CN102153432B - 一种α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法，是在氮气氛围下，将膦叶立德、溶剂和1，1，1-三氟甲基丙酮酸酯充分溶解混合反应后，加入三氯硅氢烷进行还原反应，然后加入淬灭剂，经柱层析得到所述α-三氟甲基-γ-羰基酯类化合物。本发明α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法所使用的底物和试剂来源广泛，存放方便，反应条件温和，对底物中的各种官能团的兼容性高，并且采用串联反应，巧妙利用了反应中产生的废弃物，减少了物质和能量消耗，简化了合成工艺，提高了合成效率；且产率较高。

Description

一种α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法

技术领域

本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一种α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法。

背景技术

向化合物中引入含氟基团，尤其是三氟甲基后，对母体分子的体积，电负性，亲酯性会产生显著的影响，从而使得其在生物体内的代谢过程产生特殊的效应。近年来，在有机合成，药物及农用化学品的研究与开发和材料科学等领域都有大量的对含三氟甲基化合物的研究。如：礼来公司开发的年销售额达十亿美元的抗抑郁药物-

其苯环上引入了三氟甲基，从而了抑制细胞色素P450生物酶系统对药物分子的氧化，增加了药物分子在生物体内的代谢稳定性；施贵宝公司开发的用于治疗艾滋病毒感染的非核苷酸HIV-1逆转率酶抑制剂Efavirenz，其结构中也含有三氟甲基，研究表明三氟甲基的存在降低了碳酸酯环的pKa，增强了其与相应的蛋白形成氢键的能力，从而增强了药物的功效。

通常，向某些药物分子结构引入含氟基团，特别是三氟甲基，会使其保持原有的特性并且能明显提高其生物活性。因而，向分子中引入含氟基团已经成为新药物合成和筛选技术中的一种重要手段。尽管含有三氟甲基化合物具有很多特性，在多个领域都有广泛的应用，但由于三氟甲基比较稳定，使得通过三氟甲基化来制备含三氟甲基化合物一般反应活性较低，同时选择性差。因而，发展新的引入三氟甲基的方法仍是一个重要的研究课题。一个较为间接而高效的办法是通过向化合物中引入含有三氟甲基的合成子，以此制备含三氟甲基的化合物；同时合成子自身的官能团可以同时转移到化合物中，使得新制备的化合物不仅含有三氟甲基也具有其它官能团，极大地提高了合成效率。

式(A)

本发明方法制备的α-三氟甲基-γ-羰基酯如上结构式(A)所示，是一种含有三氟甲基、酮羰基及酯基的多官能团化的化合物，能够发生多种转化，是重要的有机合成中间体，在具有生物活性的化合物的合成中具有潜在的应用价值。目前通过向化合物中引入三氟甲基的合成子，制备α-三氟甲基-γ-羰基酯的报道仅有一例(G.Shi，Y.Xu，J.Org.Chem.1990，55，3383-3388)。但该报道中所使用的烯醇硅醚试剂的制备和存放都不太方便，且制备该试剂需要用强碱，对底物的官能团兼容性不高；同时使用的3-三氟甲基-2-重氮丙酮酸乙酯也需要从商业化的试剂来制备，不易获取；而且在反应中还需用到昂贵的有毒重金属铑；因此，概括起来由该途径制备α-三氟甲基-γ-羰基酯还存在若干缺点，需要发展一种新的高效的，普适性广的方法。

本发明制备方法所使用的底物和试剂来源广泛，存放方便，反应条件温和，在合成α-三氟甲基-γ-羰基酯时通过采用串联反应，合理地利用反应中产生的废弃物，大大提高了物质的利用率，同时避免了分步反应带来的溶剂，时间和人力资源的消耗，极大地提高了合成效率；在本发明制备方法的整个合成过程中避免了金属试剂的使用，且所使用的反应条件都极为温和，对官能团的兼容性高。因而本发明α-三氟甲基-γ-羰基酯制备方法与已报道的方法相比有明显的优势。

本发明克服了现有技术α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法中所存在的诸如反应底物对水对空气敏感、需要使用昂贵的重金属作为催化剂、反应条件苛刻等缺陷，提出了一种α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法，具有原料易得廉价，反应操作简单，可以大规模合成，不需要额外的催化剂，成本低廉等有益效果。

发明内容

本发明提供了一种α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法，其特征在于，所述方法由以下反应式(I)表示：

所述方法为：在氮气氛围下，将膦叶立德、溶剂和1，1，1-三氟甲基丙酮酸酯充分溶解混合反应后，加入三氯硅氢烷进行还原反应，然后加入淬灭剂，经柱层析得到所述α-三氟甲基-γ-羰基酯类化合物。

本发明α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法中，所述1，1，1-三氟甲基丙酮酸酯的用量为膦叶立德用量的1-20倍，所述三氯硅氢烷的用量为膦叶立德用量的1-20倍。

本发明α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法中，所述膦叶立德由如下结构式(II)所示，

其中，

R¹是烷基或芳基；

R是脂肪族，芳香族取代基，烷氧基OR²，或氨基NR³R⁴；其中，R²，R³，R⁴是烷基或芳基。

本发明α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法中，所述溶剂是常见的溶剂，包括甲苯、苯、二氯甲烷、乙醚、THF、丙酮、甲醇、乙腈、DMF、或硝基甲烷，所述溶剂的用量为0.5mL-5mLl/每毫摩尔膦叶立德。

本发明α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法中，所述淬灭剂是醇类，其用量为0.5mL-5.0mL/每毫摩尔膦叶立德；或是含氟盐，其用量为8.0-20.0毫摩尔/每毫摩尔膦叶立德；或是羧酸盐、碳酸盐、含碳酸氢根的盐类、磷酸盐、含磷酸氢根或磷酸二氢根的盐类，其用量为1.0-10.0毫摩尔/每毫摩尔膦叶立德。

本发明α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法中，所述膦叶立德、溶剂和1，1，1-三氟甲基丙酮酸酯充分溶解混合反应是在0℃-100℃下进行，所述加入三氯硅氢烷进行还原反应是在-40℃至室温下进行。

本发明α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法中，所述柱层析是加入粗硅胶，通过干法上柱进行。

本发明提出了一种α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法，其中提供一种高效的以1，1，1-三氟丙酮酸酯作为含三氟甲基的合成子，通过串联反应向化合物骨架中引入三氟甲基同时引入酯基，实现高官能团化的α-三氟甲基-γ-羰基酯的合成。

本发明α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法的具体步骤及其反应机理如下表所示：

在氮气氛围下，向封管中加入磷叶立德I(1.0eq)和溶剂，室温搅拌至完全溶解。-10至0℃的低温下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸酯II(x eq)。待充分混合后，在0至100℃下反应，继续搅拌至膦立德I消失，即反应完全，至此完成了本发明制备方法中的第一步Wittig反应；停止加热并冷却至0℃，加入三氯硅氢烷HSiCl3(y eq)，然后搅拌至TLC显示还原反应几乎进行完全后，加入一定量的淬灭剂，再继续搅拌0.5h。待第二步还原反应完全后，向反应液中加入淬灭剂淬灭反应，加入粗硅胶，干法上柱进行柱层析得到本发明制备方法制得的α-三氟甲基-γ-羰基酯。

本发明制备方法中所涉及到的膦叶立德如下结构式(II)所示：

其中：磷原子上的取代基R可以为脂肪族或芳香族取代基，还可以是烷氧基OR²或者氨基NR³R⁴；R¹，R²，R³，R⁴可以为烷基也可以为芳基，他们之间可以相同也可以不同。其制备方法可以参考文献方法(M.-L.Eugenia，P.H.Raquel，M.Timo，C.J.Wiebke，K.Daniel，M.F.Renata，C.Mathias，Org.Lett.，2009，11，4116-4119)。

本发明制备方法中所涉及到的1，1，1-三氟甲基丙酮酸酯为商业化试剂，R可为脂肪族取代基。

本发明制备方法中使用的溶剂是常见的溶剂，如甲苯、苯、二氯甲烷、乙醚、THF、丙酮、甲醇、乙腈、DMF、硝基甲烷等，其用量为每毫摩尔膦叶立德对应使用范围为0.5mL至5mL。

本发明制备方法中所述的1，1，1-三氟甲基丙酮酸酯的用量为磷叶立德用量的x倍，x为1-20之间的数值。

本发明制备方法中所述的HSiCl₃的用量为磷叶立德用量的y倍，y为1-20之间的数值。

本发明制备方法中所涉及到的反应的第一步Wittig反应可以在0至100℃中的任意温度下进行，而加入HSiCl₃后的第二步还原反应在-40℃至室温的条件下进行。

本发明制备方法中所涉及到的反应的淬灭剂可以是醇类，其用量为每毫摩尔叶立德对应使用0.5-5.0mL；也可以是含氟盐，其用量为每毫摩尔叶立德对应使用8.0-20.0毫摩尔；还可以是羧酸盐、碳酸盐及含碳酸氢根的盐类，以及磷酸盐和含磷酸氢根、磷酸二氢根的盐类，其用量为每毫摩尔叶立德对应使用1.0-10.0毫摩尔。上述羧酸盐、碳酸盐及含碳酸氢根的盐类，以及磷酸盐和含磷酸氢根、磷酸二氢根的盐类，可以配成水溶液使用，也可以直接使用固体盐。

本发明α-三氟甲基γ-羰基酯的制备方法具有如下优点：所使用的原料和试剂都可由商业可得的原料方便地制备；且各种原料在常温下可方便地存放，无需严格的特殊处理；本发明方法的操作条件温和，且反应过程中无强酸强碱条件，对底物中的各种官能团的兼容性高；本发明方法采用串联反应，有效地将第一步Wittig反应和第二步不饱和酮酯的共轭还原反应串联起来，避免了分步反应带来的溶剂，时间和人力资源的消耗，同时巧妙地利用Wittig反应中产生的废弃物氧膦化合物作为还原一步的催化剂，提高了整个反应过程的原子利用率，合成效率高；本发明方法中反应未使用金属试剂，避免了因金属试剂的使用带来的金属残留等问题。

具体实施方式

为进一步详细说明α-三氟甲基-γ-羰基酯的合成方法，在此对其实施方式进行具体陈述，但需将强调的是本发明决不仅限于这几个实施示例所表示内容。

以下实施例显示了本发明的不同侧面。所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物，产物纯度通过核磁鉴定。

实施例12-三氟甲基-4-羰基-苯丁酸乙酯的合成

氮气氛围下，向25mL的高压封管中加入苯甲酰甲烯基三苯基膦(190mg，0.5mmol)，加入干燥的二氯甲烷1mL，室温搅拌至完全溶解。-10℃下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸乙酯(85mg，0.5mmol)。待充分混合后，加热至50℃，继续搅拌12小时，停止加热。0℃下，加入三氯硅氢烷(133mg，1.0mmol)，TLC追踪反应情况，约6小时后反应几乎进行完全。加入2.0mL无水乙醇淬灭反应，继续搅拌0.5h。加入粗硅胶，旋干后柱层析，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝40/1，得无色油状产物为2-三氟甲基-4-羰基-苯丁酸乙酯，产率为96％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.00-7.97(m，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.51-7.47(m，2H)，4.33-4.21(m，2H)，3.91-3.78(m，2H)，3.38-3.30(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：193.4，166.7，135.7，133.8.129.8，128.7，128.1.128.1，126.2，123.4，120.8，62.2，46.1.45.8，45.6，45.3，35.1，13.9；¹⁹FNMR(376MHz，CDCl₃)：-67.6(s，3F).

实施例22-三氟甲基-4-羰基-4-(2-萘基)-丁酸乙酯的合成

氮气氛围下，向25mL的高压封管中加入2-萘甲酰基甲烯基三苯基膦(215mg，0.5mmol)，加入干燥的1，2-二氯乙烷1mL，室温搅拌至完全溶解。-10℃下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸乙酯(85mg，0.5mmol)。待充分混合后，加热至90℃，继续搅拌12小时。停止加热。0℃下，加入三氯硅氢烷(133mg，1.0mmol)，TLC追踪反应情况，约4hrs后反应几乎进行完全。加入1.0克磷酸钾淬灭反应，继续搅拌0.5h。加入粗硅胶，旋干后柱层析，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝40/1，得白色固体产物为2-三氟甲基-4-羰基-4-(2-萘基)-丁酸乙酯，产率为93％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.50(s，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.91-7.87(m，2H)，7.64-7.55(m，2H)，4.30-4.26(m，2H)，4.00-3.90(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：195.3，166.8，135.9，133.1，132.4，130.1，129.6，129.1，128.8，128.7，127.8，127.0，126.3，123.5，62.2，46.2，46.0，45.7，45.4，35.2，13.9；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：-67.56(s，3F)；MS(EI)：324(M+，8.9)，325(M⁺+1，1.8)，127(100.0)，155(86.0)，126(25.7)，77(17.4)，128(13.1)，156(10.4)，76(10.0)，101(9.5).

实施例32-三氟甲基-4-羰基-4-(2-噻吩基)-丁酸乙酯的合成

氮气氛围下，向25mL的高压封管中加入2-噻吩甲酰甲烯基三苯基膦(188mg，0.5mmol)，加入干燥的四氢呋喃2mL，室温搅拌至完全溶解。-10℃下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸乙酯(85mg，0.5mmol)。待充分混合后，加热至90℃，继续搅拌12小时，停止加热。0℃下，加入HSiCl3(133mg，1.0mmol)，TLC追踪反应情况，约4小时后反应几乎进行完全。加入氟化铵(140mg，5.0mmol)淬灭反应，继续搅拌0.5h，过滤，用20mL二氯甲烷洗涤滤渣(5mL×4)。加入粗硅胶，充分混合，减压除去溶剂后柱层析，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝40/1，得无色油状液体产物为2-三氟甲基-4-羰基-4-(2-噻吩基)-丁酸乙酯，产率为91％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.79(s，1H)，7.69(s，1H)，7.16-7.15(m，1H)，4.26-4.24(m，2H)，3.87-3.70(m，2H)，3.31-3.26(m，1H)，1.29(t，J＝6.0Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：188.0，166.5，142.6，134.4，132.6，128.8，128.3，126.0，123.3，120.5，62.3，46.0，45.7，45.4，45.1，35.4，13.9；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：-67.69(s，3F).

实施例42-三氟甲基-4-羰基-戊酸乙酯的合成

氮气氛围下，向25mL的高压封管中加入乙酰甲烯基三苯基膦(318mg，1.0mmol)，加入干燥的甲苯5mL，室温搅拌至完全溶解。-10℃下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸苯酯(218mg，1.0mmol)。待充分混合后，加热至90℃，继续搅拌12小时，停止加热。0℃下，加入三氯硅氢烷(670mg，5.0mmol)，TLC追踪反应情况，约4小时后反应几乎进行完全。加入饱和碳酸氢钠溶液2mL淬灭反应，继续搅拌0.5h，用硅藻土过滤，再用20mL二氯甲烷洗涤(5mL×4)，收集滤液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去部分二氯甲烷后，加入粗硅胶均匀混合，待溶剂完全除去后柱层析，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝40/1，得无色油状液体产物为2-三氟甲基-4-羰基-戊酸乙酯，产率为94％。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)：7.21-7.38(m，5H)，4.26-4.21(m，2H)，3.70-3.61(m，1H)，3.27-3.19(m，1H)，2.80(d，J＝18.4Hz，1H)，2.11(s，3H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：203.7，166.6，144.8，123.9，124.9，118.9，128.7，125.9，123.1，120.4，62.2，45.7，45.5，45.2，44.9，39.3，29.7，13.9；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：-67.7(s，3F).

实施例52-三氟甲基-4-羰基-5，5-二甲基己酸乙酯的合成

氮气氛围下，向25mL的高压封管中加入叔丁基甲酰甲烯基三苯基膦(360mg，1.0mmol)，加入干燥的乙酸乙酯5mL，室温搅拌至完全溶解。-10℃下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸乙酯(1.2mmol)。待充分混合后，加热至90℃，继续搅拌12小时，停止加热。0℃下，加入三氯硅氢烷(5.0mmol)，TLC追踪反应情况，约6小时后反应几乎进行完全。加入醋酸钠饱和水溶液5mL淬灭反应，继续搅拌0.5小时，再加入粗硅胶均匀混合，待溶剂完全除去后柱层析，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝40/1，得无色油状液体产物为2-三氟甲基-4-羰基-5，5-二甲基己酸乙酯，产率为66％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：4.27-4.20(m，2H)，3.70-3.61(m，1H)，3.35-3.28(m，1H)，2.85-2.80(m，1H)，1.29(t，J＝6.4Hz，3H)，1.18(s，9H)，；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：211，6，166.8，129.1，126.3，123.5，120.7，62.2，46.1，45.8，45.6，45.3，44.1，33.5，26.4，14.0；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：-67.7(s，3F).

实施例62-三氟甲基-4-羰基-4-(4-硝基苯基)-丁酸乙酯的合成

氮气氛围下，向25mL的高压封管中加入4-硝基-苯甲酰甲烯基三苯基膦(0.5mmol)，加入干燥的二氯甲烷1mL，室温搅拌至完全溶解。0℃下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸乙酯(0.5mmol)。待充分混合后，加热至90℃，继续搅拌12小时，停止加热。-20℃下，加入三氯硅氢烷(0.5mmol)，加完后慢慢恢复至室温，TLC追踪反应情况，约6小时后反应几乎进行完全。加入2.0mL无水乙醇淬灭反应，继续搅拌0.5h，加入粗硅胶均匀混合，待溶剂完全除去后柱层析，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝40/1，得淡黄色固体产物为2-三氟甲基-4-羰基-4-(4-硝基苯基)-丁酸乙酯，产率为88％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.34(d，J＝8.0Hz，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30-4.25(m，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.39-3.31(m，1H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)：194.1，166.4，150.7，140.0.129.2，128.7，125.9.124.0，123.1，120.4，62.5，46.0.45.8，45.5，45.2，35.6，13.9；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：-67.6(s，3F)；MS(EI)：319(M+，2.0)，320(M⁺+1，0.3)，150(100.0)，76(47.0)，104(41)，50(25.2)，92(22.5)，75(16.7)，77(12.8)，151(11.6)；HRMS(EI)Calcd for C₁₃H₁₂F₃NO₅：319.0668；Found：319.0669.

实施例72-三氟甲基-4-羰基-4-(3-氯苯基)-丁酸乙酯的合成

氮气氛围下，向25mL的高压封管中加入3-氯-苯甲酰甲烯基三苯基膦(0.5mmol)，加入干燥的二氯甲烷1mL，室温搅拌至完全溶解。0℃下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸乙酯(0.5mmol)。待充分混合后，加热至90℃，继续搅拌12小时，停止加热。-20℃下，加入三氯硅氢烷(1.0mmol)，加完后慢慢恢复至室温，TLC追踪反应情况，约6小时后反应几乎进行完全。加入2.0mL无水乙醇淬灭反应，继续搅拌0.5h，加入粗硅胶均匀混合，待溶剂完全除去后柱层析，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝40/1，得淡黄色固体产物为2-三氟甲基-4-羰基-4-(3-氯苯基)-丁酸乙酯，产率为98％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.91(s，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，4.26-4.22(m，2H)，3.86-3.7673(m，2H)，3.31-3.26(m，1H)，1.28(t，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：194.2，166.5，137.2，125.1，133.7，130.0，128.8，128.2，126.2，126.1，125.3，123.3，120.5，62.3，46.0，45.8，45.5，45.2，35.2，13.8；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：-67.6(s，3F)；MS(EI)：308(M+，1.6)，308(M⁺+1，0.3)，139(100.0)，111(56.6)，75(40.6)，141(34.6)，76(20.1)，113(19.7)，50(16.7)，77(15.7)；HRMS(EI)：Calcd forC₁₃H₁₂ ³⁵ClF₃O₃：308.0427；Found：308.0428.

实施例82-三氟甲基-4-羰基-4-(2-氯苯基)-丁酸乙酯的合成

氮气氛围下，向25mL的高压封管中加入2-氯-苯甲酰甲烯基三苯基膦(0.5mmol)，加入干燥的二氯甲烷1mL，室温搅拌至完全溶解。0℃下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸乙酯(0.5mmol)。待充分混合后，加热至90℃，继续搅拌12小时，停止加热。0℃下，加入三氯硅氢烷(0.5mmol)，加完后慢慢恢复至室温，TLC追踪反应情况，约6小时后反应几乎进行完全。加入2.0mL无水乙醇淬灭反应，继续搅拌0.5h，加入粗硅胶均匀混合，待溶剂完全除去后柱层析，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝40/1，得淡黄色固体产物为2-三氟甲基-4-羰基-4-(2-氯苯基)-丁酸乙酯，产率为93％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.60-7.58(m，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.37-7.34(m，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.89-3.72(m，2H)，3.39-3.34(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：198.0，166.5，150.7，137.4，132.6，131.4，130.9，129.6，128.7，127.1，126.0，123.2，62.4，46.3，46.0，45.8，45.5，39.0，13.9；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：-67.6(s，3F)；MS(EI)：308(M+，2.0)，139(100.0)，75(37.5)，111(36.6)，141(31.9)，50(17.4)，76(15.4)，113(12.2)，51(12.0)；HRMS(EI)：Calcd for C₁₃H₁₂ ³⁵ClF₃O₃：308.0427；Found：308.0428.

实施例92-三氟甲基-4-羰基-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸乙酯的合成

氮气氛围下，向25mL的高压封管中加入4-甲氧基-苯甲酰甲烯基三苯基膦(0.5mmol)，加入干燥的甲苯1mL，室温搅拌至完全溶解。0℃下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸乙酯(0.5mmol)。待充分混合后，加热至90℃，继续搅拌12小时，停止加热。室温下，加入三氯硅氢烷(0.5mmol)，TLC追踪反应情况，约4小时后反应几乎进行完全。加入2.0mL饱和碳酸钠溶液，继续搅拌0.5h。用硅藻土过滤，再用20mL二氯甲烷洗涤(5mL×4)，收集滤液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去部分二氯甲烷后，加入粗硅胶均匀混合，待溶剂完全除去后柱层析，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝40/1，得无色油状液体产物为2-三氟甲基-4-羰基-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸乙酯，产率为84％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，4.27-4.24(m，2H)，3.87(s，3H)，3.85-3.72(m，2H)，3.30-3.26(m，1H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：193.7，166.8，164.0，130.4，129.1，128.9，126.3，123.5，113.9，62.2，55.5，46.2，46.0，45.7，45.4，34.7，13.9；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：-67.6(s，3F)；MS(EI)：304(M+，17.0)，305(M⁺+1，2.9)，150(100.0)，77(67.2)，92(56.7)，136(34.6)，107(29.4)，64(22.9)，63(17.3)，304(17.0)；HRMS(EI)Calcd：304.0922；Found：304.0923.

实施例102-三氟甲基-4-羰基-4-(3-甲氧基苯基)-丁酸乙酯的合成

氮气氛围下，向25mL的高压封管中加入3-甲氧基-苯甲酰甲烯基三苯基膦(0.5mmol)，加入干燥的二氯甲烷1mL，室温搅拌至完全溶解。0℃下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸乙酯(0.5mmol)。待充分混合后，加热至70℃，继续搅拌12小时，停止加热。室温下，加入三氯硅氢烷(0.5mmol)，TLC追踪反应情况，约4小时后反应几乎进行完全。加入2.0mL饱和碳酸钠溶液，继续搅拌0.5h。用硅藻土过滤，再用20mL二氯甲烷洗涤(5mL×4)，收集滤液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去部分二氯甲烷后，加入粗硅胶均匀混合，待溶剂完全除去后柱层析，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝40/1，得白色片状固体产物为2-三氟甲基-4-羰基-4-(3-甲氧基苯基)-丁酸乙酯，产率为79％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：7.55-7.53(m，1H)，7.46s，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，4.26-4.24(m，2H)，3.83-3.74(m，5H)，3.34-3.30(m，1H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：195.2，166.6，159.9，137.0，129.7，129.0，126.2，123.4，120.7，120.6，120.3，112.3，62.2，55.4，46.2，45.9，45.6，45.3，35.2，13.8；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：-67.6(s，3F)；MS(EI)：304(M+，66.1)，305(M⁺+1，10.4)，135(100.0)，304(66.1)，107(54.4)，77(37.3)，92(33.0)，259(27.3)，136(27.0)，64(11.6)；HRMS(EI)Calcd for C₁₄H₁₅F₃O₄：304.0922；Found：304.0923.

实施例112-三氟甲基-4-羰基-苯丁酸甲酯的合成

氮气氛围下，向25mL的高压封管中加入苯甲酰甲烯基三苯基膦(0.5mmol)，加入干燥的二氯甲烷1mL，室温搅拌至完全溶解。-10℃下加入1，1，1-三氟甲基丙酮酸甲酯(0.5mmol)。待充分混合后，加热至50℃，继续搅拌12小时，停止加热。0℃下，加入三氯硅氢烷(0.5mmol)，TLC追踪反应情况，约6小时后反应几乎进行完全。加入2.0mL无水甲醇淬灭反应，继续搅拌0.5h。加入粗硅胶，旋干后柱层析，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯＝40/1，得无色油状产物为2-三氟甲基-4-羰基-苯丁酸甲酯，产率为87％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.98-7.96(m，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.51-7.47(m，2H)，3.9-3.79(m，5H)，3.38-3.34(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：195.3，167.3，135.7，133.9.128.9，128.8，128.1.126.1，126.2，123.4，120.6，53.1，46.0.45.7，45.4，45.4，45.1，35.2；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：-67.6(s，3F)；MS(EI)：260(M+，1.2)，261(M⁺+1，0.2)，77(100.0)，105(93.8)，51(56.0)，59(26.4)，50(197.7)，69(13.2)，95(13.1)，76(12.0)。

Claims (3)

1.一种α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法，其特征在于，所述方法由以下反应式(I)表示：

其中，R是苯基；R¹是苯基；R⁵是Et；

所述方法为：在氮气氛围下，依次加入0.5mmol膦叶立德、1mL溶剂，搅拌至完全溶解，-10℃下加入0.5mmol1,1,1-三氟甲基丙酮酸酯，充分溶解混合反应12小时后，加入1.0mmol三氯硅氢烷进行还原反应6小时，然后加入2mL淬灭剂，经柱层析得到所述α-三氟甲基-γ-羰基酯类化合物；

其中，

所述溶剂为二氯甲烷，所述淬灭剂是无水乙醇；

所述膦叶立德、溶剂和1,1,1-三氟甲基丙酮酸酯充分溶解混合后加热至50℃，搅拌12小时；所述加入三氯硅氢烷进行还原反应是在0℃下进行；

所述柱层析是加入粗硅胶，通过干法上柱进行。

2.一种α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法，其特征在于，所述方法由以下反应式(I)表示：

其中，R是苯基；R¹是4-甲氧基苯基；R⁵是Et；

所述方法为：在氮气氛围下，依次加入0.5mmol膦叶立德、1mL溶剂，搅拌至完全溶解，0℃下加入0.5mmol1,1,1-三氟甲基丙酮酸酯，充分溶解混合反应12小时后，加入0.5mmol三氯硅氢烷进行还原反应4小时，然后加入2mL淬灭剂，经柱层析得到所述α-三氟甲基-γ-羰基酯类化合物；

其中，

所述溶剂为甲苯，所述淬灭剂是饱和碳酸钠溶液；

所述膦叶立德、溶剂和1,1,1-三氟甲基丙酮酸酯充分溶解混合后加热至90℃，搅拌12小时；所述加入三氯硅氢烷进行还原反应是在室温下进行；

所述柱层析是加入粗硅胶，通过干法上柱进行。

3.一种α-三氟甲基-γ-羰基酯的制备方法，其特征在于，所述方法由以下反应式(I)表示：

其中，R是苯基；R¹是苯基；R⁵是Me；

所述方法为：在氮气氛围下，依次加入0.5mmol膦叶立德、1mL溶剂，搅拌至完全溶解，-10℃下加入0.5mmol1,1,1-三氟甲基丙酮酸酯，充分溶解混合反应12小时后，加入0.5mmol三氯硅氢烷进行还原反应6小时，然后加入2mL淬灭剂，经柱层析得到所述α-三氟甲基-γ-羰基酯类化合物；

其中，

所述溶剂为二氯甲烷，所述淬灭剂是无水甲醇；

所述膦叶立德、溶剂和1,1,1-三氟甲基丙酮酸酯充分溶解混合后加热至50℃，搅拌12小时；所述加入三氯硅氢烷进行还原反应是在0℃下进行；

所述柱层析是加入粗硅胶，通过干法上柱进行。