CN116396272A - 一种2,5-二氢吡咯烷类衍生物及消旋尼古丁的制备方法 - Google Patents

一种2,5-二氢吡咯烷类衍生物及消旋尼古丁的制备方法 Download PDF

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许伟
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Suzhou University
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Abstract

本发明公开了一种2,5‑二氢吡咯烷类衍生物及消旋尼古丁的制备方法，所述2,5‑二氢吡咯烷类衍生物的制备包括以下步骤：在惰性气氛以及蓝光照射下，将1‑R‑1,3‑丁二烯与对三氟甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯在光催化剂以及溶剂存在下进行环合反应，得到所述2,5‑二氢吡咯烷类衍生物。上述环合反应的反应原料易得、反应条件温和、催化剂用量少且产率高。此外，当R为3‑吡啶基时，所述2,5‑二氢吡咯烷类衍生物为N‑叔丁氧羰基‑2‑(3‑吡啶基)‑2,5‑二氢吡咯烷，该化合物经脱保护基反应、氢化还原反应以及甲基化反应可制备得到消旋尼古丁，上述合成路线的反应条件温和、易操作且成本低，适于尼古丁的工业化量产。

Description

一种2,5-二氢吡咯烷类衍生物及消旋尼古丁的制备方法
技术领域
本发明涉及含氮杂环化合物制备技术领域，具体涉及一种2,5-二氢吡咯烷类衍生物及消旋尼古丁的制备方法。
背景技术
尼古丁是传统烟草的重要成分，存在于茄科植物(茄属)中的生物碱。而传统烟草中不仅含有尼古丁还含有焦油，在点燃过程中会产生大量有害气体，其中亚硝胺和苯并芘是焦油中致癌性最强的两种物质。近年来，电子烟逐渐发展起来，以替代传统烟草，其中尼古丁是电子烟烟油的主要活性成分。另外，尼古丁作为烟碱乙酰胆碱受体的典型激动剂，对中枢神经系统有重要的调节作用，临床研究表明，尼古丁有望成为治疗抑郁症、老年痴呆症等疾病的药物。
目前市场尼古丁主要来源为烟草植物提取，这种途径存在两个缺陷。一是从烟草提取尼古丁，受原材料、气候和生长周期等影响；二是据美国药典所述，从烟草提取出来的尼古丁中，含有七种对人体有危害的杂质，分别是新烟草碱、二烯烟碱、可替宁、麦斯明、尼古丁-N-氧化物、去甲烟碱和假木贼碱。为了克服以上缺陷，人工合成的尼古丁受到广泛的关注。
但现有制备消旋尼古丁的方法存在起始原料难获取或成本高、反应条件苛刻、反应周期长、转化率低、分离纯化操作复杂等问题，因此不适于工业化大规模量产。因此亟需一种可低成本、高效率制备得到消旋尼古丁的方法，以适用于大规模工业化生产高纯度的尼古丁。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种2,5-二氢吡咯烷类衍生物及消旋尼古丁的制备方法，本发明以低成本且易得的3-吡啶甲醛或3-(3-吡啶基)丙烯醛为原料，依次通过Wittig反应、环合反应、脱保护基反应、氢化还原反应以及甲基化反应可制备得到消旋尼古丁，该合成路线中各步反应均可在室温下进行，反应条件温和，且各步反应产物无需纯化，可直接用于下一步反应中，操作简单且收率高；其中环合反应在光催化下进行，反应条件温和，且催化剂用量少、耗时短，提高反应产率的同时有效降低反应成本。
为了解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面提供了一种2,5-二氢吡咯烷类衍生物的制备方法，在惰性气氛以及蓝光照射下，将1-R-1,3-丁二烯与对三氟甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯在光催化剂以及溶剂存在下进行环合反应，得到所述2,5-二氢吡咯烷类衍生物；所述2,5-二氢吡咯烷类衍生物具有如下结构通式：
Figure BDA0004126719790000021
其中，R为脂肪烃基、芳基或杂芳基。
上述1-R-1,3-丁二烯的结构为
Figure BDA0004126719790000022
三氟甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯的结构为/>
Figure BDA0004126719790000023
进一步地，所述R优选为C1～C10的烷基、苯基或吡啶基，例如3-吡啶基。
进一步地，所述蓝光的波长为450～480nm；在一些优选的实施例中，所述蓝光照射的功率为22W。
进一步地，所述光催化剂优选为fac[Ir(ppy)3]、Ir(ppy)2dtbbpy]PF6、4CZIPN、Ir[(dF(CF3)ppy)]2(dtbbpy)PF6或[Ir(dFCF3ppy)2(dCF3bpy)]PF6，更优选为fac[Ir(ppy)3]。
进一步地，所述1-R-1,3-丁二烯与对三氟甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯的投料摩尔比优选为1:1～1.5，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5，包括但不限于上述列举的比例。
在一些优选的实施例中，所述1-R-1,3-丁二烯与光催化剂的投料摩尔比为1:0.018。
进一步地，所述环合反应优选在铜催化剂以及碱试剂的存在下进行。
在一些优选的实施中，所述铜催化剂为醋酸铜，所述碱试剂为甲醇钠，所述1-R-1,3-丁二烯与铜催化剂、碱试剂的投料摩尔比为1：0.045：0.9。
进一步地，所述环合反应的反应温度为20～40℃，更优选为30～35℃，例如35℃；所述环合反应的反应时间为12～24h，更优选为24h。
在一些优选的实施例中，在惰性气氛下，将三氟甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯、1-R-1,3-丁二烯、光催化剂、铜催化剂、碱试剂及溶剂在20～25℃下混合，混合后置于蓝色LED灯下照射，反应完成后，经萃取、洗涤、干燥得到N-叔丁氧羰基-2-R-2,5-二氢吡咯烷。
本发明第二方面提供了一种消旋尼古丁的合成方法，以3-吡啶甲醛或3-(3-吡啶基)丙烯醛为原料，依次经过Wittig反应、环合反应、脱保护基反应、氢化还原反应以及甲基化反应，得到所述消旋尼古丁。
进一步地，所述合成方法包括以下步骤：
(1)在惰性气氛下，将3-吡啶甲醛或3-(3-吡啶基)丙烯醛与相应的磷叶立德试剂在碱试剂以及溶剂存在下反应，得到1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯；其中3-吡啶甲醛对应的磷叶立德试剂为烯丙基三苯基溴化磷，3-(3-吡啶基)丙烯醛对应的磷叶立德试剂为甲基苯基溴化磷；
(2)将步骤(1)制备的1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯与对三氟甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯通过第一方面所述制备方法制备得到N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷；
(3)将步骤(2)制备的N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷在酸性试剂以及溶剂存在下进行脱保护基反应，得到2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷；
(4)将步骤(3)制备的2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷在钯碳、氢气以及溶剂存在下进行氢化还原反应，得到2-(3-吡啶基)-吡咯烷；
(5)将步骤(4)制备的2-(3-吡啶基)-吡咯烷与多聚甲醛在还原剂有机酸以及溶剂存在下进行甲基化反应，得到所述消旋尼古丁。
上述合成方法的合成路线如下：
Figure BDA0004126719790000041
进一步地，步骤(1)中，所述碱试剂包括叔丁醇钾、正丁基锂中的一种或两种，更优选为碱性更强的正丁基锂。
进一步地，步骤(1)中，所述溶剂优选为无水四氢呋喃。
进一步地，步骤(1)中，所述反应的温度为0～25℃，时间为4～8h。
进一步地，步骤(1)中，当采用3-吡啶甲醛与烯丙基三苯基溴化磷反应，反应产物为顺式和反式混合的1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯；当采用3-(3-吡啶基)丙烯醛与甲基三苯基溴化磷反应，得到的反应产物为反式的1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯；反应产物中1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯为顺式结构或反式结构对步骤(2)中的反应无影响。
进一步地，步骤(3)中，所述酸性试剂包括三氟乙酸、盐酸中的一种或两种；更优选浓度为2M～3M的盐酸。
进一步地，步骤(3)中，所述溶剂优选为二氯甲烷和/或1,4-二氧六环。
进一步地，步骤(3)中，所述脱保护基反应的温度为20～25℃，时间为4～8h。
进一步地，步骤(4)中，所述溶剂优选为甲醇和/或乙醇。
进一步地，步骤(4)中，所述钯碳作为还原剂，氢气作为还原剂，所述氢化还原反应的温度为20～25℃，时间为2～8h。
进一步地，步骤(5)中，所述溶剂优选为甲醇和/或乙醇。
进一步地，步骤(5)中，所述多聚甲醛提供碳源，所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或两种，所述有机酸优选为乙酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1.本发明采用1-R-1,3-丁二烯通过光催化环合反应制备得到2,5-二氢吡咯烷类衍生物，该反应的反应条件温和，且催化剂用量少，整个反应耗时短，提高反应效率的同时可有效降低反应成本。
2.另外，本发明提供了一种消旋尼古丁的新合成路线，以低成本且易得的3-吡啶甲醛或3-(3-吡啶基)丙烯醛为原料，依次通过Wittig反应、环合反应、脱保护基反应、氢化还原反应以及甲基化反应可制备得到消旋尼古丁，该合成路线中各步反应均可在室温下进行，反应条件温和，且各步反应产物无需纯化，可直接用于下一步反应中，操作简单且收率高，适于尼古丁的工业化量产。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本发明所述的“包括”或“包含”，意指其除所述组分外，还可以包括或包含其他组分。本发明所述的“包括”或“包含”，还可以替换为封闭式的“为”或“由......组成”。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
本实施例涉及一种N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷的制备，以1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯为原料，通过一步光催化环合反应制备得到目标产物，具体操作如下：
将对三氟甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯(28.8g,120mmol)、fac[Ir(ppy)3](1.6g,1.6mmol)、Cu(OAc)2(0.8g,4mmol)、CH3ONa(4.3g,80mmol)和1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯(11.6g,89mmol)加入干燥的500mL双颈瓶中，在氮气气氛下，加入1,2-二氯乙烷(150mL)。将反应置于22W的蓝色LED灯下辐射照射12h。LED灯亮时反应温度保持在35℃，二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发多余溶剂，得到N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷(17.9g，82％)，为淡黄色油状液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.73–8.11(m,2H),7.49(s,1H),7.15(s.1H),6.14–5.78(m,2H),5.44(s,1H),4.29–3.68(m,2H),1.36(s,9H)。
实施例2
本实施例涉及一种消旋尼古丁的制备，以3-吡啶甲醛为原料，依次通过Wittig反应、环合反应、脱保护基反应、氢化还原反应以及甲基化反应制备得到消旋尼古丁，具体操作如下：
(1)将3-吡啶甲醛与磷叶立德试剂通过Wittig反应制备1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯
称取烯丙基三苯基溴化磷(58.0g,150mmol)置于干燥的500mL双颈瓶中，加入无水四氢呋喃(150mL)，在氮气气氛下，加入2.5M正丁基锂(60mL)。搅拌20min后加入3-吡啶甲醛(10.7g,100mmol)，室温下继续搅拌4h。反应结束后，倒入冰水中，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发多余溶剂，得到1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯(11.6g,89％)，为黄色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H),8.39(d,J＝4.9Hz,1H),7.73-7.57(m,1H),7.19(m,1H),6.77(dd,J＝16.4,10.7,1H),6.54-6.36(m,2H),5.33(d,J＝16.4Hz,1H),5.19(d,J＝10.1Hz,1H)。
(2)1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯的环合反应与实施例1的操作一致，制备得到N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷。
(3)将N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷进行脱保护基反应制备2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷
将N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷(17.9g，73.0mmol)置于干燥的250mL烧瓶中，加入1,4-二氧六环(80mL)溶解，在氮气气氛下加入2M盐酸-1,4-二氧六环溶液(80mL)，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷的盐酸盐(9.6g,90％)，为白色固体，无需进一步纯化，可直接用于下一步。
(4)将2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷进行氢化还原反应制备2-(3-吡啶基)-吡咯烷
称取2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷的盐酸盐(9.6g，65.7mmol)和钯碳(2.3g)置于干燥的250mL双颈瓶中，油泵抽气后，氢气球换气三次，加入甲醇(80mL)，室温下搅拌8h。反应结束后，抽滤除去固体残渣，滤液浓缩得2-(3-吡啶基)-吡咯烷(7.2g,74％)，为黄色油状液体。无需纯化，可直接用于下一步。
(5)将2-(3-吡啶基)-吡咯烷通过吡咯烷氮上甲基化反应制备消旋尼古丁
称取多聚甲醛(5g)置于干燥的250mL双颈瓶中，加入甲醇(50mL)搅拌溶解，加入2-(3-吡啶基)-吡咯烷(5.7g,40mmol)和乙酸(4.8g,80mmol)，搅拌1h后加入氰基硼氢化钠(7.4g,120mmol)，室温搅拌1h。反应结束后，抽滤，滤液浓缩，得消旋尼古丁(5.9g，75％)，为黄色油状液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55–8.19(m,2H),7.50(s,1H),7.09(s,1H),3.07(s,1H),2.94(d,J＝6.9Hz,1H),2.25–2.10(m,1H),2.00(s,3H),1.75(d,J＝22.9Hz,2H),1.68–1.41(m,2H)。
此外，本发明分别以1-乙基-1，3-丁二烯、1-苯基-1，3-丁二烯为反应原料，采用实施例1所述的光催化环合反应制备得到N-叔丁氧羰基-2-乙基-2,5-二氢吡咯烷以及N-叔丁氧羰基-2-苯基-2,5-二氢吡咯烷，也进一步验证了上述光催化环合反应可适用的底物范围广。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种2,5-二氢吡咯烷类衍生物的制备方法，其特征在于，在惰性气氛以及蓝光照射下，将1-R-1,3-丁二烯与对三氟甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯在光催化剂以及溶剂存在下进行环合反应，得到所述2,5-二氢吡咯烷类衍生物；所述2,5-二氢吡咯烷类衍生物具有如下结构通式：
Figure FDA0004126719780000011
其中，R为脂肪烃基、芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述蓝光的波长为450～480nm；所述光催化剂为fac[Ir(ppy)3]、Ir(ppy)2dtbbpy]PF6、4CZIPN、Ir[(dF(CF3)ppy)]2(dtbbpy)PF6或[Ir(dFCF3ppy)2(dCF3bpy)]PF6。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-R-1,3-丁二烯与对三氟甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯的投料摩尔比为1:1～1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应在铜催化剂以及碱试剂的存在下进行；所述环合反应的反应温度为20～40℃，反应时间为12～24h。
5.一种消旋尼古丁的合成方法，其特征在于，以3-吡啶甲醛或3-(3-吡啶基)丙烯醛为原料，依次经过Wittig反应、环合反应、脱保护基反应、氢化还原反应以及甲基化反应，得到所述消旋尼古丁。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在惰性气氛下，将3-吡啶甲醛或3-(3-吡啶基)丙烯醛与相应的磷叶立德试剂在碱试剂以及溶剂存在下反应，得到1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯；其中3-吡啶甲醛对应的磷叶立德试剂为烯丙基三苯基溴化磷，3-(3-吡啶基)丙烯醛对应的磷叶立德试剂为甲基苯基溴化磷；
(2)将步骤(1)制备的1-(3-吡啶基)-1，3-丁二烯与对三氟甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯通过权利要求1～4任一项所述制备方法制备得到N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷；
(3)将步骤(2)制备的N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷在酸性试剂以及溶剂存在下进行脱保护基反应，得到2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷；
(4)将步骤(3)制备的2-(3-吡啶基)-2,5-二氢吡咯烷在钯碳、氢气以及溶剂存在下进行氢化还原反应，得到2-(3-吡啶基)-吡咯烷；
(5)将步骤(4)制备的2-(3-吡啶基)-吡咯烷与多聚甲醛在还原剂、有机酸以及溶剂存在下进行甲基化反应，得到所述消旋尼古丁。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱试剂包括叔丁醇钾、正丁基锂中的一种或两种；所述反应的温度为0～25℃，时间为4～8h。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸性试剂包括三氟乙酸、盐酸中的一种或两种；所述脱保护基反应的温度为20～25℃，时间为4～8h。
9.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述氢化还原反应的温度为20～25℃，时间为2～8h。
10.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或两种；所述有机酸为乙酸；所述甲基化反应的温度为20～25℃，时间为1～4h。
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