RU2780283C1 - Способ получения хирального синтетического никотина - Google Patents
Способ получения хирального синтетического никотина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780283C1 RU2780283C1 RU2021135212A RU2021135212A RU2780283C1 RU 2780283 C1 RU2780283 C1 RU 2780283C1 RU 2021135212 A RU2021135212 A RU 2021135212A RU 2021135212 A RU2021135212 A RU 2021135212A RU 2780283 C1 RU2780283 C1 RU 2780283C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chiral
- nicotine
- mixture
- chloro
- acid
- Prior art date
Links
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 44
- -1 nicotinic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 24
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N γ-lactone 4-hydroxy-butyric acid Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N (R)-nicotine Chemical group CN1CCC[C@@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- ZPDIRKNRUWXYLJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloxolane Chemical compound CC1(C)CCCO1 ZPDIRKNRUWXYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical group CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N borohydride Chemical compound [BH4-] CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminum hydride Chemical compound [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L Iron(II) chloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004319 Trichloroacetic Acid Drugs 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXYNGLRGFYLTQZ-UHFFFAOYSA-M [Zn]Cl Chemical compound [Zn]Cl ZXYNGLRGFYLTQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J Tin(IV) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 abstract description 7
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 abstract description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-3-carboxylate Chemical group COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical group OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 6
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 5
- MYKUKUCHPMASKF-VIFPVBQESA-N Nornicotine Chemical compound C1CCN[C@@H]1C1=CC=CN=C1 MYKUKUCHPMASKF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N Titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L Tin(II) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N Titanium isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003571 electronic cigarette Substances 0.000 description 2
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical class N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N potassium;boron(1-) Chemical compound [B-].[K+] HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229910018068 Li 2 O Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000090 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- YHWCPXVTRSHPNY-UHFFFAOYSA-N butan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] YHWCPXVTRSHPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N diborane Chemical compound B1[H]B[H]1 DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Inorganic materials [H-].[Li+] SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-L lithium;dihydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical class [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XCEGODJAKYECAU-UHFFFAOYSA-N sodium;hydride;sodium Chemical compound [H-].[Na].[Na+] XCEGODJAKYECAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения хирального синтетического никотина. Способ включает следующие стадии: стадию S1 конденсации сложного эфира никотиновой кислоты и γ-бутиролактона под действием щелочного конденсата в органическом растворителе I с получением первой смеси; стадию S2 осуществления реакции раскрытия цикла в первой смеси, полученной на стадии S1, путем добавления кислотного вещества с получением второй смеси; стадию S3 выделения 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона из второй смеси, полученной на стадии S2, осуществления реакции с хиральным трет-бутансульфинамидом с получением хирального N-[-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида; стадию S4 осуществления реакции хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида с восстановителем, затем циклизацию под действием галогеноводорода с получением хирального деметилированного никотина и стадию S5 осуществления метилирования амина хирального деметилированного никотина с получением хирального никотина. Изобретение позволяет увеличить выход и чистоту хирального синтетического никотина и снизить его себестоимость. 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 16 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к области техники химического синтеза и, в частности, к способу получения хирального синтетического никотина.
Описание предшествующего уровня техники
[0002] В последние годы, с быстрым развитием отрасли электронных сигарет никотин как один из важных активных ингредиентов электронных сигарет пользуется растущим спросом. Никотин в основном получают из экстракта табака и искусственными способами химического синтеза. Тем не менее, никотин, извлеченный и очищенный из табака или других растений, содержит также другие примеси, такие как канцерогенные соединения табака, которые вредны для здоровья человека. Кроме того, экстракт табака чувствителен к сырью и климату, что затрудняет его серийное производство. Химически синтезированный никотин практически не содержит других примесей, таких как канцерогенные соединения табака, будучи пригодным для крупносерийного промышленного производства и таким образом привлекает широкое внимание.
[0003] В частности, приводится способ получения рацемического никотина в Journal of Organic Chemistry, 1990, 55 (6), 1736-44, которым синтезируют рацемический никотин с использованием пирролидина в качестве исходного вещества через четырехстадийный процесс, как показано на схеме реакции 1:
[0004] Тем не менее, способ получения по схеме реакции 1 требует жестких условий реакции, дает относительно низкий выход и получает рацемический никотин.
[0005] Способ получения рацемического никотина, используя никотиновую кислоту в качестве исходного вещества, приводится в Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2002), (2), 143-154), как показано на схеме реакции 2:
[0006] В способе, основанном на схеме реакции 2, требуется реактив Гриньяра, и продукт реакции также представляет собой рацемический никотин.
[0007] Способ получения никотина из 3-бромпиридина в качестве исходного вещества приводится в Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 46(6), 1252-1258, как показано на схеме реакции 3:
[0008] Способ получения по схеме реакции 3 использует 3-бромпиридин в качестве исходного вещества, требует жестких экспериментальных условий, сверхнизкой температуры (-78°С), что не подходит для промышленного производства, и дает рацемический никотин.
[0009] В настоящее время есть несколько исследований по способам получения хирального синтетического никотина. Хиральный синтетический никотин в основном получают методом хирального разделения, однако реагенты хирального разделения являются дорогими и не приспособлены для промышленного производства. Поэтому важно исследовать способ получения хирального синтетического никотина.
[0010] Публикация патента № CN104341390A раскрывает способ получения S-никотина, который использует циклический имин в качестве исходного вещества, однако требует дорогого хирального катализатора и оборудования для водорода под высоким давлением, обуславливая высокую производственную себестоимость, и таким образом не пригоден для крупносерийного промышленного производства. Публикация патента № CN11233829A раскрывает способ получения оптически активного никотина, в котором металлоорганический катализатор приготавливают, используя хиральные лиганды, содержащие азот или фосфор, а производные соли имина используют в качестве исходного вещества для приготовления хирального синтетического никотина. Однако получение металлоорганического катализатора является сложным, производственная себестоимость является высокой, а выход и чистота хирального синтетического никотина являются низкими.
[0011] Поэтому настоящее технологическое решение предоставляет новый способ получения хирального синтетического никотина, который использует более дешевые и легко доступные исходные вещества и включает в себя более простые процессы.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0012] Для того, чтобы увеличить выход и чистоту хирального синтетического никотина и снизить себестоимость, настоящее технологическое решение предоставляет способ получения хирального синтетического никотина.
[0013] В первом аспекте настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения хирального синтетического никотина, который реализуется посредством следующих технических решений.
[0014] Способ приготовления хирального синтетического никотина включает следующие стадии:
[0015] стадию S1: конденсации сложного эфира никотиновой кислоты и γ-бутиролактона под действием щелочного конденсата в органическом растворителе I с получением первой смеси;
[0016] стадию S2: осуществления реакции раскрытия цикла в первой смеси, полученной на стадии S1, посредством добавления кислотного вещества с получением второй смеси;
[0017] стадию S3: выделения 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона из второй смеси, полученной на стадии S2, осуществления реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона с хиральным трет-бутансульфинамидом в органическом растворителе II и титанатом с получением третьей смеси, содержащей хиральный N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид, фильтрования, экстракции и удаления растворителя с получением хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида;
[0018] стадию S4: растворения хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного на стадии S3, в органическом растворителе III, осуществления реакции с восстановителем, а затем циклизации под действием галогеноводорода с получением четвертой смеси; и
[0019] стадию S5: осуществления реакции четвертой смеси, полученной на стадии S4, с реагентом метилирования амина с получением пятой смеси, и очистки пятой смеси с получением хирального никотина.
[0020] В вышеуказанном техническом решении настоящее технологическое решение внедряет сложный эфир никотиновой кислоты и γ-бутиролактон, которые являются дешевыми и легко доступными, в качестве исходных веществ, и значительно снижает производственную себестоимость хирального никотина. В этом технологическом решении целевой хиральный центр создают, используя хиральное стерическое препятствие от хирального трет-бутансульфинамида, так что хиральную аминогруппу индуцируют хиральным трет-бутансульфинамидом, затем инициируют циклизацию, чтобы сформировать хиральный деметилникотин, и в заключение осуществляют метилирование амина с обеспечением никотина с одной конфигурацией. Способ получения хирального синтетического никотина в соответствии с настоящей заявкой имеет преимущества простых стадий, производства работ с минимальными трудозатратами, высокого выхода и мягких условий реакций, обеспечивая никотин с одной конфигурацией и высокой величиной энантиомерного избытка и таким образом подходит для промышленного производства.
[0021] Предпочтительно на стадии S1 молярное соотношение сложного эфира никотиновой кислоты, γ-бутиролактона и щелочного конденсата составляет 1:(1-2):(1,2-3). Более предпочтительно молярное соотношение сложного эфира никотиновой кислоты, γ-бутиролактона и щелочного конденсата составляет 1:1:3.
[0022] В настоящем технологическом решении сложный эфир никотиновой кислоты выбран из группы, состоящей из метилникотината и этилникотината.
[0023] Предпочтительно на стадии S1 щелочной конденсат представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли аминов, гидроксида, карбоната и бикарбоната.
[0024] В настоящем технологическом решении алкоксид щелочного металла включает, без ограничений, любой, выбранный из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия и трет-бутоксида калия.
[0025] В настоящем технологическом решении гидрид щелочноземельного металла включает, без ограничений, один или несколько, выбранных из группы, состоящей из NaH, LiH и KH.
[0026] В настоящем технологическом решении оксид щелочноземельного металла включает, без ограничений, один или несколько, выбранных из группы, состоящей из Na2O, Li2O и K2O.
[0027] В настоящем технологическом решении амины включают, без ограничений, триэтиламин и/или диизопропилэтиламин.
[0028] В настоящем технологическом решении металлическая соль амина включает, без ограничений, бис(триметилсилил)амид натрия и/или диизопропиламид лития.
[0029] В настоящем технологическом решении гидроксид включает, без ограничений, один или несколько, выбранных из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида магния.
[0030] В настоящем технологическом решении карбонат включает, без ограничений, один или несколько, выбранных из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.
[0031] В настоящем технологическом решении бикарбонат включает, без ограничений, бикарбонат натрия и/или бикарбонат калия.
[0032] Более предпочтительно щелочной конденсат представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из трет-бутанолята натрия, NaH и трет-бутоксида калия; и наиболее предпочтительно, щелочной конденсат представляет собой NaH.
[0033] В настоящем технологическом решении на стадии S1 реакцию осуществляют в атмосфере N2, и добавляют γ-бутиролактон и щелочной конденсат в определенном порядке: первым γ-бутиролактон, затем щелочной конденсат и в завершение сложный эфир никотиновой кислоты.
[0034] В настоящем технологическом решении температура реакции γ-бутиролактона и щелочного конденсата составляет 0°С с временем реакции 30 минут; и температура реакции добавленного сложного эфира никотиновой кислоты с γ-бутиролактоном и щелочным конденсатом составляет 25°С с временем реакции 1 час.
[0035] В настоящем технологическом решении на стадии S1 органический растворитель I представляет собой безводный тетрагидрофуран.
[0036] В настоящем технологическом решении на стадии S1 первая смесь содержит продукт конденсации, полученный в результате реакции конденсации сложного эфира никотиновой кислоты и у-бутиролактона.
[0037] В настоящем технологическом решении, в частности, стадия S2 включает следующие стадии: подкисления первой смеси на стадии S1 до величины рН системы 6-7, добавления кислотных веществ, нагревания с обратным холодильником при 75-85°С в течение 6-10 ч и раскрытия цикла с получением второй смеси. Предпочтительно, стадия S2 включает стадию подкисления первой смеси на стадии S1 до величины рН системы 6, добавления кислотных веществ, нагревания с обратным холодильником при 80°С в течение 8 ч и раскрытия цикла с получением второй смеси.
[0038] Предпочтительно, на стадии S2 кислотное вещество представляет собой одно или несколько, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, хлорная кислота, трифторметансульфоновой кислоты, три фторуксусной кислоты,
трихлоруксусной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты; и, более предпочтительно, кислотное вещество представляет собой соляную кислоту.
[0039] В настоящем технологическом решении кислотное вещество имеет концентрацию 12 моль/л.
[0040] В настоящем технологическом решении на стадии S2 молярное отношение кислотного вещества к продукту конденсации в первой смеси составляет (1-100): 1; предпочтительно, молярное отношение кислотного вещества к продукту конденсации в первой смеси составляет (1-5): 1; более предпочтительно, молярное отношение кислотного вещества к продукту конденсации в первой смеси составляет 1:1.
[0041] В настоящем технологическом решении на стадии S2,
температура нагревания с обратным холодильником составляет 50-300°С; и, предпочтительно, температура нагревания с обратным холодильником составляет 80°С.
[0042] В настоящем технологическом решении на стадии S3, в частности, выделение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона из второй смеси, полученной на стадии S2, включает стадии: доведения величины рН второй смеси до 6-7, экстракции, объединения органических фаз, удаления воды из органической фазы и роторной сушки растворителя с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона; и предпочтительно выделение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона из второй смеси, полученной на стадии S2, включает стадии: добавления щелочи для доведения величины рН второй смеси до 7, экстракции с использованием этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 1:2) в течение 3 раз, объединение органических фаз, сушку органической фазы безводным MgSO4 и роторную сушку растворителя с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона.
[0043] Предпочтительно, на стадии S3 молярное отношение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона к хиральному трет-бутансульфинамиду составляет 1:(1-2.5); и более предпочтительно молярное отношение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона к хиральному трет-бутансульфинамиду составляет 1:2.
[0044] Предпочтительно, на стадии S3 хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой S-трет-бутансульфинамид, а на стадии S5 хиральный никотин представляет собой S-никотин.
[0045] Предпочтительно, на стадии S3 хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой R-трет-бутансульфинамид, а на стадии S5 хиральный никотин представляет собой R-никотин.
[0046] Предпочтительно, на стадии S3 органический растворитель II представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из безводного тетрагидрофуран а, диметилтетрагидрофурана и 1,4-диоксана; и более предпочтительно органический растворитель II представляет собой безводный тетрагидрофуран.
[0047] В настоящем технологическом решении безводный тетрагидрофуран, диметилтетрагидрофуран и 1,4-диоксан являются растворителями с температурой кипения выше, чем 75°С, что может улучшить выход реакции между 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутаноном и хиральным трет-бутансульфинамидом.
[0048] Предпочтительно, на стадии S3, температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и хирального трет-бутансульфинамида составляет 70-90°С, с временем реакции 5-8 ч; и более предпочтительно температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и хирального трет-бутансульфинамида составляет 70°С со временем реакции 6 ч.
[0049] В технологическом решении на стадии S3 титанат представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из тетраэтилтитаната, тетрабутилтитаната и тетраизопропилтитаната; и предпочтительно титанат представляет собой тетраэтилтитанат.
[0050] В настоящем технологическом решении на стадии S3 молярное отношение титаната к хиральному трет-бутансульфинамиду составляет (2-3): 1; и предпочтительно молярное отношение титаната к хиральному трет-бутансульфинамиду составляет 2:1.
[0051] В настоящем технологическом решении на стадии S3 температура реакции между 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутаноном и хиральным трет-бутансульфинамидом составляет 65-75°С со временем реакции 4-8 ч; и предпочтительно температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и хирального трет-бутансульфинамида составляет 70°С со временем реакции 6 ч.
[0052] В настоящем технологическом решении на стадии S3 реакцию 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и хирального
трет-бутансульфинамида гасят с использованием насыщенной соленой воды.
[0053] В настоящем технологическом решении на стадии S3 осуществляют дополнительную стадию после гашения, которая в частности включает стадии: фильтрования с получением отфильтрованного осадка и фильтрата, промывания отфильтрованного остатка этилацетатом, сбора фильтрата, объединения фильтратов, экстракции с использованием насыщенного водного раствора соли с получением водного слоя, экстракции водного слоя с использованием этилацетата, сбора органической фазы, сушки безводным MgSO4 и концентрирования в вакууме с получением N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
[0054] В настоящем технологическом решении на стадии S4 хиральный
N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид, полученный на стадии 3, растворяют в растворителе перед осуществлением реакции с восстановителем, и растворитель включает без ограничений абсолютный этанол.
[0055] Предпочтительно, на стадии S4 восстановитель представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из борогидрида металла, железа, цинка, водорода, хлорида железа (II), хлорида цинка (I), хлорида олова (II) и тетрагидридоалюмината лития.
[0056] В настоящем технологическом решении борогидрид металла включает без ограничений один или несколько, выбранных из группы, состоящей из борогидрида натрия, борогидрида калия и натрия цианоборогидрида, борана.
[0057] Более предпочтительно, восстановитель представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из борогидрида натрия, борогидрида калия, тетрагидридоалюмината лития, железного порошка, цинкового порошка и хлорида олова (II).
[0058] Наиболее предпочтительно, восстановитель представляет собой борогидрид натрия.
[0059] В настоящем технологическом решении на стадии S4 органический растворитель III включает без ограничений 1,4-диоксан.
[0060] В настоящем технологическом решении на стадии S4 молярное отношение хирального
N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида к восстановителю составляет 1:(1.1-1.5); и более предпочтительно молярное отношение хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида к восстановителю составляет 1:1,2.
[0061] В настоящем технологическом решении на стадии S4 температура реакции между хиральным и восстанавливающим агентом составляет -30-10°С, а время реакции составляет 2-4 часа. Предпочтительно температура реакции хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида с восстановителем составляет 0°С, а время реакции составляет 3 ч.
[0062] В настоящем технологическом решении на стадии S4 после того как хиральный N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид прореагирует с восстановителем, систему доводят с помощью разбавленной кислоты до такой степени, чтобы не происходило вспенивания. Разбавленная кислота включает без ограничений разбавленную соляную кислоту, и концентрация разбавленной соляной кислоты может составлять 0,1 моль/л.
[0063] В настоящем технологическом решении на стадии S4 молярное отношение галогеноводорода к хиральному N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамиду составляет (1,5-2,5): 1. Предпочтительно молярное отношение галогеноводорода к хиральному N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамиду составляет 2:1.
[0064] В настоящем технологическом решении на стадии S4 галогеноводород представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из HCl, HBr, HF и HI. Предпочтительно галогеноводород представляет собой HBr.
[0065] В настоящем технологическом решении на стадии S4 условие циклизации под действием галогеноводорода включает осуществление реакции при нагревании с обратным холодильником в течение 6-10 ч. Предпочтительно условие для циклизации под действием галогеноводорода включает осуществление реакции при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч.
[0066] В настоящем технологическом решении на стадии S4 температура реакции при нагревании с обратным холодильником составляет 70-90°С.Более предпочтительно температура реакции при нагревании с обратным холодильником составляет 80°С.
[0067] В настоящем технологическом решении, на стадии S4, после реакции при нагревании с обратным холодильником систему доводят до рН 7, используя щелочь, а затем экстрагируют с помощью этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 1:2) с получением четвертой смеси. В частности, щелочь включает без ограничений 52% масс.водного раствора NaOH.
[0068] В настоящем технологическом решении четвертая смесь, полученная на стадии S4, содержит хиральный деметилникотин.
[0069] В настоящем технологическом решении на стадии S5 температура реакции четвертой смеси с реагентом метилирования амина составляет 70-90°С, а время реакции составляет 6-10 ч. Предпочтительно температура реакции четвертой смеси с реагентом метилирования амина составляет 80°С, а время реакции составляет 8 ч.
[0070] В настоящем технологическом решении на стадии S5 реагент метилирования амина представляет собой муравьиную кислоту и формальдегид.
[0071] В настоящем технологическом решении на стадии S5 молярное отношение муравьиной кислоты, формальдегида и хирального деметилникотина в четвертой смеси на стадии 4 составляет (1,6-2):(1,05-1,2): 1. Предпочтительно молярное соотношение муравьиной кислоты, формальдегида и хирального деметилникотина в четвертой смеси на стадии S4 составляет 1.8:1.1:1.
[0072] В настоящем технологическом решении на стадии S5 очистка пятой смеси, в частности, включает: охлаждение пятой смеси до 20-30°С, добавление воды и водного раствора соляной кислоты, а затем экстракцию дихлорметаном. Полученную водную фазу доводили до уровня рН 11, используя щелочь, и экстрагировали дихлорметаном в течении 3 раз. Полученные органические фазы от 4 экстракций объединяют, сушат Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного хирального никотина, который очищают перегонкой с получением хирального никотина.
[0073] Таким образом, настоящее технологическое решение позволяет достичь следующие положительные эффекты:
[0074] 1. Сложный эфир никотиновой кислоты и γ-бутиролактон, используемые в настоящем технологическом решении в качестве исходных веществ, являются дешевыми и легко доступными, устраняя проблему высокой себестоимости, испытываемую при хиральном синтезе никотина. Будучи абсолютно новым способом получения хирального синтетического никотина, индуцирование хиральных аминогрупп в хиральном трет-бутансульфинамиде и затем создание целевого хирального центра посредством циклизации позволяет получить хиральный синтетический никотин с одной конфигурацией с высоким выходом и высокой величиной энантиомерного избытка.
[0075] 2. Процесс получения в настоящем технологическом решении включает в себя простой процесс, мягкие условия реакции, производство работ с минимальными трудозатратами, широкий источник сырья, низкую себестоимость, а получаемый хиральный синтетический никотин с высокой чистотой без других вредных табачных соединений, и таким образом является особенно пригодным для крупномасштабного промышленного производства хирального синтетического никотина.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ [0076] Настоящее технологическое решение далее будет подробно
описано ниже вместе с примерами.
[0077] Исходные вещества, используемые в настоящем технологическом решении, могут быть получены в промышленных масштабах.
Если не указано иное, исходные вещества, не указанные в примерах и сравнительных примерах в настоящей заявке, покупают у компании «Синофарм Кемикал Реагент Ко., Лтд». Примеры
[0078] Примеры 1 16 обеспечивают способ получения хирального синтетического никотина, который раскрыт ниже с помощью примера 1 в качестве примера.
[0079] Пример 1 предоставляет способ получения хирального синтетического никотина (S-никотина). В частности, сложный эфир никотиновой кислоты представляет собой метилникотинат, синтезированный в соответствии с реакцией на схеме реакции 4:
[0080] В частности, стадии получения включили: [0081] стадию S1. растворения 86,1 г (1 моль, 1 экв.) у-бутиролактона (CAS №96-48-0) в 2 л безводного тетрагидрофурана под защитой N2 при 0°С, перемешивания при скорости 600 об/мин, добавления 72 г (3 моль, 3 экв.) NaH для реакции при 0°С в течение 0.5 ч, добавления 137,1 г (1 моль) метилникотината (CAS №93-60-7) после реакции, и осуществления реакции при 25°С в течение 1 ч для завершения реакции конденсации и получения первой смеси;
[0082] стадию S2. доведения первой смеси, приготовленной на стадии S1, до величины рН системы 6, используя 12 моль/л соляной кислоты, затем добавления 0,083 л 12 моль/л соляной кислоты (1 моль, 1 экв.), нагревания с обратным холодильником при 80°С в течение 8 ч для осуществления раскрытия кольца в продукте конденсации в первой смеси с получением второй смеси;
[0083] стадию S3, доведения величины рН второй смеси, приготовленной на стадии S2, до 7, используя 52% масс, водного раствора NaOH, экстракции с помощью этилацетата - воды (объем этилацетата и воды составляет 1:2) в течение трех раз, объединения органических фаз, добавления безводного MgSO4 к органической фазе, сушку с вращением растворителя с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона; затем добавления 4- хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и 242.4 г (2 моль, 2 экв.)
5-трет-бутансульфинамида к 7 л безводного тетрагидрофурана, перемешивания при скорости 600 об/мин, добавления 456.3 г (2 моль, 2 экв.) тетраэтилтитаната, перемешивания при 70°С с реакцией в течение 6 ч, и добавления 50 мл насыщенной соленой воды для гашения реакции с получением третьей смеси; фильтрования третьей смеси с получением фильтрата, промывания отфильтрованного остатка этилацетатом, объединения фильтрата, экстракции с использованием насыщенного раствора соли в воде с получением водного слоя, экстракции водного слоя с использованием этилацетата с получением органической фазы, сушки органической фазы с использованием безводного MgSO4, фильтрования для удаления безводного MgSO4 с получением фильтрата, вакуумное концентрирование фильтрата для удаления растворителя и получения (S,Z)-N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида;
[0084] стадию S4. растворения
(S,Z)-N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного на стадии S3, в 2 л 1,4-диоксана, добавления 45,4 г (1,2 моль, 1.2 экв.) борогидрида натрия при 0°С, перемешивания при 600 об/мин для реагирования в течение 3 часов с получением смеси, содержащей (S)-N-((S)-4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутил)-2-метилпропан-2-сульфинамид; затем добавления 12 моль/л соляной кислоты к смеси, содержащей (S)-N-((S)-4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутил)-2-метилпропан-2-сульфинамид, для регулировки реакционной системы до тех пор, пока не наблюдается отсутствие вспенивания, добавления 161.8 г (2 моль, 2 экв.) HBr, нагревания с обратным холодильником при 80°С в течение 8 ч, доведения рН системы до 7, используя 52 % масс, водного раствора NaOH, а затем экстракции с использованием этилацетата-воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 1:2) с получением четвертой смеси; и
[0085] стадии S5. приготовления 37% масс, водного раствора формальдегида, используя 33 г (1,1 моль, 1,1 экв.) формальдегида; добавления 82,7 г (1,8 моль, 1,8 экв.) муравьиной кислоты к четвертой смеси, приготовленной на стадии S4, равномерно перемешивая, нагревания до 80°С, осуществления реакции при 80°С в течение 8 ч, затем охлаждения до 25°С, добавления 0,083 л 12 моль/л водного раствора соляной кислоты, экстракции с использованием дихлорметана с получением водной фазы, доведения рН водной фазы до 11, используя 52% масс.водный раствор NaOH, экстракции отрегулированной водной фазы с использованием дихлорметана в течение трех раз, объединения органических фаз, добавления Na2SO4 для сушки органической фазы, концентрирования при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного S-никотина, и очистки неочищенного S-никотина, воздействуя одной атмосферной перегонкой, с получением S-никотина с выходом 74%), величиной энантомерного избытка 99% и чистотой 98%.
[0086] Следует отметить, что масса и конкретные моли, связанные с примером в настоящей заявке, могут быть выбраны в соответствии с размером промышленной емкости при условии, что сохраняются соотношения компонентов между отдельными исходными веществами реакции.
[0087] Примеры 2-3 отличаются от примера 1 только тем, что тип щелочного конденсата регулируют в реакции на стадии S1 в соответствии с таблицей 1.
[0088] Таблица 1. Влияние выбранных щелочных конденсатов на реакцию на стадии S1 
[0089] Примеры 4-5 отличаются от примера 1 только тем, что на стадии S1 количество использованных метилникотината, у-бутиролактона и NaH показано в таблице 2.
[0090] Таблица 2. Влияние количества вещества на реакцию на
стадии S1
[0091] Примеры 6-8 отличаются от примера 1 только тем, что органический растворитель II устанавливают на стадии S3 в соответствии с таблицей 3.
[0092] Таблица 3. Влияние выбранного органического растворителя II на реакцию на стадии S3
[0093] Примеры 9-11 отличаются от примера 1 только тем, что
количество S-трет-бутансульфинамида регулируют на стадии S3 в соответствии с таблицей 4.
[0094] Таблица 4. Влияние количества S-трет-бутансульфинамида на стадии S3 на реакцию
[0095] Примеры 12-14 отличаются от примера 1 только тем, что на стадии S3 регулируют температуру и время реакции в соответствии с таблицей 5.
[0096] Таблица 5 Влияние температуры и времени реакции на реакцию на стадии S3
[0097] Пример 15 отличается от примера 1 только тем, что на стадии S1 метилникотинат заменяют на эквимолярный этилникотинат (CAS №614-18-6), и выход S-никотина составляет 73%, величина энантомерного избытка составляет 99%, а чистота составляет 98%).
[0098] Пример 16 отличается от примера 1 только тем, что
S-трет-бутансульфинамид заменяют на эквимолярный R-трет-бутансульфинамид, и выход R-никотина составляет 72%, величина энантомерного избытка составляет 99%, а чистота составляет 98%>.
[0099] Частный вариант осуществления изобретения служит лишь раскрытием замысла данного технологического решения и не служит ограничением по отношению к настоящей заявке. После прочтения описания изобретения специалисты в данной области могут сделать модификации для варианта осуществления изобретения без изобретательского вклада по мере необходимости, однако они защищены патентным законодательством, поскольку они подпадают под формулу изобретения данной заявки.
Claims (15)
1. Способ получения хирального синтетического никотина, характеризующийся включением следующих стадий:
стадии S1 конденсации сложного эфира никотиновой кислоты и γ-бутиролактона под действием щелочного конденсата в органическом растворителе I с получением первой смеси;
стадии S2 осуществления реакции раскрытия цикла в первой смеси, полученной на стадии S1, посредством добавления кислотного вещества с получением второй смеси;
стадии S3 выделения 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона из второй смеси, полученной на стадии S2, осуществления реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона с хиральным трет-бутансульфинамидом в органическом растворителе II и титанатом с получением третьей смеси, содержащей хиральный N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид, фильтрования, экстракции и удаления растворителя с получением хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида;
стадии S4 растворения хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного на стадии S3, в органическом растворителе III, осуществления реакции с восстановителем, а затем циклизации под действием галогеноводорода с получением четвертой смеси; и
стадии S5 осуществления реакции четвертой смеси, полученной на стадии S4, с реагентом метилирования амина с получением пятой смеси и очистки пятой смеси с получением хирального синтетического никотина.
2. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S3 хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой S-трет-бутансульфинамид, а на стадии S5 хиральный никотин представляет собой S-никотин.
3. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S3 хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой R-трет-бутансульфинамид, а на стадии S5 хиральный никотин представляет собой R-никотин.
4. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S3 органический растворитель II представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из безводного тетрагидрофурана, диметилтетрагидрофурана и 1,4-диоксана.
5. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 4, характеризующийся тем, что на стадии S3 температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и хирального трет-бутансульфинамида составляет 70-90°С со временем реакции 5-8 часов.
6. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S3 молярное отношение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона к хиральному трет-бутансульфинамиду равно 1:(1-2.5).
7. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 молярное соотношение сложного эфира никотиновой кислоты, γ-бутиролактона и щелочного конденсата равно 1:(1-2):(1,2-3).
8. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 щелочной конденсат представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли аминов, гидроксида, карбоната и бикарбоната.
9. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S2 кислотное вещество представляет собой одно или несколько, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, хлорной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты.
10. Способ получения хирального синтетического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S4 восстановитель представляет собой один или несколько выбранных из борогидрида металла, железа, цинка, водорода, хлорида железа (II), хлорида цинка (I), хлорида олова (II) и тетрагидридоалюмината лития.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110781304.6 | 2021-07-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2780283C1 true RU2780283C1 (ru) | 2022-09-21 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU54879A1 (ru) * | 1936-06-16 | 1939-05-31 | М.К. Малов | Способ получени никотина |
| WO2014174505A2 (en) * | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Perrigo Api Ltd. | A process for the preparation of nicotine comprising the enzymatic reduction of 4- (methylamino) -1- (pyridin-3- yl) butan-1-one |
| CN104341390B (zh) * | 2014-11-04 | 2016-09-07 | 南开大学 | 一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法 |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU54879A1 (ru) * | 1936-06-16 | 1939-05-31 | М.К. Малов | Способ получени никотина |
| WO2014174505A2 (en) * | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Perrigo Api Ltd. | A process for the preparation of nicotine comprising the enzymatic reduction of 4- (methylamino) -1- (pyridin-3- yl) butan-1-one |
| CN104341390B (zh) * | 2014-11-04 | 2016-09-07 | 南开大学 | 一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113475740B (zh) | 一种手性合成尼古丁的制备方法 | |
| CN112876454A (zh) | 一种人工合成（r，s)-尼古丁盐的制备方法 | |
| TWI592418B (zh) | β－Ｃ－芳基葡萄糖苷之製造方法 | |
| EP4140992B1 (en) | Method for preparing s-nicotine | |
| EP4151628A1 (en) | Preparation method for synthesizing chiral nicotine from chiral tert-butyl sulfinamide | |
| CN113387925B (zh) | 一种由戊二酸酯合成s-尼古丁的制备方法 | |
| CN113563308A (zh) | 一种消旋尼古丁的制备方法 | |
| CN113979993B (zh) | 一种不对称合成（s）-烟碱的方法 | |
| RU2780283C1 (ru) | Способ получения хирального синтетического никотина | |
| CN107216335B (zh) | 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法 | |
| RU2782318C1 (ru) | Способ получения рацемического никотина | |
| CN116284031A (zh) | 一种r-光甘草定的制备方法 | |
| RU2781545C1 (ru) | Способ получения для синтеза s-никотина из глутарата | |
| CN113582972A (zh) | 一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法 | |
| RU2778789C1 (ru) | Способ получения s-никотина | |
| RU2781546C1 (ru) | Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида | |
| EP4144726B1 (en) | Preparation method for synthesizing s-nicotine from glutaric acid ester | |
| CN116217544B (zh) | 一种(s)-降烟碱的合成方法 | |
| CN102875460A (zh) | 一种制备索拉非尼的方法 | |
| CN114437029A (zh) | 不对称合成手性尼古丁的制备方法及手性尼古丁 | |
| CN115286615A (zh) | 一种消旋尼古丁的制备方法 | |
| WO2009145368A1 (en) | Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent | |
| JP2004115520A (ja) | ５−ホルミル−２−フリルホウ酸の製法 | |
| JP2006232733A (ja) | ニコチアナミンの製造方法 | |
| CN116396272A (zh) | 一种2,5-二氢吡咯烷类衍生物及消旋尼古丁的制备方法 |