CN102977033B

CN102977033B - 一种α-卤代烯基胺的合成方法

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Publication number: CN102977033B
Application number: CN201210520928.3A
Authority: CN
Inventors: 王满刚; 于华; 尤心稳; 吴军; 商志才
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2012-12-03
Filing date: 2012-12-03
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2032-12-03
Also published as: CN102977033A

Abstract

本发明公开了一种α-卤代烯基胺的合成方法，包括：在惰性气体的保护下，向含氮杂环、铜催化剂、碱、含膦配体以及助剂的混合物中加入二卤代烯烃的溶液，加热至40-120℃进行反应，反应完全之后，反应液经后处理得到所述的α-卤代烯基胺。该合成方法以将含氮杂环高立体和局域选择性的加成到卤代烯烃上合成了Z型含氮杂环取代的α-卤代烯基胺，反应温度较低，底物实用性较广，产率较高，反应原料易得，适用于工业规模生产，得到的产物可以用于偶联反应。

Description

一种α-卤代烯基胺的合成方法

技术领域

本发明属于有机化合物中间体制备领域，具体涉及一种α-卤代烯基胺的合成方法。

背景技术

α-卤代烯基胺广泛应用于有机合成、农药、医药等领域，是有机合成中重要的合成结构单元。例如，在铜或钯催化的沃尔曼反应中其常用于亲电偶联试剂(Org.Lett.2010，12，464；J.Am.Chem.Soc.2006，128，15990.)；再如，烯基胺类化合物是合成药物、生物活性以及有机材料等化合物的重要中间体(J.Org.Chem.2010，75，6023；J.Org.Chem.2010，75，5367；J.Am.Chem.Soc.2010，132，9585；Angew.Chem.，Int.Ed.2002，41，2348.)。

目前，一种适用于以上化合物的较为通用的温和的方法还比较少见，现有的制备α-卤代烯基胺的方法有：高温条件下(160℃左右)不加催化剂直接由含氮杂环加成到卤代乙炔上得到此类化合物(J.Org.Chem.2010，75，980；Synlett 2011，816；Org.Lett.2012，14，34.)；以四丁基氟化铵作为辅助配体在120℃条件下，含氮杂环与链状脂肪族偕二卤代烯烃作用生成相应的产物(J.Org.Chem.2011，76，2448)等。该类方法存在的缺陷主要有反应温度高很难实现工业化生产，反应底物有限以及生成的产物选择性差等。

发明内容

本发明提供了一种α-卤代烯基胺的合成方法，使用该合成方法制备α-卤代烯基胺时，反应温度低并且具有较好的立体和区域选择性。

一种α-卤代烯基胺的合成方法，包括：

在惰性气体的保护下，向含氮杂环、铜催化剂、碱、含膦配体以及助剂的混合物中加入二卤代烯烃的溶液，加热至40-120℃进行反应，反应完全之后，反应液经后处理得到所述的α-卤代烯基胺；

所述的惰性气体为氮气或者氩气；

所述的含氮杂环的结构如式(I)或式(II)所示：

所述的二卤代烯烃的结构如式(III)所示：

所述的α-卤代烯基胺的结构如式(IV)或式(V)所示：

式(I)～式(V)中，R¹和R²独立地选自H、C₁～C₅烷基、F、Cl或Br；

R³为任意取代的芳基，所述的芳基的取代基选自H、C₁～C₅烷基、三氟甲基、氰基、F、Cl或Br；

所述的芳基为苯基或萘基；

X为Br或Cl。

所述的后处理的过程如下：将反应液冷却到室温以后用饱和氯化铵水溶液中和至pH＝7。用乙酸乙酯充分萃取，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去，得到粗产品，将该粗产品用柱色谱法进行分离得到所述的α-卤代烯基胺的纯品。

图1为本发明的α-卤代烯基胺的合成方法的反应机理图，如图1所示，所述的二卤代烯烃在碱的作用下脱去一分子的HX转化成卤代炔烃，同时所述的铜催化剂与含膦配体发生配位之后形成活性催化剂CuL，然后活性催化剂CuL对卤代炔烃中的碳碳三键进行活化形成中间体VI，所述的含氮杂环中的N原子对中间体VI中经过活化的碳碳三键进行亲核进攻得到中间体VII，中间体VII通过质子转移得到所述的α-卤代烯基胺，并且释放出活性催化剂CuL，进行下一次催化循环。整个过程中，所述的含氮杂环与卤代烯烃发生立体和区域选择性的加成反应，得到Z型含氮杂环取代的α-卤代烯基胺，并且由于铜催化剂和含膦配体的催化作用，反应的温度大大降低。

作为优选，所述的X为Br，所述的芳基的取代基为H、甲基、三氟甲基、氰基、F、Cl或Br，作为进一步的优选，所述的芳基的取代基为三氟甲基、氰基、F、Cl或Br，选择吸电子取代基有利于提高反应的产率，降低反应温度。

作为优选，所述的X为Cl，所述的芳基的取代基选自F、Cl或Br，此时，这些卤素取代基在反应过程中不参加反应。

所述的碱可以除去反应中生成的HX，促进原料的转化，提高反应的产率，所述的碱优选为Cs₂CO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃或Li₂CO₃，这些碱便宜易得，并能够很好的与HX发生中和反应。

所述的铜催化剂能够活化所生成的中间体卤代炔烃上的碳碳三键，进而与所述的含氮杂环发生反应，所述的铜催化剂优选为CuI、CuBr或CuCl，这些铜催化剂的催化活性较高。

所述的含膦配体与铜催化剂配位之后可以提高所述铜催化剂的溶解性和反应活性，所述的含膦配体优选为三苯基膦、三环基己膦或者三叔丁基膦，这些含膦配体容易得到，并且能够很好地提高所述铜催化剂的催化活性。当对铜催化剂和膦配体进行同时优选的时候，反应的产率得到进一步的提高。

本发明中，所述的助剂起着相转移催化剂的作用，可以加速反应的进行，降低反应的温度，作为优选，所述的助剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。

反应的溶剂能够影响反应底物的反应活性和催化活性，作为优选，所述的二卤代烯烃的溶液中的溶剂为醚类溶剂，这些醚类溶剂具有一定的配位能力，进一步优选为1、4-二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚，这三种醚类溶剂价格便宜，容易得到，适合大规模应用，这些溶剂的用量无特别严格的要求，用量一般为所述的含氮杂环质量的10～20倍。

本发明中，所述的二卤代烯烃价格相对便宜，相对于所述的含氮杂环用量为过量，所述的铜催化剂和含膦配体的用量为催化量，作为优选，所述的含氮杂环∶二卤代烯烃∶碱∶铜催化剂∶含膦配体∶助剂的摩尔比为1∶2～4∶2～4∶0.1～0.3∶0.2～0.6∶0.2～3。

本发明中，反应进行的程度通过TLC(薄层色谱)进行检测，所述的反应的时间一般为10-30小时。

同现有技术相比，本发明的有益效果是：采用本发明能以高的立体和区域选择性合成Z型含氮杂环取代的卤代烯烃，此类化合物广泛用于合成药物、生物活性以及有机材料等化合物(J.Org.Chem.2010，75，6023；J.Org.Chem.2010，75，5367；J.Am.Chem.Soc.2010，132，9585；Angew.Chem.，Int.Ed.2002，41，2348.)。该合成方法条件温和，底物实用性较广，产率较高，反应原料易得，适用于实验室制备和工业规模生产。

附图说明

图1为本发明的α-卤代烯基胺的合成方法的反应机理图，图中L代表含膦配体。

具体实施方式

实施例1：

在氮气氛下向带有磁子的具支烧瓶中加入咪唑1a(1mmol)，CuI(20mg，0.1mmol)，Cs₂CO₃(0.66g，2mmol)，三苯基磷(PPh₃)(55mg，0.2mmol)和四丁基溴化铵(TBAB)(0.39g，1.2mmol)，反应瓶中的空气用氮气充分置换三次。在另一反应容器加入2mL无水二氧六环和1-氯-4-(2，2-二溴烯基)苯2a(2mmol)，同样用氮气充分置换瓶中的空气，然后将此溶液用注射器加入到上述反应烧瓶中，100℃油浴条件下反应24小时，停止反应，将反应液冷却到室温以后用饱和氯化铵水溶液中和至PH＝7。用乙酸乙酯充分萃取(3x20mL)，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产品。将该粗产品用柱色谱法进行分离得到黄色油状液体(Z)-1-(2-溴-1-(4-氯苯基)烯基)-1氢-咪唑3a(204mg，72％)。

附3a检测数据：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.67(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.80(s，1H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ139.5，137.7，136.2，134.0，129.6，129.4，127.6，119.4，102.8；HRMS(EI)calcd for C₁₁H₈BrClN₂(M⁺)，281.9559.1157；found，281.9554.

反应式如下：

实施例2：

在氮气氛下向带有磁子的具支烧瓶中加入咪唑1a(1mmol)，CuI(20mg，0.1mmol)，Cs₂CO₃(0.66g，2mmol)，三苯基磷(PPh₃)(55mg，0.2mmol)和四丁基溴化铵(TBAB)(0.39g，1.2mmol)，反应瓶中的空气用氮气充分置换三次。在另一反应容器加入2mL无水二氧六环和1-氯-4-(2，2-二溴烯基)苯2a(2mmol)，同样用氮气充分置换瓶中的空气，然后将此溶液用注射器加入到上述反应烧瓶中，120℃油浴条件下反应10小时，停止反应，将反应液冷却到室温以后用饱和氯化铵水溶液中和至PH＝7。用乙酸乙酯充分萃取(3x20mL)，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产品。将该粗产品用柱色谱法进行分离得到黄色油状液体(Z)-1-(2-溴-1-(4-氯苯基)烯基)-1氢-咪唑3a(193mg，68％)。

反应式如下：

实施例3：

在氮气氛下向带有磁子的具支烧瓶中加入苯并咪唑1b(1mmol)，CuI(20mg，0.1mmol)，Cs₂CO₃(0.66g，2mmol)，三苯基磷(PPh₃)(55mg，0.2mmol)和四丁基溴化铵(TBAB)(0.39g，1.2mmol)，反应瓶中的空气用氮气充分置换三次。在另一反应容器加入2mL无水二氧六环和(2，2-二溴烯基)苯2b(2mmol)，同样用氮气充分置换瓶中的空气，然后将此溶液用注射器加入到上述反应烧瓶中，80℃油浴条件下反应30小时，停止反应，将反应液冷却到室温以后用饱和氯化铵水溶液中和至PH＝7。用乙酸乙酯充分萃取(3x20mL)，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产品。将该粗产品用柱色谱法进行分离得到黄色油状液体(Z)-1-(2-溴-1-苯烯基)-1氢-苯并咪唑3b(174mg，58％)。

附3b检测数据：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.07(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35-7.28(m，3H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ143.4，143.0，139.5，134.8，132.9，130.1，129.2，128.9，128.8，126.1，123.7，122.9，120.6，111.5，104.7；HRMS(EI)calcd forC₁₅H₁₁BrN₂(M⁺)，298.0106；found，298.0109.

反应式如下：

实施例4：

在氮气氛下向带有磁子的具支烧瓶中加入1c(1mmol)，CuI(20mg，0.1mmol)，Cs₂CO₃(0.66g，2mmol)，三苯基磷(PPh₃)(55mg，0.2mmol)和四丁基溴化铵(TBAB)(0.39g，1.2mmol)，反应瓶中的空气用氮气充分置换三次。在另一反应容器加入2mL无水二氧六环和1-氯-4-(2，2-二氯烯基)苯2c(2mmol)，同样用氮气充分置换瓶中的空气，然后将此溶液用注射器加入到上述反应烧瓶中，100℃油浴条件下反应24小时，停止反应，将反应液冷却到室温以后用饱和氯化铵水溶液中和至PH＝7。用乙酸乙酯充分萃取(3x20mL)，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产品。将该粗产品用柱色谱法进行分离得到黄色油状液体(Z)-1-(2-氯-1-(4-氯苯基)烯基)-1氢-苯并咪唑3c(217mg，75％)。

附3c检测数据：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.06(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.7，5.7Hz，3H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(s，1H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ143.4，142.9，136.2，136.0，132.9，132.5，129.5，127.3，123.9，123.0，120.7，115.7，111.4；HRMS(EI)calcd for C₁₅H₁₀C1₂N₂(M⁺)，288.0221；found，288.0229.

反应式如下：

实施例5：

在氮气氛下向带有磁子的具支烧瓶中加入1a(1mmol)，CuI(20mg，0.1mmol)，Cs₂CO₃(0.66g，2mmol)，三苯基磷(PPh₃)(55mg，0.2mmol)和四丁基溴化铵(TBAB)(0.39g，1.2mmol)，反应瓶中的空气用氮气充分置换三次。在另一反应容器加入2mL无水二氧六环和1-氯-4-(2，2-二氯烯基)苯2b(2mmol)，同样用氮气充分置换瓶中的空气，然后将此溶液用注射器加入到上述反应烧瓶中，80℃油浴条件下反应24小时，停止反应，将反应液冷却到室温以后用饱和氯化铵水溶液中和至PH＝7。用乙酸乙酯充分萃取(3x20mL)，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产品。将该粗产品用柱色谱法进行分离得到黄色油状液体(Z)-1-(2-溴-1-苯烯基)-1氢-咪唑3d(CAS号：1206196-76-0；164mg，66％)。

附3d检测数据：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.68(s，1H)，7.42-7.33(m，3H)，7.21(s，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.00(s，1H)，6.77(s，1H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ140.5，137.8，135.5，130.0，129.4，129.0，128.9，128.7，126.3，119.6，102.1；HRMS(EI)calcd for C₁₁H₉BrN₂(M⁺)，247.9949；found，247.9953.

反应式如下：

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的部分具体实施例子。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本本发明公开的内容直接导出或联想到所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1.一种α-卤代烯基胺的合成方法，其特征在于，包括：

所述的含氮杂环的结构如式(I)或式(II)所示：

所述的二卤代烯烃的结构如式(III)所示：

所述的α-卤代烯基胺的结构如式(IV)或式(V)所示：

R³为任意取代的芳基，所述芳基的取代基选自H、C₁～C₅烷基、三氟甲基、氰基、F、Cl或Br；

X为Br或Cl；

所述的含氮杂环：二卤代烯烃：碱：铜催化剂：含膦配体：助剂的摩尔比为1：2～4：2～4：0.1～0.3：0.2～0.6：0.2～3；

所述的助剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；

所述铜催化剂为CuI、CuBr或者CuCl；

所述含膦配体为三苯基膦、三环基己膦或者三叔丁基膦。

2.根据权利要求1所述的α-卤代烯基胺的合成方法，其特征在于，所述的X为Br，所述的芳基的取代基选自H、甲基、三氟甲基、氰基、F、Cl或Br。

3.根据权利要求1所述的α-卤代烯基胺的合成方法，其特征在于，所述的X为Cl，所述的芳基的取代基选自F、Cl或Br。

4.根据权利要求1所述的α-卤代烯基胺的合成方法，其特征在于，所述的碱为Cs₂CO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃或Li₂CO₃。

5.根据权利要求1所述的α-卤代烯基胺的合成方法，其特征在于，所述的二卤代烯烃的溶液中的溶剂为1、4-二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。