するピペリジンを酸素および銅、鉄またはコバ
ルトのイオンと120〜150℃の液相中で、酢酸を溶媒とし
て使用して反応させることによりピリジンを製造する方
法を記載する。

【０００６】欧州特許出願公開第61 982号明細書によれ
ば、ピリジンおよび置換ピリジンは対応するピペリジン
を気相中、200〜500℃の温度でPdまたはPt接触で反応さ
せることにより得られ、可能な置換基はアルキルおよび
1,5-ジアミノペンタン基である。

【０００７】米国特許第4 051 140号明細書は、気相中
の酸素の存在下で、バナジウム接触により260〜540℃で
ピペリジンの脱水素化を記載している。ここでも主にア
ルキルにより置換されたピペリジンが使用されている。

【０００８】記載されている気相脱水素化には高い反応
温度が必要であるので、この反応はこのような温度で安
定である化合物にのみ使用することができ、これはR-DO
PPには適用されない。使用する酸素のために、記載され
た液相には安全面での予防措置を増やす必要がある。

【０００９】キノロン誘導体の製造法にラセミ体を再利
用することが可能となる前に、すべての脱水素化にはさ
らなる反応工程として生成する化合物の水素化が必要で
ある。

【００１０】総じて、脱水素化によるラセミ化はこのよ
うな場合は工業的に応用するには原理的に望ましくない
か、特に安全面での予防措置およびさらなる反応工程か
ら、技術的に複雑で、しかも非効率的である。

【００１１】他方、塩基性異性化としてラセミ化を考え
ることも可能である。塩基性異性化はキラル中心からプ
ロトンを引き、そしてカルボアニオンを形成することに
より起こる。このカルボアニオンは、１以上の隣にある
ケト、エステル、ニトリルおよび／またはニトロ基によ
り安定化されなければならないだろう。続いてプロトン
化は通常、ラセミ体を生じる。このようなラセミ化は１
つのキラル中心を有するアミノ酸およびアミノ酸誘導体
で特に知られている（Tetrahedron 53,9417(1997)）。

【００１２】しかしR-DOPPの場合、部分的なラセミ化の
みの場合は、これにより対応するトランス化合物が形成
し得るので、この反応には２つのキラル中心が関与しな
ければならない。このように塩基性ラセミ化は、R-DOPP
のラセミ化に簡単には応用できない。

【００１３】

【発明の構成】ここで今、R-DOPPを理論量以下の量の塩
基を用いて処理することを特徴とするR-DOPPのラセミ化
法を見いだした。

【００１４】本発明によるラセミ化に関しては、純粋な
R-DOPPまたは主にR-DOPPを含んで成る混合物、例えば75
重量％、好ましくは80重量％より多いR-DOPPを含んで成
る混合物を使用することが可能である。このような混合
物の100重量％の残りは、S-DOPPであることができる。

【００１５】本発明によるラセミ化に適する塩基は例え
ばアルコキシドであり、そしてこれらは式（I）ＭＯＲ（I）式中、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表
し、そしてＲは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆-アルキ
ルを表す、に対応し得る。

【００１６】式（I）において、Ｍは好ましくはナトリ
ウムまたはカリウムを表し、そしてＲは好ましくはメチ
ルまたはtert-ブチルを表す。式（I）の好適な個々の化
合物は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブト
キシドおよびカリウムtert-ブトキシドである。特に好
適であるのは、カリウムtert-ブトキシドである。

【００１７】アルコキシドは固体状で、または溶媒に溶
解して加えることができる。適当な溶媒は、例えばアル
コールおよび非プロトン性溶媒、例えば使用する個々の
アルコキシドに対応するアルコールおよび直鎖、分枝鎖
または環状エーテル、ならびにまた芳香族炭化水素であ
る。非プロトン性溶媒の具体例は：メチルtert-ブチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン
およびキシレンである。好適なアルコキシド溶液は：te
rt-ブタノール中およびテトラヒドロフラン中のカリウ
ムtert-ブトキシドならびにメタノール中のナトリウム
メトキシドである。

【００１８】固体状態のアルコキシドまたは少量の濃縮
されたアルコキシド溶液の使用は、撹拌できないか、ま
たはうまく撹拌できない反応混合物の形成を生じ得る。
そのような場合は１以上の溶媒、例えば上記の種類のア
ルコールおよび／またはエーテルを加えることにより、
反応混合物を容易に撹拌できるようにしなければならな
い。

【００１９】本発明のラセミ化を行うために、使用する
R-DOPPおよび使用する塩基が完全に溶解している必要は
ない。しかし、存在するアルコールおよび／または非プ
ロトン性溶媒の量は、容易に撹拌できる反応混合物が得
られるような量であるべきである。

【００２０】溶媒の選択に依存して、ラセミ化を比較的
高い濃度の反応混合物中で行うことが可能である。すな
わち、使用する溶媒が例えばテトラヒドロフランなら
ば、溶媒中のR-DOPP濃度を、最高約50重量％までにする
ことができる。

【００２１】塩基は、使用するR-DOPPに基づき例えば１
〜20モル％の量で使用できる。この量は、好ましくは２
〜15モル％、特に３〜10モル％である。

【００２２】望ましくない副反応を最小にするために、
本発明のラセミ化を実質的に酸素の排除下で行うことが
有利である。このためには、例えば反応容器に反応物質
を入れる前に不活性ガスを流し、そして不活性ガスの雰
囲気下でラセミ化を行うことが可能である。適当な不活
性ガスは、例えば窒素およびアルゴンのような希ガスで
ある。

【００２３】本発明のラセミ化は、例えば40℃未満の温
度で行うことができる。低温については、反応混合物が
もはや容易に撹拌できない温度を選択しないように注意
しなければならない。どの温度で撹拌性がもはや十分で
はないかは、存在する溶媒の種類および量に本質的に依
存する。適当ならば、所定の反応混合物がもはや容易に
撹拌できない温度を、単純な日常的な予備実験により決
定することができる。ラセミ化は、好ましくは−10から
＋30℃の範囲の温度で行われる。

【００２４】本発明のラセミ化は、一般にほぼ５時間後
には終了した。適当な反応条件下（例えば塩基、溶媒お
よび温度の適当な選択）で、必要な反応時間は有意に短
くなり、例えばわずか15分か、またはそれ未満である。

【００２５】ラセミ化後に存在する反応混合物は、最初
に採用した塩基を例えば有機酸、例えばＣ₁−Ｃ₆-カル
ボン酸、無機酸、例えば硫酸またはリン酸、炭酸または
酸性イオン交換体の添加により中和することにより処理
することができる。使用する酸または酸性イオン交換体
の量は、例えば使用する1当量の塩基あたり0.9〜1.1当
量であることができる。この量は好ましくは使用する1
当量の塩基あたり0.97〜1.03当量であり、そして酸また
は酸性イオン交換体は特に、使用する塩基に基づき当量
で使用される。次に溶媒を例えばストリッピングにより
適当ならば減圧下で除去することができる。次に残るの
は、本質的にrac-DOPPおよび中和で得られた塩を含んで
成る混合物である。この混合物を例えばさらに以下の２
つの異なる方法で処理することができる：ａ）適当な溶媒、例えばアルコールまたは芳香族炭化水
素中で高温で溶解し、透明溶液を冷却し、生成したrac-
DOPPを適当ならば固体rac-DOPPを種晶添加した後に沈殿
させ、rac-DOPPを濾過し、そして次に洗浄および乾燥さ
せるか、あるいはｂ）適当な溶媒、例えばケトンに溶解し、残存する塩を
濾去し、そしてrac-DOPPの溶液を使用する。

【００２６】経路ａ）に好適な溶媒はイソプロパノール
およびトルエンであり、経路ｂ）に好適な溶媒はメチル
エチルケトンである。

【００２７】本発明のラセミ化は、完全に進行し、危惧
されるトランス化合物の形成がほとんど観察されず、し
かも技術的に単純な様式で大変効率的に行うことができ
るという利点を有する。ラセミ化合物はキノロン誘導体
の製造工程で再利用することができ、それ自体は有用で
ある誤った異性体を再使用することができるので、この
キノロン誘導体の製造をより効率的なものとする。さら
に本発明の手順は、単純な化学品のみを必要とし、そし
て特定の予防措置を必要としない。

【００２８】

【実施例】実施例１窒素下で、292gのテトラヒドロフランを最初に1000mlの
４つ口フラスコに入れ、そして91.4重量％のR-DOPPおよ
び8.6重量％のS-DOPPから成る300gの混合物を導入し
た。混合物を透明な黄色い溶液が得られるまで撹拌し
た。室温でテトラヒドロフラン中、11.65gの32重量％濃
度のカリウムtert-ブトキシド溶液（R-DOPPおよびS-DOP
Pの合計に基づき2.8モル％）を次に加えた。これにより
オレンジ色の溶液を生じ、これを室温で１時間撹拌し
た。次に4.15gの酢酸を加え、オレンジ色から黄色への
溶液の色の変化および酢酸カリウムの沈殿を生じた。ロ
ータリーエバポレーターを使用して、生成した懸濁液の
テトラヒドロフランを除去し、そして183gのイソプロパ
ノールに溶解した。40℃で透明であったこの溶液を28℃
に冷却し、そしてrac-DOPPを種晶添加した。溶液中に存
在するrac-DOPPは晶出し始め、撹拌が難しい懸濁液の形
成をもたらした。この懸濁液を０℃に冷却し、そして沈
殿を吸引濾過した。フィルターケーキを60gのイソプロ
パノールを用いて０℃で洗浄し、そして減圧下で乾燥さ
せた。これにより225.5g（＝理論値の87.8％）のrac-DO
PPを得、そのR-DOPP対S-DOPP比は49.9:50.1であった。

【００２９】実施例２窒素下で、262gのトルエンを最初に500mlの４つ口フラ
スコに入れ、そして96重量％のR-DOPPおよび４重量％の
S-DOPPから成る50gの混合物を導入した。混合物を透明
な黄色い溶液が得られるまで撹拌した。室温でメタノー
ル中、3.56gの30重量％濃度のナトリウムメトキシド溶
液を加えた（これはR-DOPPおよびS-DOPPの合計に基づき
9.9モル％のナトリウムメトキシドに相当する）。これ
によりオレンジ色の溶液を生じ、これを室温で１時間撹
拌し、そして次に1.18gの酢酸と混合し、溶液の色が黄
色に変わった。沈殿した酢酸ナトリウムを濾去した。ロ
ータリーエバポレーターを使用して、濾液からトルエン
を除去した。これにより47.1gの油状生成物を得、これ
は室温で結晶化した。生成物はその比が44:55であるR-D
OPPおよびS-DOPPを含むrac-DOPPであった。収率は理論
値の84.5％に相当した。

【００３０】実施例３窒素下で、50gのテトラヒドロフランを最初に250mlの４
つ口フラスコに入れ、そして5.4:94.6の比率のS-DOPPお
よびR-DOPPから成る50gの混合物を導入した。混合物を
透明な黄色い溶液が得られるまで撹拌した。室温で、1.
03gのカリウムtert-ブトキシドを加えた（＝S-DOPPおよ
びR-DOPPの合計に基づき4.8モル％）。これによりオレ
ンジ色の溶液を得、これを４時間撹拌し、そして1.18g
の酢酸と混合した。溶液の色が黄色に変化した。ロータ
リーエバポレーターを使用して、反応混合物からテトラ
ヒドロフランを除去し、そしてメチルエチルケトンに溶
解した。これにより113gの32.8重量％の溶液を得、これ
は理論値の80％収率に相当した。R-DOPP対S-DOPPの比率
は50.6:49.4であった。

【００３１】実施例４窒素下で、150mlのトルエンを最初に250mlの４つ口フラ
スコに入れ、そして0.2:99.8の鏡像異性体比のS-DOPPお
よびR-DOPPから成る24.0gの混合物を導入した。混合物
を透明な黄色い溶液が得られるまで撹拌し、そして4.3g
の固体ナトリウムメトキシドを室温で加えた（R-DOPPに
基づき24.5モル％）。これによりオレンジ色の溶液を生
じ、これを室温で２時間撹拌し、そして次に1.4gの酢酸
と混合した。これにより色が黄色に変化した。ロータリ
ーエバポレーターを使用して、反応混合物からトルエン
を除去した。これにより21.5gのrac-DOPPを得た（理論
値の86.5％の収率）。R-DOPP対S-DOPPの鏡像異性体比は
49.8:50.2であった。

【００３２】実施例５１時間にわたり、ａ）8:92の鏡像異性体比のS-DOPPおよ
びR-DOPPから成る244.3gの20重量％濃度のメタノール性
溶液、およびｂ）36gの30重量％濃度のナトリウムメト
キシド溶液（メタノール中）を、ガラスリングを充填し
た反応管に同時に滴下した。１時間置いた後、反応溶液
は酢酸を計量供給することにより中和した。反応混合物
中、生成したS-DOPP対R-DOPPの比率は57.7:42.5であっ
た。

【００３３】実施例６不動態化した撹拌している容器に、テトラヒドロフラン
中476.4gの50.3重量％濃度のR-DOPP溶液を最初に入れ
た。透明な黄色い溶液を−５℃に冷却した。テトラヒド
ロフラン中、27.5gの20重量％濃度のカリウム tert-ブ
トキシド溶液を加えた。溶液の色が赤に変化した。この
溶液を30分間撹拌した。次に3.0gの酢酸を加え、色が黄
色に戻り、そして混合物が沈殿する酢酸カリウムにより
濁ってきた。これによりテトラヒドロフラン中、504.5g
の44.6重量％濃度のrac-DOPP溶液を得た。収率は理論値
の93.9％であった。R-DOPP対S-DOPPの鏡像異性体比は4
8.9:51.1であった。

【００３４】本発明の主な態様および特徴は、次の通り
である。

【００３５】１．化合物を理論量以下の量の塩基を用い
て処理することを特徴とする、(1R,6S)-8-ベンジル-7,9
-ジオキソ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]-ノナン（＝R-DO
PP）のラセミ化法。

【００３６】２．R-DOPPが75重量％より多いR-DOPPを含
んで成る混合物の状態で使用されることを特徴とする、
上記１に記載の方法。

【００３７】３．使用する塩基が式（I）ＭＯＲ（I）式中、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表
し、そしてＲは、直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル
を表す、のアルコキシドであることを特徴とする、上記
１ないし２に記載の方法。

【００３８】４．アルコキシドが固体状で加えられるこ
とを特徴とする、上記３に記載の方法。

【００３９】５．アルコキシドが溶媒に溶解されて加え
られることを特徴とする、上記３に記載の方法。

【００４０】６．存在する溶媒の量が、容易に撹拌可能
な反応混合物が得られるような量であることを特徴とす
る、上記１ないし５に記載の方法。

【００４１】７．塩基が使用するR-DOPPに基づき１〜20
モル％の量で使用されることを特徴とする、上記１ない
し６に記載の方法。

【００４２】８．実質的に酸素を排除し、そして40℃未
満の温度で行うことを特徴とする、上記１ないし７に記
載の方法。

【００４３】９．ラセミ化後に存在する反応混合物を、
使用した塩基を用いて中和し、次に溶媒を除去し、そし
て残りの混合物をアルコールまたは芳香族炭化水素に高
温で溶解し、透明溶液を冷却し、そして生成したラセミ
DOPPを沈殿させ、DOPPを濾過し、そして次にそれを洗浄
および乾燥することにより処理することを特徴とする、
上記１ないし８に記載の方法。

【００４４】１０．最初に上記９の手順を採用し、そし
て溶媒除去後に残る混合物をケトンに溶解し、残る塩を
濾過し、そして調製されたラセミDOPPをケトン溶液とし
て使用することを特徴とする、上記１ないし９に記載の
方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ゲオルク・マルテインドイツ40764ランゲンフエルト・フオンガレンシユトラーセ２ (72)発明者ビルフリート・ヤボレクドイツ50996ケルン・ユデンプフアト48アー (72)発明者アンドレアス・クレプスドイツ51519オーデンタール・アムガルテンフエルト70 (72)発明者ヨアヒム・ベステンドイツ42659ゾーリンゲン・シユペルバーシユトラーセ10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】化合物を理論量以下の量の塩基を用いて
処理することを特徴とする、(1R,6S)-8-ベンジル-7,9-
ジオキソ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]-ノナン（＝R-DOP
P）のラセミ化法。