RU2781545C1 - Способ получения для синтеза s-никотина из глутарата - Google Patents
Способ получения для синтеза s-никотина из глутарата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2781545C1 RU2781545C1 RU2021135059A RU2021135059A RU2781545C1 RU 2781545 C1 RU2781545 C1 RU 2781545C1 RU 2021135059 A RU2021135059 A RU 2021135059A RU 2021135059 A RU2021135059 A RU 2021135059A RU 2781545 C1 RU2781545 C1 RU 2781545C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyridin
- nicotine
- amino
- glutarate
- reaction
- Prior art date
Links
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 34
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 title claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 5-carbonyl-5-(pyridine-3-yl) pentanoic acid Chemical compound 0.000 claims abstract description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 13
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N Hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 5
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910000090 borane Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000000391 smoking Effects 0.000 abstract 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 8
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-3-carboxylate Chemical group COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OUWSNHWQZPEFEX-UHFFFAOYSA-N diethyl glutarate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(=O)OCC OUWSNHWQZPEFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 5
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N Sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- XTDYIOOONNVFMA-UHFFFAOYSA-N dimethyl pentanedioate Chemical compound COC(=O)CCCC(=O)OC XTDYIOOONNVFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M Caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M oxolane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDIRKNRUWXYLJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloxolane Chemical compound CC1(C)CCCO1 ZPDIRKNRUWXYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229910018068 Li 2 O Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N Potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- MSICJOVDFUZPDG-UHFFFAOYSA-N dipentyl pentanedioate Chemical compound CCCCCOC(=O)CCCC(=O)OCCCCC MSICJOVDFUZPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXAVSISAEGUDSL-UHFFFAOYSA-N dipropyl pentanedioate Chemical compound CCCOC(=O)CCCC(=O)OCCC IXAVSISAEGUDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003571 electronic cigarette Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Inorganic materials [H-].[Li+] SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-L lithium;dihydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XCEGODJAKYECAU-UHFFFAOYSA-N sodium;hydride;sodium Chemical compound [H-].[Na].[Na+] XCEGODJAKYECAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения S-никотина из глутарата, включающий: осуществление реакции никотината с глутаратом в присутствии основного катализатора с получением 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты, осуществление реакции с аминирующим реагентом с получением 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида, осуществление перегруппировки Гофмана с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона, восстановление карбонильной группы 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона с использованием (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборана с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола, осуществление хлорирования и циклизации с получением S-деметилникотина и, наконец, осуществление метилирования амина с получением S-никотина. Технический результат: разработан новый способ получения S-никотина, который имеет преимущества простой операции, легкодоступного сырья, высокого выхода, высокой энантиомерной чистоты, более мягких условий реакции, простых способов обработки в процессе реакции и т.д. и является более подходящим для промышленного производства. 9 з.п. ф-лы, 7 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к области техники химического синтеза и, в частности, относится к способу получения для синтеза S-никотина из глутарата.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Никотин как один из важных активных ингредиентов электронной сигареты в основном получают из табака или искусственно синтезируют химическими методами. Никотин, извлеченный и выделенный из растений, таких как табак, дополнительно содержит примеси других канцерогенных табачных соединений, которые являются вредными для здоровья человека; и при этом экстракты табака зависят от сырья и климата, так что их трудно производить промышленным способом в большом масштабе. Никотин, искусственно синтезированный химическими методами, практически не содержит примесей других канцерогенных табачных соединений и может производиться промышленным способом в большом масштабе.
[0003] Способ приготовления никотина из 3-бромпиридина указан в Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 46(6), 1252-1258, как показано на схеме реакции 1:
[0004] Согласно способу получения по схеме реакции 1 в качестве исходного сырья используется 3-бромпиридин, который является дорогим и требует условий сверхнизкой температуры (-78°С), и экспериментальные условия являются жесткими, так что данный способ приготовления является неподходящим для промышленного производства, а производящийся никотин представляет собой рацемический никотин.
[0005] В настоящее время существует несколько способов получения никотина в одной конфигурации с оптической активностью. Патент с номером публикации CN104341390А раскрывает способ получения S-никотина. Согласно указанному способу, в качестве исходного вещества используют циклический имин, требуется дорогой хиральный катализатор, требуется оборудование для водорода под высоким давлением, а себестоимость продукции относительно высока, вследствие чего способ является неподходящим для крупносерийного промышленного производства. Патент с номером публикации CN11233829A раскрывает способ получения никотина с оптической активностью. Согласно данному способу, для получения металлоорганического катализатора используют хиральный лиганд, содержащий азот или фосфор, в качестве исходного вещества для получения S-никотина используют производное имида, получение металлоорганического катализатора является относительно сложным, себестоимость продукции является относительно высокой, а чистота S-никотина является относительно низкой.
[0006] Глутарат является широко доступным и недорогим сырьем, но в то же время нет информации о промышленном синтезе S-никотина, используя глутарат в качестве исходного вещества.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Для того, чтобы снизить себестоимость производства S-никотина, настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения для синтеза S-никотина из глутарата.
[0008] В первом аспекте настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения для синтеза S-никотина из глутарата, который реализуется путем внедрения следующих технических решений:
[0009] способ получения для синтеза S-никотина из глутарата, включающий следующие этапы:
[0010] S1: осуществления реакции конденсации никотината и глутарата в присутствии основного катализатора с получением 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты;
[011] S2: осуществления реакции 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты с аминирующим реагентом с получением 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида;
[0012] S3: проведения реакции перегруппировки Гофмана для 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида в присутствии гипохлорита с получением 4- амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона;
[0013] S4: добавления 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона и (+)-В-диизопинокамфеилхлорборана в органический растворитель II и осуществление реакции при от -30 до 10°С с получением (S)-4-амино- 1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола;
[0014] S5: осуществления реакции (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола с хлорирующим реагентом с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутана;
[0015] S6: осуществления реакции циклизации (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана в присутствии основания с получением S-деметилникотина; и
[0016] S7: осуществления реакции S-деметилникотина с аминометилирующим реагентом с получением S-никотина.
[0017] При внедрении вышеуказанных технических решений никотинат и глутарат являются дешевыми исходными веществами с разнообразными источниками получения, так что стоимость производства сырья может быть снижена; осуществляют реакцию конденсации Кляйзена никотината и глутарата в присутствии основного катализатора с получением 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты, осуществляют реакцию с аминирующим реагентом с получением 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида, осуществляют перегруппировку Гофмана с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона; карбонильную группу 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона восстанавливают, используя (+)-В-диизопинокамфеилхлорборан, чтобы вызвать образование хиральной гидроксильной группы для того, чтобы получить (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ол, осуществляют хлорирование и циклизацию с образованием хирального S-деметилникотина, и в заключение осуществляют метилирование амина с получением S-никотина с фотохимической активностью. Путь синтезирования с использованием глутарата в качестве исходного вещества, согласно настоящему технологическому решению, имеет преимущества простой операции, легкодоступного сырья, высокого выхода, высокой энантиомерной чистоты S-никотина, более мягких условий реакции, простых способов обработки в процессе реакции и т.д. и является более подходящим для промышленного производства.
[0018] Предпочтительно на этапе S1 молярное отношение никотината к глутарату, к основному катализатору составляет 1:(1-1,5):(1,2-2); а более предпочтительно молярное отношение никотината к глутарату, к основному катализатору составляет 1:1,5:2.
[0019] В настоящем технологическом решении на этапе S1 глутарат выбран из любого из диэтилглутарата, диметилглутарата, ди-н-пропилглутарата и ди-н-пентилглутарата; и с точки зрения себестоимости реакционной смеси, стоимость глутарата, являющегося диэтилглутаратом или диметилглутаратом, является более низкой.
[0020] В настоящем технологическом решении на этапе S1 никотинат представляет собой метилникотинат или этилникотинат.
[0021] В настоящем технологическом решении на этапе S1 температура реакции глутарата и основного катализатора составляет от 0 до 5°С, а предпочтительно 0°С, время реакции составляет 30 минут; и температура реакции после добавления никотината составляет от 20 до 30°С, а предпочтительно 25°С.
[0022] В настоящем технологическом решении растворитель, используемый на этапе S1, может быть одним или несколькими из тетрагидрофурана, метилтретбутилового эфира, диметилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана; и предпочтительно органический растворитель I представляет собой тетрагидрофуран.
[0023] В настоящем технологическом решении на этапе S1 основной катализатор выбран из одного или нескольких из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли амина, гидроксида, карбоната и бикарбоната.
[0024] В настоящем технологическом решении алкоксид щелочного металла включает без ограничения любой из трет-бутоксида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия и трет-бутоксида калия.
[0025] В настоящем технологическом решении гидрид щелочноземельного металла включает без ограничения один или несколько из NaH, LiH и КН.
[0026] В настоящем технологическом решении оксид щелочноземельного металла включает без ограничения один или несколько из Na2O, Li2O и К2О.
[0027] В настоящем технологическом решении амин включает без ограничения триэтиламин и/или диизопропилэтиламин.
[0028] В настоящем технологическом решении металлическая соль амина включает без ограничения бис(триметилсилил)амид натрия и/или диизопропиламид лития.
[0029] В настоящем технологическом решении гидроксид включает без ограничения один или несколько из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида магния.
[0030] В настоящем технологическом решении карбонат включает без ограничения один или несколько из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.
[0031] В настоящем технологическом решении бикарбонат включает без ограничения бикарбонат натрия и/или бикарбонат калия.
[0032] Более предпочтительно основный катализатор выбран из любого из трет-бутоксида натрия, NaH и трет-бутоксида калия.
[0033] В настоящем технологическом решении на этапе S1 получают смесь, содержащую 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановую кислоту.
[0034] В настоящем технологическом решении на этапе S2 рН системы необходимо отрегулировать до того, как 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановая кислота прореагирует с аминирующим реагентом, в частности, рН смеси, содержащей 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановую кислоту, полученной на этапе S1, доводят до 2-5, а предпочтительно рН системы доводят до 4, используя соляную кислоту.
[0035] Предпочтительно на этапе S2 аминирующий реагент выбран из одного или нескольких из гидроксида аммония, формамида и ацетамида; когда аминирующий реагент является гидроксидом аммония, цена ниже, стоимость производства гидроксида аммония ниже, чем стоимость получения формамида и ацетамида, и последующий этап деформилирования и деацетилирования не требуется, этапов реакций меньше, что более способствует промышленному производству.
[0036] Предпочтительно на этапе S2 молярное отношение 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты к гидроксиду аммония составляет 1:(2-4); и более предпочтительно молярное отношение 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты к гидроксиду аммония составляет 1:3.
[0037] В настоящем технологическом решении температура реакции S2 составляет от 60 до 70°С, а время реакции составляет от 1 до 3 часов; и предпочтительно температура реакции S2 составляет 65°С, а время реакции составляет 2 часа.
[0038] В настоящем технологическом решении на этапе S2 получают смесь, содержащую 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамид.
[0039] В настоящем технологическом решении на этапе S3 гипохлорит выбран из любого из гипохлорита натрия, гипобромита натрия и гипохлорита калия; и предпочтительно на этапе S3 гипохлорит представляет собой гипохлорит натрия.
[0040] В настоящем технологическом решении на этапе S3 молярное отношение 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида к гипохлориту составляет 1:(1-2); и предпочтительно молярное отношение 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида к гипохлориту составляет 1:1,5.
[0041] В настоящем технологическом решении на этапе S3, в частности, смесь, содержащую 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамид, полученную на этапе S2, быстро добавляют в гипохлорит при 0°С, реакцию осуществляют при 0°С в течение 1 часа, температуру повышают до 71°С, реакцию продолжают при 71°С в течение 1 часа, затем реакцию останавливают, реакционный раствор охлаждают до 25°С и добавляют насыщенный водный раствор NaOH, осуществляют экстракцию, отбирают органическую фазу, сушат ее и подвергают ротационному выпариванию для удаления растворителя с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона.
[0042] Предпочтительно на этапе S4 молярное отношение 4-амино- 1-(пиридин-3-ил)бутанона к (+)-В-диизопинокамфеил-хлороборану составляет 1:(1,2-2); а более предпочтительно молярное отношение 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона к (+)-В-диизопинокамфеилхлороборану составляет 1:1,5.
[0043] Предпочтительно на этапе S4 органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
[0044] Предпочтительно температура реакции S4 составляет 0°С.
[0045] В настоящем технологическом решении время реакции S4 составляет 2 часа.
[0046] В настоящем технологическом решении на этапе S4 получают смесь, содержащую (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ол.
[0047] Предпочтительно на этапе S5 хлорирующий реагент выбран из одного или нескольких из оксалилхлорида, тионилхлорида и треххлористого фосфора; и более предпочтительно хлорирующий реагент представляет собой оксалилхлорид.
[0048] Предпочтительно на этапе S5 молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола к оксалилхлориду составляет 1:(1-1,5); а более предпочтительно молярное отношение (S)-4-амино- 1-(пиридин-3-ил)бутан- 1-ола к оксалилхлориду составляет 1:1.
[0049] В настоящем технологическом решении температура реакции на этапе S5 составляет от 0 до 10°С; и более предпочтительно температура реакции S5 составляет 0°С.
[0050] В настоящем технологическом решении время реакции S5 составляет от 20 до 40 минут; и предпочтительно время реакции S5 составляет 30 минут.
[0051] В настоящем технологическом решении на этапе S5 требуется экстракция после того, как (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ол прореагирует с оксалилхлоридом, а экстрагирующий агент может представлять собой дихлорметан или этилацетат. После экстракции органическую фазу отбирают и подвергают ротационному выпариванию для удаления растворителя с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутана.
[0052] В настоящем технологическом решении на этапе S6 (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутан, полученный на этапе S5, необходимо растворить добавлением тетрагидрофурана, а после растворения осуществляют реакцию с основанием для циклизации с образованием S-деметилникотина. Предпочтительно на этапе S6 основание выбрано из одного или нескольких из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида цезия, гидроксида бария и гидроксида магния; и более предпочтительно основание представляет собой гидроксид натрия.
[0053] В настоящем технологическом решении на этапе S6 молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана к гидроксиду натрия составляет 1:(1,5-2,5); и предпочтительно молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана к гидроксиду натрия составляет 1:2.
[0054] В настоящем технологическом решении на этапе S6 температура реакции (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана и основания составляет от 55 до 65°С, а время реакции составляет от 2 до 3 часов; и предпочтительно температура реакции (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана и основания составляет 60°С, а время реакции составляет 2 часа.
[0055] В настоящем технологическом решении смесь, содержащую S-деметилникотин, получают на этапе S6.
[0056] В настоящем технологическом решении на этапе S7 аминометилирующий реагент представляется собой йодистый метил.
[0057] В настоящем технологическом решении на этапе S7 молярное отношение S-деметилникотина в смеси, содержащей S-деметилникотин, к йодистому метилу составляет 1:(1,1-1,4); и предпочтительно молярное отношение S-деметилникотина в смеси, содержащей S-деметилникотин, к йодистому метилу составляет 1:1,2.
[0058] В настоящем технологическом решении на этапе S7 температура реакции смеси, содержащей S-деметилникотин, и аминометилирующего реагента составляет от 20 до 30°С, а время реакции составляет от 2 до 4 часов; и предпочтительно температура реакции смеси, содержащей S-деметилникотин, и аминометилирующего реагента составляет 25°С, а время реакции составляет 3 часа.
[0059] В настоящем технологическом решении на этапе S7 после того, как смесь, содержащая S-деметилникотин, реагирует с аминометилирующим реагентом, рН необходимо довести до 6, используя кислоту, осуществляют экстракцию, органические фазы от четырех экстракций комбинируют, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного S-никотина, а сырой S-никотин очищают перегонкой с получением S-никотина.
[0060] Таким образом, настоящее технологическое решение обладает следующими положительными эффектами:
[0061] Настоящее технологическое решение обеспечивает новый способ для синтеза S-никотина, используя дешевые никотинат и глутарат в качестве исходных веществ, исходные вещества являются дешевыми, а затраты являются низкими, процессы обработки в процессе реакции являются простыми, производственный процесс получается с минимальными трудозатратами, условия реакции являются мягкими, выход S-никотина является высоким, величина энантиомерного избытка является высокой, а путь реакции является пригодным для крупномасштабного промышленного производства.
ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ
[0062] Настоящее технологическое решение будет подробно описано ниже в сочетании с вариантами осуществления изобретения.
[0063] Исходные вещества, используемые в настоящем технологическом решении, могут быть получены в промышленном масштабе; и, если нет специального описания, исходные вещества, не упомянутые в настоящей заявке, покупают в «Синофарм Кемикал Реагент Ко., Лтд.».
[0064] Варианты 1 19 осуществления изобретения обеспечивают способ получения для синтеза S-никотина из глутарата, который будет описан ниже с помощью варианта 1 осуществления изобретения в качестве примера.
[0065] Вариант 1 осуществления изобретения обеспечивает способ получения для синтеза S-никотина из глутарата, в котором никотинат представляет собой метилникотинат, глутарат представляет собой диэтилглутарат, а путь синтезирования показан в виде схемы реакции 2:
[0066] Конкретные этапы получения состояли в следующем: [0067] S1: 48 г (2 моль, 2 экв) NaH и 282,3 г (1,5 моль, 1,5 экв) диэтилглутарата растворяли в 4 л тетрагидрофурана при 0°С, реакцию осуществляли при 0°С в течение 30 минут, добавляли 137,1 г (1 моль) метилникотината, и реакцию конденсации осуществляли при 25°С и контролировали с помощью ТСХ до окончания реакции с получением смеси, содержащей 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановую кислоту.
[0068] S2: значение рН смеси, содержащей 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановую кислоту, полученной на этапе S1, доводили до 4, используя 5 моль/л соляной кислоты, и добавляли 204,36 г технического гидроксида аммония (NH3: 3 моль, 3 экв.) с содержанием NH3 25% масс, и осуществляли реакцию при 65°С в течение 2 ч с получением смеси, содержащей 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамид.
[0069] S3: смесь, содержащую 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамид, полученную на этапе S2, быстро добавляли к 111,7 г (1,5 моль, 1,5 экв) гипохлорита натрия при 0°С, реакцию осуществляли при 0°С в течение 1 часа, водяную баню нагревали до 71°С, реакцию продолжали при 71°С в течение 1 часа; затем реакцию останавливали, реакционный раствор охлаждали до 25°С, рН системы доводили до 9, используя насыщенный водный раствор NaOH, после того, как раствор почернеет, добавляли водный этилацетат (объемное отношение этилацетата к воде составляло 1:2) в течение трех экстракций, и органический слой отбирали, сушили над абсолютным Na2SO4, фильтровали для удаления Na2SO4, подвергали ротационному выпариванию для удаления растворителя и высушивали в вакууме с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона.
[0070] S4: 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанон, полученный на этапе S3, растворяли в 5 л тетрагидрофурана при 0°С, добавляли 481,1 г (1,5 моль, 1,5 экв) (+)-В-диизопинокамфеилхлорборана и осуществляли реакцию при 0°С в течение 2 часов с получением смеси, содержащей (S)-4-амино- 1-(пиридин-3-ил)бутан- 1-ол;
[0071] S5: В смесь, содержащую (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ол, полученную на этапе S4, при 0°С добавляли 126,9 г (1 моль, 1 экв) оксалилхлорида, и реакцию осуществляли при 0°С в течение 30 минут, после реакции осуществляли экстракцию, используя дихлорметан, а органическую фазу отбирали и подвергали ротационному выпариванию для удаления растворителя с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутана.
[0072] S6: добавляли 2 л тетрагидрофурана к (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутану, полученному на этапе S5, после растворения добавляли 80 г (2 моль, 2 экв) NaOH, и после растворения при перемешивании осуществляли реакцию при 60°С в течение 2 часов с получением смеси, содержащей S-деметилникотин.
[0073] S7: 170,3 г (1,2 моль, 1,2 экв) йодистого метила добавляли в смесь, содержащую S-деметилникотин, полученную на этапе S6, реакцию осуществляли при 25°С в течение 3 часов, рН системы довели до 6, используя 5 моль/л соляной кислоты, экстракцию осуществляли, используя дихлорметан, органическую фазу отбирали, добавляли Na2SO4 для осушения и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного S-никотина, и неочищенный S-никотин далее однократно очищали атмосферной перегонкой с получением S-никотина с выходом 53%, величиной энантиомерного избытка 98% и чистотой 95%.
[0074] Следует отметить, что каждая масса и удельная молярная масса в вариантах осуществления настоящего изобретения может быть выбрана в соответствии с размером сосуда, произведенного промышленным способом, при условии, что соотношение компонентов по каждому исходному веществу реакции является соответствующим.
[0075] Различие между вариантами 2 3 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S1 вид основного катализатора установлен, в частности, в соответствии с таблицей 1.
[0077] Различие между вариантами 4-5 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S1 количества расхода диэтилглутарата и NaH установлены, в частности, в соответствии с таблицей 2.
[0079] Различие между вариантами 6 7 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S2 5 количество расхода гидроксида аммония установлено, в частности, в соответствии с таблицей 3.
[0081] Различие между вариантами 8-9 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S4 количество расхода (+)-В-диизопинокамфеилхлорборана установлено, в частности, в соответствии с таблицей 4.
[0083] Различие между вариантами 10-12 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S4 температура реакции установлена, в частности, в соответствии с таблицей 5.
[0085] Различие между вариантами 13-15 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S4 вид органического растворителя установлен, в частности, в соответствии с таблицей 6.
[0087] Различие между вариантами 16-17 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S5 количество расхода оксалилхлорида установлено, в частности, в соответствии с таблицей 7.
[0089] Различие между вариантом 18 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: на этапе S1 метилникотинат был заменен эквимолярным этилникотинатом, и приготовленный S-никотин получен с выходом 52%, энантиомерным избытком 98% и чистотой 95%.
[0090] Различие между вариантом 19 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: на этапе S1 диэтилглутарат был заменен эквимолярным диметилглутаратом, и приготовленный S-никотин получен с выходом 54%, энантиомерным избытком 98% и чистотой 95%.
[0091] Частные варианты осуществления изобретения представляют собой лишь пояснение настоящего технологического решения и не предназначены для ограничения настоящего технологического решения. После прочтения настоящего описания специалисты в данной области техники могут вносить изменения в настоящие варианты осуществления изобретения по необходимости без какого бы то ни было изобретательского вклада, и такие модификации следует укладывать в рамки объема охраны настоящей заявки.
Claims (17)
1. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата, характеризующийся включением следующих этапов:
S1: осуществления реакции конденсации никотината и глутарата в присутствии основного катализатора с получением 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты;
S2: осуществления реакции 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты с аминирующим реагентом с получением 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида;
S3: проведения реакции перегруппировки Гофмана для 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида в присутствии гипохлорита с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона;
S4: добавления 4-амино-1-(3-пиридин-3-ил)бутанона и (+)-В-диизопинокамфеилхлорборана в органический растворитель и осуществления реакции при от -30 до 10°С с получением (S)-4-амино- 1-(пиридин-3-ил)бутано- 1-ола;
S5: осуществления реакции (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола с хлорирующим реагентом с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутана;
S6: осуществления реакции циклизации (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана в присутствии основания с получением S-деметилникотина; и
S7: осуществления реакции S-деметилникотина с аминометилирующим реагентом с получением S-никотина.
2. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S1 молярное отношение никотината к глутарату, к основному катализатору составляет 1:(1-1,5):(1,2-2).
3. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S2 аминирующий реагент выбран из одного или нескольких из гидроксида аммония, формамида и ацетамида.
4. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 3, характеризующийся тем, что на этапе S2 молярное отношение 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты к гидроксиду аммония составляет 1:(2-4).
5. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S3 молярное отношение 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида к гипохлориту составляет 1:(1-2).
6. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S4 молярное отношение 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона к (+)-В-диизопинокамфеилхлорборану составляет 1:(1,2-2).
7. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 6, характеризующийся тем, что на этапе S4 органический растворитель II представляет собой тетрагидрофуран.
8. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 6 или 7, характеризующийся тем, что температура реакции S4 составляет 0°С.
9. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S5 хлорирующий реагент выбран из одного или нескольких из оксалилхлорида, тионилхлорида и треххлористого фосфора.
10. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 9, характеризующийся тем, что на этапе S5 молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола к оксалилхлориду составляет 1:(1-1,5).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110781162.3 | 2021-07-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2781545C1 true RU2781545C1 (ru) | 2022-10-13 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU54879A1 (ru) * | 1936-06-16 | 1939-05-31 | М.К. Малов | Способ получени никотина |
| WO2016065209A2 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Next Generation Labs, LLC | Process for the preparation of (r,s)-nicotine |
| WO2019121644A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Siegfried Ag | Preparation of racemic nicotine by reaction of ethyl nicotinate with n-vinylpyrrolidone in the presence of an alcoholate base and subsequent process steps |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU54879A1 (ru) * | 1936-06-16 | 1939-05-31 | М.К. Малов | Способ получени никотина |
| WO2016065209A2 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Next Generation Labs, LLC | Process for the preparation of (r,s)-nicotine |
| WO2019121644A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Siegfried Ag | Preparation of racemic nicotine by reaction of ethyl nicotinate with n-vinylpyrrolidone in the presence of an alcoholate base and subsequent process steps |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Jacob, Peyton, III; Shulgin, Alexander T.; Benowitz, Neal L., Synthesis of (3'R,5'S)-trans-3'-hydroxycotinine, a major metabolite of nicotine. Metabolic formation of 3'-hydroxycotinine in humans is highly stereoselective, Journal of Medicinal Chemistry, 33(7), стр.: 1888-91, 1990, DOI: 10.1021/jm00169a009. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113475740B (zh) | 一种手性合成尼古丁的制备方法 | |
| CN113387925B (zh) | 一种由戊二酸酯合成s-尼古丁的制备方法 | |
| EP0441160B1 (en) | Process for preparing levo and dextro fenfluramine | |
| EP4140992A1 (en) | Method for preparing s-nicotine | |
| EP4151628A1 (en) | Preparation method for synthesizing chiral nicotine from chiral tert-butyl sulfinamide | |
| RU2781545C1 (ru) | Способ получения для синтеза s-никотина из глутарата | |
| CN113698331B (zh) | 一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法 | |
| US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| JPS61145192A (ja) | 光学活性の１‐ベンジル‐３，４‐ビス‐（ジフエニルホスフイノ）‐ピロリジンの製造法 | |
| RU2778789C1 (ru) | Способ получения s-никотина | |
| CN107216335B (zh) | 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法 | |
| EP3819294A1 (en) | Method of manufacturing gadobutrol | |
| EP4144726A1 (en) | Preparation method for synthesizing s-nicotine from glutaric acid ester | |
| CN113563308A (zh) | 一种消旋尼古丁的制备方法 | |
| JP3088777B2 (ja) | 新規光学分割剤及びそれを用いる光学活性アミンの製造方法 | |
| RU2780283C1 (ru) | Способ получения хирального синтетического никотина | |
| CN113582972A (zh) | 一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法 | |
| RU2782318C1 (ru) | Способ получения рацемического никотина | |
| CN111533656A (zh) | 一种4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯的合成方法 | |
| CN115286615A (zh) | 一种消旋尼古丁的制备方法 | |
| CN113387874B (zh) | 6,6-二烷基哌啶-2-羧酸化合物的合成方法 | |
| JP7303618B2 (ja) | スフィンゴリン脂質前駆体及びその製造方法、並びに、スフィンゴリン脂質の製造方法 | |
| CN108329218A (zh) | 一种（r）-肾上腺素的制备方法 | |
| JP2019501913A (ja) | エフィナコナゾールの合成方法 | |
| JP4093608B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法 |