RU2782318C1 - Способ получения рацемического никотина - Google Patents
Способ получения рацемического никотина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2782318C1 RU2782318C1 RU2021135213A RU2021135213A RU2782318C1 RU 2782318 C1 RU2782318 C1 RU 2782318C1 RU 2021135213 A RU2021135213 A RU 2021135213A RU 2021135213 A RU2021135213 A RU 2021135213A RU 2782318 C1 RU2782318 C1 RU 2782318C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- racemic nicotine
- methylamine
- methyl
- reaction
- methylnicotinamide
- Prior art date
Links
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 title claims abstract description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- -1 N-methyl-N-(2-oxopropyl)nicotinamide Chemical compound 0.000 claims abstract description 34
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- JRYYVMDEUJQWRO-UHFFFAOYSA-N 2-methylnicotinamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(N)=O JRYYVMDEUJQWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N Chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N borohydride Chemical compound [BH4-] CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L Iron(II) chloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L Tin(II) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISWNAMNOYHCTSB-UHFFFAOYSA-N methanamine;hydrobromide Chemical compound [Br-].[NH3+]C ISWNAMNOYHCTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LLWRXQXPJMPHLR-UHFFFAOYSA-N methylazanium;iodide Chemical compound [I-].[NH3+]C LLWRXQXPJMPHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 8
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 abstract description 8
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000391 smoking Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 4
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M oxolane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M Caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003571 electronic cigarette Substances 0.000 description 2
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229910018068 Li 2 O Inorganic materials 0.000 description 1
- ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N Nicotinyl methylamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CN=C1 ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000090 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N diborane Chemical compound B1[H]B[H]1 DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- LDEUOXCBJSBOGB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;dihydrate Chemical compound O.O.CCOC(C)=O LDEUOXCBJSBOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Inorganic materials [H-].[Li+] SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-L lithium;dihydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N potassium;boron(1-) Chemical compound [B-].[K+] HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения рацемического никотина, включающему следующие стадии: никотиноилхлорид и метиламин вводят в реакцию в условиях основной среды с получением метилникотинамида, затем конденсируют с монохлорацетоном с получением N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида, затем осуществляют внутреннюю альдольную конденсацию с получением 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она и, в завершение, восстанавливают с получением рацемического никотина. Технический результат: способ обеспечивает новый путь синтеза рацемического никотина, используя дешевые и легкодоступные никотиноилхлорид и метиламин в качестве исходных веществ, включая низкую стоимость сырья. Реакция в целом включает короткий путь синтеза, простой процесс, мягкие условия реакции, простую последующую обработку и высокий выход рацемического никотина, будучи подходящей для крупномасштабного промышленного производства. 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 14 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[01] Настоящее технологическое решение относится к области техники органического синтеза и, в частности, к способу получения рацемического никотина.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[02] Никотин как один из основных компонентов электронной сигареты получают главным образом из табачного экстракта и искусственным химическим синтезом. Очищенный никотин, полученный из растений, таких как табак, имеет свойство испытывать влияние сырья и климата, и т.д., и, таким образом, его трудно производить посредством крупносерийного промышленного производства. Кроме того, он содержит другие канцерогенные примеси соединений табака помимо никотина, что влияет на здоровье курильщика электронной сигареты. Однако синтетический никотин за счет искусственного химического способа может эффективно избегать вышеуказанных недостатков выделения никотина из растений, в частности, табака.
[03] Способ получения никотина из 3-бромпиридина в качестве исходного вещества приводится в литературе (Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 46(6), 1252-1258), как показано на схеме реакции 1:
В способе получения согласно схеме реакции 1 используется дорогой 3-бромпиридин в качестве исходного вещества и требуется ультранизкая температура (-78 С). Экспериментальные условия являются жесткими, так что он не подходит для промышленного производства.
[04] Способ получения для синтеза рацемического никотина из никотиновой кислоты в качестве исходного вещества приведен в литературе (Journal of the Chemical Society, Perkin transactions 1 (2002), (2), 143-154), как показано на схеме реакции 2:
Для способа получения согласно схеме реакции 2 требуется реактив Гриньяра. Технологические условия являются жесткими, что не подходит для промышленного производства, а выход и чистота являются низкими.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[05] Для того, чтобы устранить недостатки относительно жестких условий реакции для получения рацемического никотина и повысить выход и чистоту рацемического никотина, настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения рацемического никотина.
[06] В первом аспекте настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения рацемического никотина, который обеспечивается за счет следующего технического решения.
Способ получения рацемического никотина включает следующие стадии:
стадию S1. осуществления реакции никотиноилхлорида с метиламином в присутствии основания с получением метилникотинамида;
стадию S2. конденсации метилникотинамида с хлорацетоном в присутствии органического основания с получением N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида;
стадию S3, внутренней альдольной конденсации N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида с получением 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она; и
стадию S4. реакции 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она с восстановителем с получением рацемического никотина.
[07] В вышеуказанном техническом решении никотиноилхлорид и метиламин являются дешевыми и легко доступными исходными веществами. Никотиноилхлорид и метиламин подвергают реакции в условиях основной среды с получением метилникотинамида, затем конденсируют с монохлорацетоном с получением N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида, затем осуществляют внутреннюю альдольную конденсацию с получением 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она, и, в заключение, восстанавливают с получением рацемического никотина. Настоящее технологическом решении использует никотиноилхлорид и метиламин в качестве исходного сырья, включая низкую себестоимость, и, таким образом, обеспечивает новый путь синтеза рацемического никотина. Реакция в целом включает в себя короткий путь синтеза, простой процесс, мягкие условия реакции, простую последующую обработку и высокий выход рацемического никотина, будучи подходящей для крупномасштабного промышленного производства.
[08] Предпочтительно на стадии S1 молярное соотношение никотиноилхлорида, метиламина и основания составляет 1:(1,5-2,5):(3-5). Более предпочтительно молярное соотношение никотиноилхлорида, метиламина и основания составляет 1:2:4.
[09] Предпочтительно на стадии S1 метиламин представляет собой любой выбранный из группы, состоящей из монометиламина, метиламина гидрохлорида, метиламина гидробромида и метиламина гидройодида. Предпочтительно метиламин представляет собой метиламина гидрохлорид.
[010] Предпочтительно на стадии S1 основание представляет собой любое выбранное из группы, состоящей из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли амина, гидроксида, карбоната и бикарбоната.
[011] В настоящем технологическом решении алкоксид щелочного металла включает без ограничений любой выбранный из группы, состоящей из бутоксида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия и трет-бутоксида калия.
[012] В настоящем технологическом решении гидрид щелочноземельного металла включает без ограничений один или несколько, выбранных из группы, состоящей из NaH, LiH и KН.
[013] В настоящем технологическом решении оксид щелочноземельного металла включает без ограничений один или несколько, выбранных из группы, состоящей из Na2O, Li2О и K2О.
[014] В настоящем технологическом решении амин представляет собой любой выбранный из группы, состоящей из N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина и N,N-диметилэтиламина. Предпочтительно амин представляет собой N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин.
[015] В настоящем технологическом решении металлическая соль амина включает без ограничения бис(триметилсилил)амид натрия и/или диизопропиламид лития.
[016] В настоящем технологическом решении гидроксид включает без ограничения один или несколько, выбранных из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида магния.
[017] В настоящем технологическом решении карбонат включает без ограничения один или несколько, выбранных из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.
[018] В настоящем технологическом решении бикарбонат включает без ограничения бикарбонат натрия и/или бикарбонат калия.
[019] Предпочтительно основание представляет собой амин или карбонат. Кроме того, предпочтительно основание представляет собой любое, выбранное из группы, состоящей из N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина и карбоната калия.
[020] В настоящем технологическом решении растворители, использованные на стадии S1, включают без ограничений тетрагидрофуран.
[021] В настоящем технологическом решении температура реакции стадии S1 составляет 20-30 С. Предпочтительно температура реакции стадии S1 составляет 25 С.
[022] В настоящем технологическом решении время реакции стадии S1 составляет 2,5-3,5 ч. Предпочтительно время реакции стадии S1 составляет 3 ч.
[023] В настоящем технологическом решении на стадии S1 после реакции никотиноилхлорида, метиламина и основания систему доводят до слабокислой с использованием кислоты, затем экстрагируют и выпаривают с вращением для удаления растворителя с получением неочищенного метилникотинамида, который может быть использован сразу на следующей стадии без необходимости очистки. С использованием соляной кислоты 0,1 моль/л рН системы может быть доведен до 6. Для экстракции может быть использован этилацетат.
[024] Предпочтительно на стадии S2 молярное соотношение метилникотинамида, монохлорацетона и органического основания составляет 1:(1,1-2):(1,1-1,5). Более предпочтительно молярное соотношение метилникотинамида, монохлорацетона и органического основания составляет 1:(1,1-1,3):(1,05-1,15). Более предпочтительно молярное соотношение метилникотинамида, монохлорацетона и органического основания составляет 1:1,2:1,1.
[025] Предпочтительно на стадии S2 органическое основание представляет собой амин или алкоксид щелочного металла. Более предпочтительно органическое основание представляет собой амин.
[026] Предпочтительно на стадии S2 амин представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.
[027] В настоящем технологическом решении растворители, использованные на стадии S2, включают без ограничений дихлорэтан.
[028] В настоящем технологическом решении температура реакции стадии S2 составляет 20-30°С. Предпочтительно температура реакции стадии S2 составляет 25°С.
[029] В настоящем технологическом решении время реакции стадии S2 составляет 4-6 ч. Предпочтительно время реакции стадии S2 составляет 5 ч.
[030] В настоящем технологическом решении на стадии S2 после реакции между метилникотинамидом и монохлорацетоном для экстракции может быть использован этилацетат, и растворитель может быть удален из органической фазы с получением неочищенного N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида, который может быть использован сразу в следующей реакции без необходимости очистки.
[031] В настоящем технологическом решении растворители, использованные на стадии S3, включают без ограничений тетраги дрофу ран.
[032] В настоящем технологическом решении на стадии S3 реакция внутренней альдольной конденсации N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида осуществляется в условиях основной среды. Основание, использованное в основной среде, включает без ограничений любое выбранное из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида магния, гидроксида цезия и гидроксида бария. Предпочтительно внутренняя альдольная конденсация N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида осуществляется в условиях катализа гидроксидом натрия.
[033] В настоящем технологическом решении на стадии S3 молярное отношение N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида к гидроксиду натрия составляет 1:(1,2-1,7). Предпочтительно молярное отношение N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида к гидроксиду натрия составляет 1:1,5.
[034] В настоящем технологическом решении температура реакции на стадии S3 составляет 20-30°С. Предпочтительно температура реакции стадии S3 составляет 25°С.
[035] В настоящем технологическом решении время реакции стадии S3 составляет 5-8 ч. Предпочтительно время реакции стадии S3 составляет 6 ч.
[036] В настоящем технологическом решении на стадии S3 после внутренней альдольной конденсации N-метил-N-(2-оксопропиил)никотинамида систему доводят посредством добавления кислоты до нейтрального рН, затем экстрагируют, выпаривают на роторе для удаления растворителя с получением неочищенного 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она, который можно использовать на следующей стадии без необходимости очистки.
[037] В настоящем технологическом решении, на стадии S4 молярное отношение 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она к восстановителю составляет 1:(1-2). Предпочтительно молярное отношение 1-метил-5-(пиридин-3-ил)- 1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она к восстановителю составляет 1:1,5.
[038] Предпочтительно на стадии S4 восстановитель представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из борогидрида металла, железа, цинка, водорода, хлорида железа (II), хлорида цинка, хлорида олова (II) и алюмогидрида лития.
[039] В настоящем технологическом решении борогидрид металла включает без ограничений один или несколько, выбранных из группы, состоящей из борогидрида натрия, борогидрида калия и цианоборогидрида натрия, борана.
[040] Предпочтительно на стадии S4 восстановитель представляет собой борогидрид металла. Более предпочтительно восстановитель представляет собой борогидрид натрия.
[041] В настоящем технологическом решении растворители, использованные на стадии S4, включают без ограничений тетрагидрофуран.
[042] В настоящем технологическом решении температура реакции стадии S4 составляет (-5)-5 С. Предпочтительно температура реакции стадии S4 составляет 0°С.
[043] В настоящем технологическом решении время реакции стадии S4 составляет 1-3 ч. Предпочтительно время реакции стадии S4 составляет 2 ч.
[044] В настоящем технологическом решении на стадии S4 после того, как 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-он восстанавливают восстановителем, его можно экстрагировать с использованием этилацетата и выпарить на роторе для удаления растворителя с получением неочищенного рацемического никотина, который затем перерабатывают и очищают с получением рацемического никотина.
[045] Таким образом, настоящее технологическое решение обеспечивает следующие положительные эффекты.
[046] Настоящее технологическое решение использует дешевые и легко доступные никотиноилхлорид и метиламин в качестве исходных веществ, предусматривая низкую стоимость сырья и обеспечивая новый путь синтеза рацемического никотина. Никотиноилхлорид и метиламин вводят в реакцию в условиях основной среды с получением метилникотинамида, затем конденсируют с использованием монохлорацетона с получением N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида, затем осуществляют внутреннюю альдольную конденсацию с получением 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она и, в завершение, восстанавливают с получением рацемического никотина. Реакция в целом включает в себя короткий путь синтеза, простой процесс, мягкие условия реакции, простую последующую обработку, высокий выход рацемического никотина, будучи подходящей для крупномасштабного промышленного производства.
ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ
[047] Дополнительные подробности вышеуказанного настоящего технологического решения приведены ниже в совокупности с примерами.
[048] Все исходные вещества, используемые в настоящем технологическом решении могут быть получены в рамках коммерческой продажи. Исходные вещества, не упомянутые в различных примерах и сравнительных примерах настоящей заявки, покупают в «Синофарм Кемикал Реагент Ко., Лтд», если не указаноиное.
Примеры
[049] Примеры 1 14 представляют способ получения рацемического никотина, который описывается ниже с помощью примера 1 в качестве примера.
[050] Способ получения рацемического никотина, представленный в примере 1, в котором метиламин представляет собой метиламина гидрохлорид, и путь его синтеза показан на схеме реакции 3:
Конкретные стадии получения заключались в следующем. Стадия S1. 0,142 г (0,001 моль, 1 экв.) никотиноилхлорида и 0,135 г (0,002 моль, 2 экв.) метиламина гидрохлорида добавили к 100 мл тетрагидрофурана при 25°С, затем добавили 0,517 г (0,004 моль, 4 экв.) N,N-диизопропилэтиламина и ввели в реакцию при 25°С при скорости перемешивания 400 об/мин в течение 3 ч. После реакции систему довели до величины рН 7 с использованием 0,1 моль/л соляной кислоты и экстрагировали с использованием 200 мл этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 2:1) с получением органической фазы, из которой растворитель удалили ротационным выпариванием с получением неочищенного N-метилникотинамида.
Стадия S2. Неочищенный метилникотинамид, полученный на стадии S1, добавили к 100 мл дихлорэтана при температуре 25°С, добавили 0,111 г (0,0012 моль, 1,2 экв.) монохлорацетона, а затем 0,142 г (0,0011 моль, 1,1 экв.) N,N-диизопропилэтиламина, подвергли реакции при температуре 25°С при скорости перемешивания 400 об/мин в течение 5 ч, и после реакции экстрагировали с использованием 200 мл этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 2:1) с получением органической фазы, из которой растворитель удалили ротационным выпариванием с получением неочищенного N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида.
Стадия S3. Неочищенный N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамид, полученный на стадии S2, растворили в 100 мл тетрагидрофурана при температуре 25°С, добавили 0,06 г (0,0015 моль, 1,5 экв.) NaOH, и подвергли реакции при температуре 25°С при скорости перемешивания 400 об/мин в течение 6 ч. После реакции систему довели до величины рН 7 с использованием 0,1 моль/л соляной кислоты и экстрагировали с использованием 200 мл этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата - воды составляет 2:1) с получением органической фазы, из которой растворитель удаляли ротационным выпариванием с получением неочищенного 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она.
Стадия S4. Неочищенный 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-он, полученный на стадии S3, растворили в 100 мл тетрагидрофурана при температуре 0°С, добавили 0,057 г (0,0015 моль, 1,5 экв.) натрия борогидрида, подвергли реакции при температуре 0°С в течение 2 ч для восстановления 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она до рацемического никотина, а затем экстрагировали с использованием 200 мл этилацетата - воды (объемное отношение этилацетата к воде составляет 2:1) с получением органической фазы, из которой растворитель удаляли ротационным выпариванием с получением неочищенного рацемического никотина. Наконец, неочищенный рацемический никотин подвергли один раз атмосферной перегонке и очистке с получением рацемического никотина с выходом 76%.
[051] Следует отметить, что каждая масса и определенное молярное количество в примере настоящей заявки могут быть выбраны в соответствии с размером промышленной емкости при условии, что соотношения компонентов между отдельными исходными веществами реакции сохраняются соответствующими.
[052] Примеры 2-5 отличаются от примера 1 только различным количеством потребления метиламина гидрохлорида и N,N-диизопропилэтиламина на стадии S1 в соответствии с таблицей 1.
[053] Таблица 1. Влияние количества потребления метиламина гидрохлорида и N,N-диизопропилэтиламина на реакцию на стадии S1
Примеры 6-7 отличаются от примера 1 только видами оснований, используемых на стадии S1, в соответствии с таблицей 2.
[054] Таблица 2. Влияние выбранного основания на реакцию на стадии S1
Пример 8 отличается от примера 1 только видом метиламина, используемого на стадии S1, в соответствии с таблицей 3.
[055] Таблица 3. Влияние выбранного метиламина на реакцию на стадии S1
Примеры 9-12 отличаются от примера 1 только количеством потребления монохлорацетона и N,N-диизопролилэтиламина на стадии S2 в соответствии с таблицей 4.
[056] Таблица 4. Влияние количества потребления монохлорацетона и N,N-диизопропилэтиламина на реакцию на стадии S2
Примеры 13-14 отличаются от примера 1 только видами органического основания, используемого в реакции на стадии S2, в соответствии с таблицей 5.
[057] Таблица 5. Влияние выбранного основания на реакцию на стадии S2
[058] Конкретные примеры представляют собой только пояснение настоящего технологического решения, не налагая ограничения на настоящее технологическое решение. По мере необходимости после прочтения данного описания изобретения могут быть сделаны модификации для этих примеров без изобретательского вклада, однако они защищены патентным законодательством, поскольку они подпадают под формулу изобретения настоящей заявки.
Claims (14)
1. Способ получения рацемического никотина, характеризующийся включением следующих стадий:
стадии S1 осуществления реакции никотиноилхлорида с метиламином в присутствии основания с получением метилникотинамида;
стадии S2 конденсации метилникотинамида с хлорацетоном в присутствии органического основания с получением N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида;
стадии S3 внутренней альдольной конденсации N-метил-N-(2-оксопропил)никотинамида с получением 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она; и
стадии S4 реакции 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-она с восстановителем с получением рацемического никотина.
2. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 молярное соотношение никотиноилхлорида, метиламина и основания составляет 1:(1,5-2,5):(3-5).
3. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 метиламин представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из монометиламина, метиламина гидрохлорида, метиламина гидробромида и метиламина гидройодида.
4. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 основание представляет собой любое, выбранное из группы, состоящей из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли амина, гидроксида, карбоната и бикарбоната.
5. Способ получения рацемического никотина по п. 4, характеризующийся тем, что амин представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина и N,N-диметилэтиламина.
6. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S2 молярное соотношение метилникотинамида, монохлорацетона и органического основания составляет 1:(1,1-2):(1,1-1,5).
7. Способ получения рацемического никотина по п. 6, характеризующийся тем, что молярное соотношение метилникотинамида, монохлорацетона и органического основания составляет 1:1,2:1,1.
8. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S2 органическое основание представляет собой одно, выбранное из группы, состоящей из амина и алкоксида щелочного металла.
9. Способ получения рацемического никотина по п. 8, характеризующийся тем, что на стадии S2 амин представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.
10. Способ получения рацемического никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S4 восстановитель представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из борогидрида металла, железа, цинка, водорода, хлорида железа (II), хлорида цинка, хлорида олова (II) и алюмогидрида лития.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110858727.3 | 2021-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2782318C1 true RU2782318C1 (ru) | 2022-10-25 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016065209A2 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Next Generation Labs, LLC | Process for the preparation of (r,s)-nicotine |
| RU2753548C1 (ru) * | 2017-12-22 | 2021-08-17 | Зигфрид АГ | Способ производства никотина |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016065209A2 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Next Generation Labs, LLC | Process for the preparation of (r,s)-nicotine |
| RU2753548C1 (ru) * | 2017-12-22 | 2021-08-17 | Зигфрид АГ | Способ производства никотина |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Baxendale, Ian R.; Brusotti, Gloria; Matsuoka, Masato; Ley, Steven V., Synthesis of nornicotine, nicotine and other functionalised derivatives using solid-supported reagents and scavengers, Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1 (2001), vol. 2, # 2, p. 143 - 154, 2002. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104220408B (zh) | 用氯丙酮制备2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的方法 | |
| US20230075688A1 (en) | Preparation method of racemic nicotine | |
| CN113475740B (zh) | 一种手性合成尼古丁的制备方法 | |
| CN112876454A (zh) | 一种人工合成（r，s)-尼古丁盐的制备方法 | |
| US8288569B2 (en) | Carbonyl asymmetric alkylation | |
| TWI592418B (zh) | β－Ｃ－芳基葡萄糖苷之製造方法 | |
| WO2016007634A1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| EP3400219B1 (en) | A process for the preparation of nicotine | |
| CN106117192A (zh) | 一种恩格列净的合成方法 | |
| EP4140992B1 (en) | Method for preparing s-nicotine | |
| RU2782318C1 (ru) | Способ получения рацемического никотина | |
| CN113387925B (zh) | 一种由戊二酸酯合成s-尼古丁的制备方法 | |
| EP4151628A1 (en) | Preparation method for synthesizing chiral nicotine from chiral tert-butyl sulfinamide | |
| JP5191237B2 (ja) | ビタミンｂ１の前駆体の製造方法 | |
| WO2022228535A1 (zh) | 烟碱及其中间体的制备方法 | |
| RU2780283C1 (ru) | Способ получения хирального синтетического никотина | |
| CN109438353B (zh) | 3-偕二硝甲基-5-硝基吡唑肼盐化合物 | |
| RU2778789C1 (ru) | Способ получения s-никотина | |
| RU2781545C1 (ru) | Способ получения для синтеза s-никотина из глутарата | |
| US2780645A (en) | Preparation of calcium dl-pantothenate | |
| TWI361191B (en) | Method of preparing (6r)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-5,6-dihydropyran-2-one, and intermediate used in the method | |
| KR101009467B1 (ko) | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 | |
| JP2004115520A (ja) | ５−ホルミル−２−フリルホウ酸の製法 | |
| CN112745350A (zh) | 一种4-膦酸烷基酯取代吲哚化合物的合成方法 | |
| EP4144726A1 (en) | Preparation method for synthesizing s-nicotine from glutaric acid ester |