CN111892627B - α-氨基磷氧化物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及α‑氨基磷氧化物的绿色合成方法。在合成反应中，依次以伯胺、二苯基膦氧化合物、醇为原料，以碘苯二乙酸为氧化剂，在2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物催化下，在水相中进行反应，反应完成后经后处理得到α‑氨基二苯基膦化合物。本方案可以解决制备α‑氨基二苯基膦化合物的原料昂贵、不稳定以及合成过程不环保的技术问题。本方案为经济环保高效的合成方法，并且有利于增加α‑胺基膦化合物结构的多样性，可应用于α‑胺基膦类化合物的合成和研发等实践操作中。

Description

α-氨基磷氧化物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及α-氨基磷氧化物的合成方法。
背景技术
α-胺基膦类化合物具有独特的生物学活性和药用价值，例如其具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤和酶抑制活性，已经成为了合成化学家和药物学家们争相研究的焦点。几十年来年，基于α-胺基膦化合物的合成方法学已有大量报道。尽管如此，传统的多组分Kabachnik–Fields反应仍是沿用至今的重要方法。近年来，一些新的合成方法也受到了人们的关注，为α-胺基膦化合物的合成提供了更多新选择。
目前，α-氨基二苯基膦化合物的合成方法主要有以下几种：(1)以伯胺、二苯基膦氧化合物、芳香醛为原料，使用有机溶剂为介质，在催化剂作用下一步反应，但该反应底物适用范围窄，仅适用于芳香类的原料；(2)以亚胺和二苯基膦氧化合物为原料，通过加成反应制备α-氨基二苯基膦化合物，但该方法中亚胺的稳定性差，原料不易制备；(3)烷基膦化合物的C-H胺化反应，该方法原料价格昂贵，不适合工业化应用。因此，开发经济、环保且高效的合成方法具有重要意义，并且有利于增加α-胺基膦化合物结构的多样性。
发明内容
本发明意在提供α-氨基磷氧化物的合成方法，用以解决制备α-氨基二苯基膦化合物的原料昂贵、不稳定以及合成过程不环保的技术问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
α-氨基二苯基膦化合物的合成方法，包括合成反应：原料为如式(2)所示的伯胺、如式(3)所示的二苯基膦氧化合物和如式(4)所示的醇；氧化剂为碘苯二乙酸，催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，溶剂为水；产物为如式(1)所示的α-氨基二苯基膦化合物；
Figure GDA0004012454550000021
其中，取代基团R选自烷基、苯基、苄基、吡啶基、噻吩基和芳香基中的一种，取代基团R上的取代方式为不取代、单取代或多取代；
取代基团R1选自烷基、苯基、吡啶基、噻吩基和芳香基中的一种，取代基团R1上的取代方式为不取代、单取代或多取代。
上述技术方案的原理和有益效果为：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO，CAS:2564-83-2)和碘苯二乙酸(PhI(OAc)2)存在的情况下，可以将醇氧化为醛，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物随之被还原(TEMPOH)。在氧化剂PhI(OAc)2存在下，TEMPOH又很快被氧化为TEMPO，实现催化剂的循环。接着醛和原料胺(伯胺)发生缩合，脱去一分子水，形成亚胺中间体。亚胺中间体很容易亲核性的二苯基膦氧化合物发生亲核加成反应，获得α-氨基二苯基膦化合物。其中，“取代基团R上的取代方式为不取代、单取代或多取代”，“取代基团R1上的取代方式为不取代、单取代或多取代”，是指取代基团R(或取代基团R1)上可以存在取代基团，例如：R是对甲氧基苯基、2-甲基吡啶基等。
现有技术方案中，还无法实现直接由醇、胺、膦的三组分反应制备α-氨基二苯基膦化合物。尽管现有技术中有使用二乙酸碘苯和TEMPO共用将羟基氧化的方案，但仅限于单组份氧化反应，在三组分体系中缺乏研究甚至尚无研究结果。另外，虽然现有技术中有以亚胺和二苯基膦氧化合物为原料并通过加成反应制备α-氨基二苯基膦化合物的方案(简称亚胺加成法)。本方案和亚胺加成法具有本质差别，本方案中涉及亚胺中间体极不稳定，并不能分离获得，只是基于LC-MC捕捉到其可能存在，从而推测了反应可能机理。即，在未获得实验结果之前，我们并不能通过原理分析推知可能的实验方案，只有在发明人使用本法，直接由醇、胺、膦的三组分反应制备α-氨基二苯基膦化合物成功之后，才能反推实验现象背后的原理。亚胺加成法仅限于稳定的芳香类亚胺，适用范围窄，与本方案有着较大区别。本发明所述的合成方法操作简单安全，原料成本低廉，适用范围广泛，是一种经济、环保、高效的合成方法。
本方案中使用了水作为溶剂，对反应具有积极促进作用，而已知的亚胺加成法等α-氨基二苯基膦化合物的制备方案均不能采用水作为溶剂进行。本方案巧妙地利用了水作为溶剂，醇、胺、膦的三组分反应等技术因素，成功合成了α-氨基二苯基膦化合物，为该化合物的制备拓宽了新的途径。并且水是一种绿色环保溶剂，可实现α-氨基二苯基膦化合物的绿色合成。本方案中水是反应良好的溶剂，溶剂对比实验发现，采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇等溶剂均不能制备出反应的目标产物，发明人分析其原因在于水相中降低了二乙酸碘苯和TEMPO共用体系的氧化性，有效避免了醇和膦的过度氧化为酸。
进一步，伯胺、二苯基膦氧化合物和醇的物质的量比为1：1～2：2～10。上述比例可保证底物之间可充分反应，保证产物的得率。
进一步，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的物质的量为伯胺的物质的量的0.1～0.3倍。上述催化剂的用量可保证催化反应的正向进行，使得反应充分，保证产物的得率。
进一步，碘苯二乙酸的物质的量为伯胺的物质的量的1.5～3倍。上述氧化剂的用量可保证氧化反应的充分进行，保证产物的得率。
进一步，所述水的物质的量为所述醇的物质的量的10～50倍。上述溶剂的用量对反应具有积极促进作用，促进合成反应的进行。
进一步，所述合成反应的时长为2～8小时。上述反应时间可以保证反应充分进行，且不会影响产物质量。
进一步，所述合成反应的温度为25℃；伯胺、二苯基膦氧化合物和醇的物质的量比为1：1.5：3；2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的物质的量为伯胺的物质的量的0.15倍；碘苯二乙酸的物质的量为伯胺的物质的量的2倍；所述水的物质的量为所述醇的物质的量的20倍；所述合成反应的时长为3小时。上述反应条件为最优化的反应条件，采用上述条件获得产物的质量以及产率均较为理想。
进一步，在所述合成反应之后还包括纯化步骤：经合成反应，获得含有α-氨基二苯基膦化合物的混合液；使用乙酸乙酯萃取后取有机层，除去溶剂后获得初产物；使用硅胶柱层析纯化所述初产物，获得纯品。通过纯化步骤获得产物α-氨基二苯基膦化合物的纯品。
进一步，使用硅胶柱层析纯化所述初产物的方法为：用5ml二氯甲烷溶解5g初产物，然后将初产物的二氯甲烷溶液装入30厘米长的硅胶柱中，使用洗脱剂洗脱所述硅胶柱并收集洗脱液，洗脱液经减压浓缩获得纯品。硅胶柱层析是将α-氨基二苯基膦化合物从出产品中分离纯化的有效手段。
进一步，所述洗脱剂为1～4体积份的石油醚和1体积份的乙酸乙酯组成的混合液。石油醚和乙酸乙酯组成的混合液对α-氨基二苯基膦化合物的洗脱效果佳，可有效的将α-氨基二苯基膦化合物和其他杂质分离。
附图说明
图1为本发明实施例1的机理示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
说明书附图中的附图标记包括：正丁醇1a、醛2a、苄胺3a、亚胺中间体4a、二苯基膦氧化合物5a。
实施例1
二苯基(1-(苄胺)丁基)膦氧化合物(化合物1)的合成，反应方程式如式(5)所示。
Figure GDA0004012454550000041
合成过程为：在容积为250ml的圆底烧瓶中，依次加入正丁醇(0.3mol)、碘苯二乙酸(0.15mol)、水(60mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.015mol)、二苯基膦氧化合物(0.15mol)、苄胺(0.1mol)，放入磁力搅拌子，置于磁力搅拌器上200转每分钟搅拌，室温(25℃)反应3小时，TLC监测反应无二苯基膦氧化合物剩余时，向体系中加入20％碳酸钠水溶液200ml淬灭反应，用50ml×3乙酸乙酯萃取反应液三次，分液，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤液减压蒸馏除溶剂得初产物。使用硅胶柱层析纯化所述初产物的方法为：用5ml二氯甲烷溶解5g初产物，然后将初产物的二氯甲烷溶液装入30厘米长的硅胶柱中，使用1～4体积份的石油醚和1体积份的乙酸乙酯组成的混合液作为洗脱剂，洗脱并收集洗脱液，经减压浓缩获得纯品。在本方案中具体为：初产物通过硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯体积比2：1的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，收集固体的化合物1为30g，收率83％。
核磁共振检测化合物1结构，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.95(m,2H),7.92–7.84(m,2H),7.60–7.45(m,6H),7.33–7.26(m,3H),7.16–7.09(m,2H),3.65(dd,J＝50.5,12.8Hz,2H),3.49–3.42(m,1H),1.91–1.75(m,2H),1.64–1.51(m,2H),1.44–1.34(m,1H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.73,133.23,132.32,131.85,131.76,131.63,131.61,131.58,131.40,131.35,131.26,128.57,128.45(d,J＝2.4Hz),128.30(d,J＝1.0Hz),56.76(d,J＝82.0Hz),52.92(d,J＝7.2Hz),31.71(d,J＝3.6Hz),19.85(d,J＝10.1Hz),14.00.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ31.06.
上述氢谱结果证明，合成的化合物1为式(5)所示的终产物。本方案的反应原理如图1所示，首先，在TEMPO和PhI(OAc)2存在下，正丁醇1a优先氧化成为相应的醛2a，TEMPO随之还原为相应的TEMPOH。在氧化剂PhI(OAc)2存在下，TEMPOH又很快被氧化为TEMPO，实现催化剂的循环。接着，醛2a和苄胺3a发生缩合反应，脱去一分子水生成亚胺中间体4a。最后，亚胺中间体4a很容易与亲核性的二苯基膦氧化合物5a发生亲核加成反应，生成目标产物化合物1，其结构式为：
Figure GDA0004012454550000051
实施例2
二苯基(1-((4-三氟甲基)苄基)胺基)丁基)膦氧化合物(化合物2)的合成，反应方程式如式(6)所示。
Figure GDA0004012454550000052
合成过程为：在容积为250ml的圆底烧瓶中，依次加入正丁醇(0.5mol)、碘苯二乙酸(0.2mol)、水(100mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.015mol)、二苯基膦氧化合物(0.3mol)、4-三氟甲基苄胺(0.1mol)，放入磁力搅拌子，置于磁力搅拌器上200转每分钟搅拌，室温(25℃)反应3小时，TLC监测反应无二苯基膦氧化合物剩余时，向体系中加入20％碳酸钠水溶液200ml淬灭反应，用50ml×3乙酸乙酯萃取反应液三次，分液，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤液减压蒸馏除溶剂得初产物。初产物通过硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯体积比2：1的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，收集固体化合物2为35g，收率81％。
核磁共振检测化合物2结构，证明合成的化合物2为式(6)所示的终产物。结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.88(m,2H),7.88–7.80(m,2H),7.57–7.45(m,8H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),3.74(dd,J＝62.9,13.5Hz,2H),3.43(ddd,J＝9.0,5.3,4.1Hz,1H),1.93(s,1H),1.85–1.73(m,1H),1.67–1.53(m,2H),1.39(ddd,J＝13.9,8.9,4.1Hz,1H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.90,132.85,132.44,131.94,131.75(d,J＝1.9Hz),131.60,131.52,131.21,131.12,128.67,128.56,128.45,128.42,125.17(q,J＝3.8Hz),56.56(d,J＝80.4Hz),52.09(d,J＝7.2Hz),31.62(d,J＝3.8Hz),19.86(d,J＝10.0Hz),13.97.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.42.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ31.39.
化合物2的结构式为：
Figure GDA0004012454550000061
实施例3
二苯基(1-((3-甲氧基苄基)胺基)丁基)膦氧化合物(化合物3)的合成，反应方程式如式(7)所示。
Figure GDA0004012454550000062
合成过程为：在容积为250ml的圆底烧瓶中，依次加入正丁醇(0.5mol)、碘苯二乙酸(0.2mol)、水(100mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.015mol)、二苯基膦氧化合物(0.2mol)、3-甲氧基苄胺(0.1mol)，放入磁力搅拌子，置于磁力搅拌器上200转每分钟搅拌，室温(25℃)反应5小时，TLC监测反应无二苯基膦氧化合物剩余时，向体系中加入20％碳酸钠水溶液200ml淬灭反应，用50ml×3乙酸乙酯萃取反应液三次，分液，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤液减压蒸馏除溶剂得初产物。初产物通过硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯体积比2：1的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，收集固体化合物3为36g，收率91％。
核磁共振检测化合物3结构，证明合成的化合物3为式(7)所示的终产物。结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.92(m,2H),7.91–7.84(m,2H),7.58–7.44(m,6H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.82–6.76(m,1H),6.70(t,J＝5.3Hz,2H),3.75(s,3H),3.63(dd,J＝50.8,12.9Hz,2H),3.46(ddd,J＝8.6,5.9,4.0Hz,1H),1.82(dddd,J＝12.0,10.0,7.3,3.9Hz,1H),1.58(qdd,J＝13.9,8.1,4.4Hz,2H),1.46–1.34(m,1H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.63,141.38,133.22,132.33(d,J＝3.1Hz),131.82,131.73,131.63(t,J＝2.3Hz),131.43,131.32,131.24,129.26,128.59,128.47(d,J＝2.4Hz),128.34,120.59,113.71,112.75,56.61(d,J＝81.9Hz),55.15,52.80(d,J＝7.3Hz),31.68(d,J＝3.6Hz),19.86(d,J＝10.1Hz),14.03.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ31.13.
化合物3的结构式为：
Figure GDA0004012454550000071
实施例4
二苯基((苄胺)(苯基)甲基)膦氧化合物(化合物4)的合成，反应方程式如式(8)所示。
Figure GDA0004012454550000072
合成过程为：在容积为250ml的圆底烧瓶中，依次加入苯甲醇(0.2mol)、碘苯二乙酸(0.2mol)、水(100mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.015mol)、二苯基膦氧化合物(0.15mol)、苄胺(0.1mol)，放入磁力搅拌子，置于磁力搅拌器上200转每分钟搅拌，室温(25℃)反应8小时，TLC监测反应无二苯基膦氧化合物剩余时，向体系中加入20％碳酸钠水溶液200ml淬灭反应，用50ml×3乙酸乙酯萃取反应液三次，分液，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤液减压蒸馏除溶剂得初产物。初产物通过硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯体积比2：1的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，收集固体化合物4为37.7g，收率95％。
核磁共振检测化合物4结构，证明合成的化合物4为式(8)所示的终产物。结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.78(m,2H),7.59–7.53(m,1H),7.51–7.43(m,4H),7.39–7.33(m,1H),7.33–7.19(m,10H),7.15(dd,J＝7.1,1.9Hz,2H),4.41(d,J＝10.6Hz,1H),3.70(dd,J＝132.0,13.3Hz,2H),2.64(s,1H).
化合物4的结构式为：
Figure GDA0004012454550000081
实施例5
二苯基(1-(苄胺)-2-苯乙基)膦氧化合物(化合物5)的合成，反应方程式如式(9)所示。
Figure GDA0004012454550000082
合成过程为：在容积为250ml的圆底烧瓶中，依次加入苯乙醇(0.2mol)、碘苯二乙酸(0.2mol)、水(100mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.02mol)、二苯基膦氧化合物(0.15mol)、苄胺(0.1mol)，放入磁力搅拌子，置于磁力搅拌器上200转每分钟搅拌，室温(25℃)反应3小时，TLC监测反应无二苯基膦氧化合物剩余时，向体系中加入20％碳酸钠水溶液200ml淬灭反应，用50ml×3乙酸乙酯萃取反应液三次，分液，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤液减压蒸馏除溶剂得初产物。初产物通过硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯体积比2：1的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，收集固体化合物5为34.2g，收率83％。
核磁共振检测化合物5结构，证明合成的化合物5为式(9)所示的终产物。结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.97(m,2H),7.96–7.88(m,2H),7.49(dtt,J＝6.3,4.8,3.1Hz,6H),7.27(dt,J＝3.6,2.5Hz,5H),7.20–7.14(m,5H),4.46(d,J＝6.0Hz,1H),3.75–3.67(m,1H),3.36–3.21(m,3H),2.73(ddd,J＝14.2,10.6,8.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.21,138.41(d,J＝12.9Hz),131.99,131.91,131.82(d,J＝2.5Hz),131.39,131.31,129.29,128.71,128.63,128.59,128.50,128.39,128.32,128.26,128.20,127.75,127.01,126.67,59.16(d,J＝84.4Hz),53.32(d,J＝6.8Hz),36.08(d,J＝4.6Hz).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ30.58.
化合物5的结构式为：
Figure GDA0004012454550000091
实施例6
二苯基(1-((呋喃-2-甲基)胺基)丁基)膦氧化合物(化合物6)的合成，反应方程式如式(10)所示。
Figure GDA0004012454550000092
合成过程为：在容积为250ml的圆底烧瓶中，依次加入正丁醇(0.6mol)、碘苯二乙酸(0.2mol)、水(240mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.02mol)、二苯基膦氧化合物(0.2mol)、2-呋喃甲胺(0.1mol)，放入磁力搅拌子，置于磁力搅拌器上200转每分钟搅拌，室温(25℃)反应3小时，TLC监测反应无二苯基膦氧化合物剩余时，向体系中加入20％碳酸钠水溶液200ml淬灭反应，用50ml×3乙酸乙酯萃取反应液三次，分液，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤液减压蒸馏除溶剂得初产物。初产物通过硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯体积比1：1的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，收集固体化合物6为30.7g，收率87％。
核磁共振检测化合物6结构，证明合成的化合物6为式(10)所示的终产物。结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–7.95(m,2H),7.94–7.84(m,2H),7.56–7.44(m,6H),7.34(d,J＝1.1Hz,1H),6.29(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),6.05(d,J＝3.0Hz,1H),3.55(dd,J＝49.8,14.5Hz,2H),3.46–3.37(m,1H),2.01–1.75(m,2H),1.55–1.39(m,2H),1.27(dd,J＝16.1,6.5Hz,1H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.15,141.91,133.02,132.10,131.94,131.86,131.76–131.59(m),131.46,131.38,130.99,128.56,128.43(d,J＝3.5Hz),128.31,110.13,107.54,56.28(d,J＝84.4Hz),45.12(d,J＝7.0Hz),31.78(d,J＝2.8Hz),19.60(d,J＝10.4Hz),13.92.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ30.41.
化合物6的结构式为：
Figure GDA0004012454550000101
实施例7
二苯基(1-(苯基胺基)丁基)膦氧化合物(化合物7)的合成，反应方程式如式(11)所示。
Figure GDA0004012454550000102
合成过程为：在容积为250ml的圆底烧瓶中，依次加入正丁醇(1mol)、碘苯二乙酸(0.3mol)、水(200mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.03mol)、二苯基膦氧化合物(0.2mol)、苯胺(0.1mol)，放入磁力搅拌子，置于磁力搅拌器上200转每分钟搅拌，室温(25℃)反应2小时，TLC监测反应无二苯基膦氧化合物剩余时，向体系中加入20％碳酸钠水溶液200ml淬灭反应，用50ml×3乙酸乙酯萃取反应液三次，分液，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤液减压蒸馏除溶剂得初产物。初产物通过硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯体积比4：1的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，收集固体化合物7为23.7g，收率68％。
核磁共振检测化合物7结构，证明合成的化合物7为式(11)所示的终产物。结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.86(m,2H),7.80(ddd,J＝10.9,8.2,1.2Hz,2H),7.59–7.47(m,3H),7.47–7.41(m,1H),7.41–7.33(m,2H),7.09(t,J＝7.9Hz,2H),6.67(t,J＝7.3Hz,1H),6.55(d,J＝7.8Hz,2H),4.33(ddd,J＝13.5,10.6,3.7Hz,1H),4.03(s,1H),1.97–1.81(m,1H),1.75–1.48(m,2H),1.38–1.29(m,1H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.24(d,J＝6.7Hz),131.99(d,J＝2.7Hz),131.81(d,J＝2.7Hz),131.48,131.40,131.31,131.22,129.23,128.79,128.68,128.47,128.36,117.91,113.22,52.57(d,J＝80.3Hz),32.57(d,J＝4.1Hz),19.65(d,J＝10.1Hz),13.98.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ31.63.
化合物7的结构式为：
Figure GDA0004012454550000111
实施例8
二苯基(1-(二苯甲基胺基)丁基)膦氧化合物(化合物8)的合成，反应方程式如式(12)所示。
Figure GDA0004012454550000112
合成过程为：在容积为250ml的圆底烧瓶中，依次加入正丁醇(0.5mol)、碘苯二乙酸(0.2mol)、水(50mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.03mol)、二苯基膦氧化合物(0.15mol)、二苯基甲胺(0.1mol)，放入磁力搅拌子，置于磁力搅拌器上200转每分钟搅拌，室温(25℃)反应3小时，TLC监测反应无二苯基膦氧化合物剩余时，向体系中加入20％碳酸钠水溶液200ml淬灭反应，用50ml×3乙酸乙酯萃取反应液三次，分液，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤液减压蒸馏除溶剂得初产物。初产物通过硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯体积比2：1的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，收集固体化合物8为30.7g，收率70％。
核磁共振检测化合物8结构，证明合成的化合物8为式(12)所示的终产物。结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.87(m,2H),7.80–7.73(m,2H),7.64–7.41(m,7H),7.30–7.21(m,6H),7.21–7.16(m,3H),7.09(dd,J＝6.7,2.9Hz,2H),4.73(s,1H),3.43(dt,J＝9.5,4.7Hz,1H),1.89(s,2H),1.84–1.69(m,1H),1.65–1.52(m,2H),1.37–1.29(m,1H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.25,143.00,133.28,132.91,132.36,132.01,131.61,131.52,131.16,131.07,128.72,128.60,128.50,128.43,128.39,128.35,127.51,127.41,127.24,127.11,64.65(d,J＝7.6Hz),53.59(d,J＝78.0Hz),31.87(d,J＝3.8Hz),19.45(d,J＝7.8Hz),14.16.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ31.71.
化合物8的结构式为：
Figure GDA0004012454550000121
实施例9
二苯基(1-((噻吩-2-甲基)胺基)丁基)膦氧化合物(化合物9)的合成，反应方程式如式(13)所示。
Figure GDA0004012454550000122
合成过程为：在容积为250ml的圆底烧瓶中，依次加入正丁醇(0.8mol)、碘苯二乙酸(0.2mol)、水(80mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.01mol)、二苯基膦氧化合物(0.2mol)、2-噻吩甲胺(0.1mol)，放入磁力搅拌子，置于磁力搅拌器上200转每分钟搅拌，室温(25℃)反应3小时，TLC监测反应无二苯基膦氧化合物剩余时，向体系中加入20％碳酸钠水溶液200ml淬灭反应，用50ml×3乙酸乙酯萃取反应液三次，分液，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤液减压蒸馏除溶剂得初产物。初产物通过硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯体积比1：1的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，收集固体化合物9为33.6g，收率91％。
核磁共振检测化合物9结构，证明合成的化合物9为式(13)所示的终产物。结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.97(m,2H),7.95–7.88(m,2H),7.57–7.45(m,6H),7.21(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),6.92(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.79–6.75(m,1H),3.84(dd,J＝69.2,13.7Hz,2H),3.50(ddd,J＝9.5,6.0,3.8Hz,1H),1.92–1.77(m,2H),1.66–1.47(m,2H),1.44–1.34(m,1H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.47,133.06,132.13(d,J＝2.9Hz),131.90,131.82,131.68(dd,J＝4.6,2.8Hz),131.37,131.29,131.19,128.61,128.49(d,J＝2.6Hz),128.37,126.46,125.03,124.70,56.65(d,J＝81.9Hz),47.52(d,J＝7.2Hz),31.75(d,J＝3.4Hz),19.85(d,J＝10.2Hz),13.99.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ30.47.
化合物9的结构式为：
Figure GDA0004012454550000131
对比例：
本对比例基本同实施例1，不同点在于，在实施例1的基础上将溶剂水分别替换成了其他的等量的溶剂，用于替换水的溶剂有：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇。对上述五种溶剂按照实施例1的方法进行了合成实验，发现在上述5中溶剂形成的反应环境中，无法得到实施例1中所示的目标产物化合物1。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.α-氨基磷氧化物的合成方法，其特征在于：
包括合成反应：原料为如式（2）所示的伯胺、如式（3）所示的二苯基膦氧化合物和如式（4）所示的醇；氧化剂为碘苯二乙酸，催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，溶剂为水；产物为如式（1）所示的α-氨基二苯基膦化合物；
Figure 170906DEST_PATH_IMAGE001
其中，取代基团R选自烷基、苯基、苄基、吡啶基、噻吩基中的一种；
取代基团R1选自烷基、苯基、吡啶基和噻吩基中的一种。
2.根据权利要求1所述的α-氨基磷氧化物的合成方法，其特征在于：伯胺、二苯基膦氧化合物和醇的物质的量比为1：1~2：2~10。
3.根据权利要求2所述的α-氨基磷氧化物的合成方法，其特征在于：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的物质的量为伯胺的物质的量的0.1~0.3倍。
4.根据权利要求3所述的α-氨基二苯基膦化合物的合成方法，其特征在于：碘苯二乙酸的物质的量为伯胺的物质的量的1.5~3倍。
5.根据权利要求4所述的α-氨基磷氧化物的合成方法，其特征在于：所述水的物质的量为所述醇的物质的量的10~50倍。
6.根据权利要求5所述的α-氨基磷氧化物的合成方法，其特征在于：所述合成反应的时长为2~8小时。
7.根据权利要求6所述的α-氨基磷氧化物的合成方法，其特征在于：所述合成反应的温度为25℃；伯胺、二苯基膦氧化合物和醇的物质的量比为1：1.5：3；2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的物质的量为伯胺的物质的量的0.15倍；碘苯二乙酸的物质的量为伯胺的物质的量的2倍；所述水的物质的量为所述醇的物质的量的20倍；所述合成反应的时长为3小时。
8.根据权利要求7所述的α-氨基磷氧化物的合成方法，其特征在于：在所述合成反应之后还包括纯化步骤：经合成反应，获得含有α-氨基二苯基膦化合物的混合液；使用乙酸乙酯萃取后取有机层，除去溶剂后获得粗产物；使用硅胶柱层析纯化所述粗产物，获得纯品。
9.根据权利要求8所述的α-氨基磷氧化物的合成方法，其特征在于，使用硅胶柱层析纯化所述粗产物的方法为：用5ml二氯甲烷溶解5g粗产物，然后将粗产物的二氯甲烷溶液装入30厘米长的硅胶柱中，使用洗脱剂洗脱所述硅胶柱并收集洗脱液，洗脱液经减压浓缩获得纯品。
10.根据权利要求9所述的α-氨基磷氧化物的合成方法，其特征在于，所述洗脱剂为1~4体积份的石油醚和1体积份的乙酸乙酯组成的混合液。
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