RU2781546C1 - Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида - Google Patents
Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2781546C1 RU2781546C1 RU2021135060A RU2021135060A RU2781546C1 RU 2781546 C1 RU2781546 C1 RU 2781546C1 RU 2021135060 A RU2021135060 A RU 2021135060A RU 2021135060 A RU2021135060 A RU 2021135060A RU 2781546 C1 RU2781546 C1 RU 2781546C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chiral
- nicotine
- butanesulfinamide
- tert
- synthesis
- Prior art date
Links
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 title claims abstract description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 25
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 title claims description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)(=O)=O GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 20
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- JYNXRXBIEHSSLR-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]CCC1OCCCO1 Chemical compound [Br-].[Mg+]CCC1OCCCO1 JYNXRXBIEHSSLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 2-methyl-N-(pyridin-3-ylmethylene)propan-2-sulfinamide Chemical compound 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GXTVPHUMJMZDSF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl)pyridine Chemical compound N1=CCCC1C1=CC=CN=C1 GXTVPHUMJMZDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N Titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZPDIRKNRUWXYLJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloxolane Chemical compound CC1(C)CCCO1 ZPDIRKNRUWXYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHWCPXVTRSHPNY-UHFFFAOYSA-N butan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] YHWCPXVTRSHPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKJYVRJHDIPMQB-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound CCCO[Ti](OCCC)(OCCC)OCCC HKJYVRJHDIPMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L Magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000391 smoking Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYKUKUCHPMASKF-VIFPVBQESA-N Nornicotine Chemical compound C1CCN[C@@H]1C1=CC=CN=C1 MYKUKUCHPMASKF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMQNAHRVOYMEED-CEFACKQISA-N (NE)-2-methyl-N-(pyridin-3-ylmethylidene)propane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)\N=C\C1=CC=CN=C1 BMQNAHRVOYMEED-CEFACKQISA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N (R)-nicotine Chemical group CN1CCC[C@@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003571 electronic cigarette Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000000171 quenching Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида, который включает стадии, указанные ниже: конденсацию 3-пиридинкарбоксальдегида с трет-бутансульфинамидом в присутствии титаната; а затем осуществление реакции (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида; циклизацию в условиях кислотной среды; в заключение получение хирального никотина после восстановления и метилирования амина. Технический результат: разработан новый способ получения хирального никотина, который имеет короткий путь реакции и использует хиральный трет-бутансульфинамид в качестве исходного сырья, которое является легкодоступным и недорогим, и нет необходимости в дорогом или сложном хиральном катализаторе, процессы реакций и технологические операции на отдельных стадиях являются простыми, а выход и величина энантиомерного избытка хирального никотина, полученного в результате реакции, являются высокими, производственная себестоимость хирального никотина снижается. 9 з.п. ф-лы, 7 табл., 15 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[01] Настоящее технологическое решение относится к области техники химического синтеза и, в частности, к способу получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[02] С быстрым развитием индустрии электронных сигарет никотин как один из важных активных ингредиентов электронных сигарет пользуется растущим спросом и, в частности, широкое внимание привлек никотин с одной конфигурацией и оптической активностью. Тем не менее, имеются единичные исследования по способам получения хирального никотина, большую часть которого в основном получают путем хирального разделения, при этом реагенты, используемые при хиральном разделении, являются дорогостоящими, не способствующими промышленному производству.
[03] Публикация китайского патента No. CN104341390A раскрывает способ получения хирального никотина, который использует циклический имин в качестве исходного сырья, при этом предусматривает необходимость дорогостоящих хиральных катализаторов для индуцирования образования хирального центра. Публикация китайского патента No. CN11233829A раскрывает способ получения никотина с оптической активностью, который использует хиральные лиганды, содержащие азот или фосфор, для получения металлоорганических катализаторов и использует производные имина в качестве исходного сырья для получения хирального никотина. Аналогично металлоорганические катализаторы, полученные с помощью хиральных лигандов, содержащих азот или фосфор, используются в качестве хиральных катализаторов для индуцирования образования хиральных центров, а способ получения металлоорганических катализаторов является сложным, а себестоимость продукции является высокой. Заявитель установил, что использование хиральных катализаторов приводит к большему количеству стадий реакции с точки зрения синтеза хирального никотина в целом, приводя к более низкому выходу хирального никотина.
[04] Хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой вид исходного вещества, широко доступного и недорогого, но в настоящее время нет информации по синтезу хирального никотина путем использования хирального трет-бутансульфинамида в качестве исходного вещества.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[05] Чтобы сократить стадии реакции для получения хирального никотина настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида.
[06] В первом аспекте настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида, который обеспечивается путем внедрения указанных ниже технических решений.
[07] Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида включает следующие стадии:
[08] S1: конденсацию 3-пиридинкарбоксальдегида с хиральным трет-бутансульфинамидом в присутствии титаната с получением хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида;
[09] S2: осуществление реакции хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида с (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромидом с получением хирального N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)- 1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида;
[010] S3: циклизацию хирального N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида в условиях кислотной среды с получением хирального 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридина; и
[011] S4: восстановление и метилирование амина хирального 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридина с получением хирального никотина.
[012] При внедрении вышеупомянутого технического решения в настоящем технологическом решении хиральный трет-бутансульфинамид используют в качестве исходного сырья, конденсируют с 3-пиридинкарбоксальдегидом, вводят в реакцию с (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромидом, циклизуют в условиях кислотной среды и в заключение восстанавливают и метилируют аминогруппу с получением хирального никотина. Путь реакции для синтеза хирального никотина в настоящем технологическом решении становится короче, а исходные вещества являются легко доступными и недорогими, так что производственная себестоимость хирального никотина может быть снижена. Кроме того, процессы реакций и технологические операции на отдельных стадиях в настоящем технологическом решении являются простыми, а выход и величина энантиомерного избытка хирального никотина, полученного в результате реакции, являются высокими. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида согласно настоящему технологическому решению, представляет собой оптимизированный способ синтеза никотина с одной конфигурацией.
[013] Предпочтительно на стадии S1 молярное отношение 3-пиридинкарбоксальдегида, хирального трет-бутансульфинамида к титанату составляет 1:1:(1-3); и более предпочтительно молярное соотношение 3-пиридинкарбоксальдегида, хирального трет-бутансульфинамида и титаната составляет 1:1:2.
[014] В настоящей заявке хиральный трет-бутансульфинамид может представлять собой (S)-трет-бутансульфинамид или (R)-трет-бутансульфинамид, что определяется конфигурацией конечного продукта, то есть хирального никотина. Когда хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой (S)-трет-бутансульфинамид, хиральный никотин представляет собой (S)-никотин; и когда хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой (R)-трет-бутансульфинамид, хиральный никотин представляет собой (R)-никотин.
[015] Предпочтительно на стадии S1 титанат представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из тетраэтилтитаната, тетрапропилтитаната и тетрабутилтитаната; и более предпочтительно, титанат представляет собой тетраэтилтитанат.
[016] Предпочтительно растворитель, используемый на стадии S1, представляет собой безводный тетрагидрофуран или диметилтетрагидрофуран; и предпочтительно растворитель, используемый на стадии S1, представляет собой безводный тетрагидрофуран.
[017] Предпочтительно температура на стадии S1 составляет 50-90°С; более предпочтительно температура на стадии S1 составляет 60-80°С; и наиболее предпочтительно температура на стадии S1 составляет 70°С.
[018] В настоящем технологическом решении время реакции на стадии S1 составляет 1,5-2,5 часа; и предпочтительно время реакции на стадии S1 составляет 2 часа.
[019] В настоящем технологическом решении конденсация на стадии S1 осуществляется в атмосфере азота. Атмосфера азота позволяет повысить активность 3-пиридинкарбоксальдегида, уменьшить возникновение других побочных реакций и сохранить конфигурацию хирального трет-бутансульфинамида, тем самым повышая величину энантиомерного избытка и выход 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида.
[020] В настоящем технологическом решении после конденсации на стадии S1 проводят дополнительную обработку с получением хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида. В основном дополнительная обработка включает воздействие энергичным перемешиванием в растворе соли, фильтрование, промывание, отделение жидкости, экстракцию, удаление воды и удаление растворителя.
[021] Предпочтительно на стадии S2 молярное отношение хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида к (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромиду составляет 1:(1.1-1.3); и более предпочтительно молярное соотношение хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида и (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида составляет 1:1,225.
[022] В настоящем технологическом решении растворитель, используемый на стадии S2, представляет собой тетрагидрофуран.
[023] В настоящем технологическом решении на стадии S2 вещества добавляют, добавляя хиральный 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамид, полученный на стадии S1, в тетрагидрофуран, а затем добавляя по каплям раствор (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида.
[024] В настоящем технологическом решении осуществление реакции стадии S2 включает реакцию в атмосфере азота и реакцию в условиях герметичной среды. Температура реакции в атмосфере азота составляет -30°С, а время реакции 30 минут. Температура реакции в условиях герметичной среды составляет 0°С, а время реакции составляет 3 часа.
[025] В настоящем технологическом решении после реакции в условиях герметичной среды на стадии S2 реакционный раствор нагревают до 25°С, а затем гасят. Реагент, используемый для гашения, представляет собой смешанный раствор насыщенного водного раствора NH4Cl и этилацетата, в котором объемное отношение насыщенного водного раствора NH4Cl к этилацетату составляет 5:3.
[026] В настоящем технологическом решении после гашения на стадии S2 стадию дополнительной обработки далее проводят с получением хирального N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида. Стадия дополнительной обработки в основном включает отделение жидкости, экстракцию, промывание, удаление воды и удаление растворителя.
[027] Предпочтительно на стадии S3 рН кислотной среды составляет 2-4; и предпочтительно рН кислотной среды составляет 3, а используемый реагент представляет собой раствор соляной кислоты в метаноле с содержанием НСl 20% масс.
[028] В настоящем технологическом решении хиральный N-(3-(l,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид, приготовленный на стадии S2, растворяют в тетрагидрофуране до того, как его циклизуют в метанольном растворе соляной кислоты.
[029] В настоящем технологическом решении температура реакции циклизации на стадии S3 составляет 20-30 С, время реакции составляет 1,5-2,5 часа; и предпочтительно температура реакции циклизации на стадии S3 составляет 25°С, а время реакции составляет 2 часа.
[030] В настоящем технологическом решении смесь, содержащую хиральный 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридин, получают циклизацией на стадии S3.
[031] Предпочтительно на стадии S4 восстановитель, используемый для восстановления, представляет собой боргидрид натрия. Хиральный 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридин восстанавливают до хирального деметилникотина боргидридом натрия.
[032] Предпочтительно на стадии S4 молярное отношение боргидрида натрия к хиральному 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридину составляет (1,5-2,5):1; и более предпочтительно молярное отношение боргидрида натрия к хиральному 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридину составляет 2:1.
[033] В настоящем технологическом решении на стадии S4 температура реакции восстановления составляет (-5)-5°С, а время реакции составляет 2,5-3,5 часа; и предпочтительно температура реакции восстановления составляет 0°С, а время реакции составляет 3 часа.
[034] В настоящем технологическом решении на стадии S4 рН системы регулируется, чтобы быть щелочным перед метилированием амина.
[035] В настоящем технологическом решении на стадии S4 при метилировании амина используется карбонат цезия и йодистый метил.
[036] В настоящем технологическом решении молярное соотношение карбоната цезия и йодистого метила составляет 1:(1,3-1,8):(1,1-1,3); и более предпочтительно, молярное соотношение карбоната цезия и йодистого метила составляет 1:1,5:1,2.
[037] В настоящем технологическом решении на стадии S4 температура реакции метилирования амина составляет 20-30°С, предпочтительно 25°С, а время реакции составляет 3 часа.
[038] В настоящем технологическом решении на стадии S4 после метилирования амина систему доводят до нейтрального уровня рН, добавляя кислоту, экстрагируют с получением органической фазы, которую сушат с помощью Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением неочищенного хирального никотина. В заключение неочищенный хиральный никотин подвергают очистке атмосферной перегонкой один раз с получением хирального никотина.
[039] Таким образом, варианты осуществления изобретения настоящей заявки проявляют положительные эффекты следующим образом.
[040] Настоящее технологическое решение обеспечивает новый метод проведения синтеза хирального никотина, который использует в качестве исходного сырья легко доступный и недорогой хиральный трет-бутансульфинамид. Хиральный трет-бутансульфинамид снабжен хиральным центром, поэтому нет необходимости в дорогом или сложном хиральном катализаторе, и стоимость исходных веществ снижается. Далее хиральный трет-бутансульфинамид конденсируются с 3-пиридинкарбоксальдегидом, затем вступает в реакцию с (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромидом, циклизуется в условиях кислотной среды и, наконец, восстанавливается, и амин метилируется с получением хирального никотина. В целом синтез включает в себя кратчайший путь реакции, простые операции на каждой стадии реакции, высокий выход и величину энантиомерного избытка получаемого хирального никотина, а также высокую чистоту, которая может быть достигнута только за счет однократной очистки, так что производственная себестоимость хирального никотина снижается.
ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ
[041] Настоящее технологическое решение дополнительно подробно описано ниже в сочетании с примерами.
[042] Исходные вещества, используемые в настоящем технологическом решении, могут быть получены в порядке коммерческой продажи. Исходные вещества, не упомянутые в настоящей заявке, покупают в «Синофарм Кемикал Реагент Ко., Лтд.», если не указано иное.
[043] Примеры 1-15 предоставляют способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида. Пример 1 описан ниже в качестве примера.
[044] Пример 1 предоставляет способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида, в котором хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой S-трет-бутансульфинамид, а хиральный никотин представляет собой S-хиральный никотин, а путь синтезирования изображается в виде схемы реакции 1:
[046] Схема реакции 1
[047] Конкретные стадии получения демонстрируются как описано далее:
[048] S1: в атмосфере азота растворяли 106,7 г (1 моль, 1 экв) 3-пиридинкарбоксальдегида, 121,7 г (1 моль, 1 экв) (S)-трет-бутансульфинамида и 455,5 г (2 моль, 2 экв) тетраэтилтитаната растворяли в 6 л безводного тетрагидрофурана и подвергали реакции при 70°С в течение 2 часов. После реакции реакционный раствор вливали в 10 л насыщенного водного раствора соли, перемешивали со скоростью 1000 об/мин в течение 15 минут и фильтровали с получением фильтрата и отфильтрованного осадка. Отфильтрованный осадок промывали с помощью 3 л этилацетата, и фильтрат собирали и разделяли с получением водного слоя. Водный слой экстрагировали с помощью 6 л водного этилацетата (объемное отношение этилацетата к воде составляет 2:1) в течение трех раз с получением органических слоев. Органические слои объединяли, промывали с помощью 3 л насыщенного водного раствора соли, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме для удаления растворителя с получением светло-желтой маслянистой жидкости (S,Е)-2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида.
[049] S2: к (S,Е)-2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамиду, полученному на стадии S1, добавляли 8 л тетрагидрофурана и равномерно перемешивали. В атмосфере азота при -30°С по каплям добавляли 2,45 л 0,5 моль/л раствора (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида в тетрагидрофуране (в котором (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромид составляет 1,225 моль, 1,225 экв), перемешивали и подвергали реакции при -30°С, 400 об/мин в течение 30 мин. Затем удаляли азот, и герметически закрывали реакционный сосуд, реакционный раствор перемешивали и использовали при 0°С, 400 об/мин в течение 3 часов. После реакции реакционный раствор нагревали до 25°С и добавляли смешанный раствор из 0,5 л насыщенного водного раствора NH4Cl и 0,3 л этилацетата для реакции гашения. После реакции гашения реакционный раствор разделяли с получением органического слоя и водного слоя. Водный слой экстрагировали с помощью 10 л этилацетата в течение трех раз и разделяли. Все органические слои в водном слое собирали, объединяли, промывали с помощью 15 л насыщенного соляного раствора, сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (S,Е)-N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
[050] S3: добавляли 8 л тетрагидрофурана в (S,E)-N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид, полученный на стадии S2, и систему доводили до рН 3 путем добавления метанольного раствора соляной кислоты с содержанием HCl 20% масс., и подвергали реакции при 25°С в течение 2 часов с получением смеси, содержащей (S)-3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридин.
[051] S4: 75,66 г (2 моль, 2 экв) боргидрида натрия добавляли в смесь, содержащую (S)-3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридин, полученную на стадии S3, подвергали реакции при 0°С в течение 3 часов. Восстанавливали (S)-3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридин до (S)-деметилникотина так, чтобы получить смешанный раствор, содержащий (S)-деметилникотин. Величина рН смешанного раствора, содержащего (S)-деметилникотин, около 9 при использовании 4 моль/л NaOH, а затем добавляли 488,3 г (1,5 моль, 1,5 экв) карбоната цезия и 170 г (1,2 ммоль, 1,2 экв) йодистого метила и подвергали реакции при 25°С в течение 3 часов, и величину рН системы доводили до 7 с помощью 5 моль/л HCl, а потом реакционный раствор экстрагировали с помощью 15 л насыщенного соляного раствора и 15 л дихлорметана с получением органической фазы, которую собирали и сушили путем добавления безводного Na2SO4. Растворитель концентрировали в вакууме и выпаривали с получением неочищенного продукта (S)-никотина, который очищали атмосферной перегонкой с получением (S)-никотина, чей выход составляет 72%, величина энантиомерного избытка составляет 98%), а чистота составляет 98%о.
[052] Примеры 2-3 отличаются от примера 1 только тем, что: на стадии S1 количество титаната изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 1.
[054] Пример 4 отличается от примера 1 только тем, что: на стадии S1 тип титаната изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 2.
[056] Примеры 5-7 отличаются от примера 1 только тем, что: на стадии S1 температура реакции изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 3.
[058] Примеры 8-9 отличаются от примера 1 только тем, что: на стадии 51 тип растворителя изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 4.
[060] Примеры 10-11 отличаются от примера 1 только тем, что: на стадии 52 количество (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 5.
[062] Пример 12 отличается от примера 1 только тем, что: на стадии S3 кислотная среда изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 6.
[064] Примеры 13-14 отличаются от примера 1 только тем, что: на стадии S4 параметр реакции восстановления изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 7.
[066] Пример 15 отличается от примера 1 только тем, что: на стадии S1 (S)-трет-бутансульфинамид заменяют эквимолярным (R)-трет-бутан су льфинамидом. Выход (R)-никотина составляет 71%, величина энантиомерного избытка составляет 98%), чистота составляет 98%.
[067] Сравнительный пример
[068] Сравнительный пример 1 отличается от примера 1 только тем, что: на стадии S1 титанат заменяют карбонатом цезия в эквимолярном количестве. Выход (S)-никотина составляет 28%, а величина энантиомерного избытка составляет 97%, чистота составляет 92%.
[069] То, что предложено выше, является лишь предпочтительными вариантами осуществления изобретения согласно настоящей заявке, и объем правовой охраны настоящей заявки не ограничивается вышеуказанными вариантами осуществления изобретения. Наоборот, все технические решения, полученные на основе принципов настоящего технологического решения, следует считать объемом правовой охраны настоящей заявки. Следует отметить, что для специалистов в данной области техники могут быть сделаны некоторые усовершенствования и модификации, не отступая от принципов настоящих технологических решений, которые также следует рассматривать как попадающие в объем правовой охраны настоящей заявки.
Claims (14)
1. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида, характеризующийся включением следующих стадий:
стадии S1: конденсации 3-пиридинкарбоксальдегида с хиральным трет-бутансульфинамидом в присутствии титаната с получением хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида;
стадии S2: осуществления реакции хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида с (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромидом с получением хирального N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида;
стадии S3: циклизации хирального N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида в условиях кислотной среды с получением хирального 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридина; и
стадии S4: восстановления и метилирования амина хирального 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридина с получением хирального никотина.
2. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 молярное соотношение 3-пиридинкарбоксальдегида, хирального трет-бутансульфинамида и титаната составляет 1:1:(1-3).
3. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 2, характеризующийся тем, что на стадии S1 молярное соотношение 3-пиридинкарбоксальдегида, хирального трет-бутансульфинамида и титаната составляет 1:1:2.
4. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что в S1 титанат представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из тетраэтилтитаната, тетрапропилтитаната и тетрабутилтитаната.
5. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что температура стадии S1 составляет 30-70°С.
6. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что растворитель, используемый на стадии S1, представляет собой один, выбранный из группы, состоящей из безводного тетрагидрофурана и диметилтетрагидрофурана.
7. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S2 молярное соотношение хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида и (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида составляет 1:(1,1-1,3).
8. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 7, характеризующийся тем, что на стадии S2 молярное соотношение хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида и (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида составляет 1:1,225.
9. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S4 восстанавливающий агент, используемый для восстановления, представляет собой боргидрид натрия.
10. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 9, характеризующийся тем, что молярное соотношение боргидрида натрия и хирального 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридина составляет (1,5-2,5):1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110860273.3 | 2021-07-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2781546C1 true RU2781546C1 (ru) | 2022-10-13 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU54879A1 (ru) * | 1936-06-16 | 1939-05-31 | М.К. Малов | Способ получени никотина |
WO2016065209A2 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Next Generation Labs, LLC | Process for the preparation of (r,s)-nicotine |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU54879A1 (ru) * | 1936-06-16 | 1939-05-31 | М.К. Малов | Способ получени никотина |
WO2016065209A2 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Next Generation Labs, LLC | Process for the preparation of (r,s)-nicotine |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Gwendolyn A. Marriner and Sean M. Kerwin, An Improved Synthesis of (()-N′-Nitrosonornicotine 5′-Acetate, J. Org. Chem., 74, 2891-2892, 2009, https://doi.org/10.1021/jo9000417. Estefanía Del Castillo, Kilian Muñiz, Enantioselective Synthesis of Nicotine via an Iodine-Mediated Hofmann-Löffler Reaction, Org. Lett., 21, 3, стр. 705-708, 2019, https://doi.org/10.1021/acs.orglett.8b03909. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP4151628A1 (en) | Preparation method for synthesizing chiral nicotine from chiral tert-butyl sulfinamide | |
CN109516998B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的合成方法 | |
CN111233617A (zh) | 一种1-碘代炔烃类化合物的合成方法 | |
RU2781546C1 (ru) | Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида | |
CN112679498A (zh) | 磺酸季铵盐化合物及其制备方法和用途 | |
CN115108937B (zh) | 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法 | |
TW200300085A (en) | Process for producing optically active oxoheptenoic acid ester | |
JPS58150526A (ja) | 光学活性プロパルギルアルコ−ル類およびその製法 | |
JPH069610A (ja) | 置換1,3−ジオキソラン−2−オン誘導体の製法 | |
CN113004248A (zh) | 一种钴催化碳氢胺化反应合成咔唑类化合物的方法 | |
JP2000327659A (ja) | 光学活性ピリジルアルコール類の製造方法 | |
RU2778789C1 (ru) | Способ получения s-никотина | |
CN111892627B (zh) | α-氨基磷氧化物的合成方法 | |
RU2780283C1 (ru) | Способ получения хирального синтетического никотина | |
CN113582920B (zh) | 一种4-(4-吡啶基)吗啉的合成方法 | |
JPS5916844A (ja) | 新規な光学活性化合物 | |
CN110452165B (zh) | 一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法 | |
CN117658963A (zh) | 一种维生素c衍生物的非对映异构体及其制备和应用 | |
CN106966877B (zh) | 一种1,4-二羰基化合物及其制备方法 | |
CN102153432B (zh) | 一种α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法 | |
CN116496201A (zh) | 一种氮杂螺环酮类化合物和二羟基氢化吲哚类化合物的制备方法 | |
CN118047782A (zh) | 制备芦可替尼中间体的方法 | |
CN115636811A (zh) | 异吲哚啉苄胺衍生物的合成方法 | |
CN116947867A (zh) | 一种嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物的重要中间体的制备方法 | |
CN115650898A (zh) | 一种2位取代的7-甲氧基-色醇衍生物的合成方法 |