CN114621185B - 一种消旋体尼古丁的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于精细化学品领域，主要涉及一种消旋体尼古丁的合成方法。所述方法包括以下步骤：以烟酸酯和氮甲基吡咯烷酮为原料，离子液体为催化剂，通过两阶段加热法进行反应得到产物，将产物加氢得到消旋体尼古丁；其中两阶段加热法中：第一阶段加热温度为60～80℃，保温时间为5～10小时；第二阶段加热温度为100～160℃，保温时间为5～20小时。本发明使用了离子液体催化消旋体尼古丁的合成，避免了强酸，可以避免反应器的腐蚀，降低反应器的投资。且催化剂离子液体的使用，大幅减少了酸和碱的使用，少产生废盐。
Description
技术领域
本发明属于精细化学品领域，主要涉及一种消旋体尼古丁的合成方法。
背景技术
随着科学的不断进步，人们了解到香烟中不仅仅含有生物碱(烟碱)，还含有大量的焦油，以及点燃过程中产生的大量有害气体。毒性最大的就是焦油和一氧化碳，其中亚硝胺和苯并芘是焦油中致癌性最强的两种物质，因吸烟致死的人群大部分死于亚硝胺、苯并芘引发的肺癌。而电子烟可以避免这些负面作用，作为真烟的良好替代品。电子烟中的关键功能物质为尼古丁。
目前报道的尼古丁的化学合成方法有多种，天然尼古丁为手性纯的(S)构型，合成尼古丁根据手性分子的获得方式不同，分为手性合成法和拆分法。其中手性合成法流程长、成本高。拆分法由于在提取一半(S)异构体之后还可以利用消旋化处理，从而实现工艺流程上的纯品产出，具有一定的成本优势。然而，获得消旋体尼古丁的合成工艺，仍需进一步开发，以提高产率、减少原材料消耗、降低成本。
当前，消旋体尼古丁的合成路线有如下几种：丁基锂路线，麦思明路线和NMP直接脱羧路线。
丁基锂路线：2-溴吡咯与N-甲基丁二酸内酰胺在丁基锂和四氢铝锂的作用下，一步得到目标产品的消旋体尼古丁。
麦斯明路线：烟酸乙酯、乙烯基吡咯烷酮在强碱的作用下，得到myosmine，然后还原得到降尼古丁(nornicotine)，然后甲基化得到消旋体尼古丁。
NMP路线：烟酸甲酯和NMP在叔丁醇钾的作用下，消旋体尼古丁；
显然，NMP路线具有步骤端、工艺简单等特点，是一条适宜的工艺路线。针对这条路线的研究，美国专利US10329271B2公布了一种NMP脱羧制造尼古丁的方法。但是，该方法有几个缺陷：1、大量使用了酸和碱，第一步环合使用了强碱叔丁醇钾，第二步脱羧使用了大量的浓盐酸。这将导致大量的废盐。2、脱羧反应时间很长，3天以上。3、产物总收率只有30％多。
为了解决以上问题，提出本发明。
发明内容
本发明提出了一种新的方法，用于一步法尼古丁消旋体的合成，明显提高了反应产率，并大大缩短了反应时间。利用特殊的离子液体作为催化剂，不仅促进了反应的进行，还可以大幅降低酸、碱的使用，不产生废盐。该离子液体源于锂离子电池电解液组分的拓展，其作为催化剂在环合脱羧反应中的应用，尚无报道。
本发明的技术方案是：采用双氟磺酰亚胺(FSI)为阴离子的离子液体作为催化剂，以烟酸酯和氮甲基吡咯烷酮(NMP)作为反应物，添加或不添加甲苯等有机溶剂均可，在单一反应器内，控制反应温度一步实现偶联、脱羧、环合等反应过程，直接得到产物消旋体尼古丁。
本发明第一方面提供一种消旋体尼古丁的合成方法，所述方法包括以下步骤：以烟酸酯和氮甲基吡咯烷酮为原料，离子液体为催化剂，通过两阶段加热法进行反应得到产物，将产物加氢得到消旋体尼古丁；
其中两阶段加热法中：第一阶段加热温度为60～80℃，保温时间为5～10小时；第二阶段加热温度为110～160℃，保温时间为5～20小时。
优选地，所述烟酸酯和氮甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:1.02～1.2。
优选地，所述离子液体与烟酸酯的质量比为0.1～10。
优选地，还在反应体系中加入有机溶剂，所述有机溶剂为所述原料总量的量3～5质量倍。
优选地，所述离子液体中的阴离子选自：双氟磺酰亚胺阴离子；
所述离子液体中的阳离子选自：咪唑盐类阳离子或者其取代物(如：2-甲基咪唑等)，及三级胺盐类阳离子中的一种或几种。
咪唑盐类选自：甲基咪唑盐、丁基咪唑盐、丁基二咪唑盐等物质。
三级胺盐类一般为脂肪族胺盐，包括但不限定于三乙胺盐、三丁胺盐、乙基二异丙胺盐等；
优选地，所述离子液体中的阴离子和阳离子的摩尔比为1:1。
更具体的，所述离子液体可选择双氟磺酰亚胺三乙胺盐。
优选地，所述烟酸酯选自烟酸烷基酯，例如烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸丁酯等，对反应结果无明显影响。由于离子液体粘度大，传质受到影响，因此不加入溶剂产率会有所降低，但仍然可以获得产物。
优选地，所述有机溶剂可选自甲苯、二甲苯、混合二甲苯、氯苯、丁醇等沸点介于110℃～160℃之间的常见有机溶剂。
优选地，所述离子液体回收再生后循环使用。离子液体的再生包括水溶、过滤、脱水干燥等步骤。
优选地，所述离子液体来源于双氟磺酰亚胺生产中的产生的釜底残留物。
更优选地，上述釜底残留物经过清洗精制后得到含有双氟磺酰亚胺阴离子和三乙胺盐阳离子的离子液体即FSI三乙胺盐，其用作本发明生产消旋体烟碱的催化剂，其效果与新鲜的FSI基离子液体无明显差别。
上述技术方案在不矛盾的前提下，可以自由组合。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、催化剂离子液体的使用，大幅减少了酸和碱的使用，少产生废盐。
2、酸碱两性的离子液体催化剂将美国专利US10329271B2公布的酸碱两步过程合并成了一步，且缩短了反应时间。
3、加氢前产物和消旋体尼古丁总收率从不足50％提高到90％以上。
4、使用了离子液体，避免了强酸，可以避免反应器的腐蚀，降低反应器的投资。
5、催化剂离子液体可以循环使用。
6、本发明的更进一步的内容，是采用“以废治废”的方法，采用FSI生产中的产生的釜残作为催化剂，用于烟碱消旋体的生产。研究表明，FSI的生产过程中，工艺过程中产生的釜残含有FSI的混合铵盐，经上述发明内容中所记载的有机溶剂清洗精制后，用作生产消旋体烟碱的催化剂，其效果与新鲜的FSI基离子液体无明显差别。
具体实施方式
下面对本发明通过实施例作进一步说明,但不仅限于本实施例。实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件以及手册中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件所用的通用设备、材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。以下实施例和对比例中所需要的原料均为市售。
本发明的具体步骤包括：将烟酸酯(甲酯、乙酯等均可)、NMP按摩尔比1:1.02～1.2加入到反应釜，加入0.1～10倍的催化剂离子液体(与烟酸酯的质量比)，反应物总量3～5倍的有机溶剂(如甲苯)，常压反应，控制反应温度60～80℃，保温5～10小时，同时将副产物甲醇蒸出。待甲醇蒸净后，后提高温度至100～160度，开始脱羧反应，副产物二氧化碳从反应液中溢出，甲苯部分回流至反应釜内。随着甲苯不断蒸出，釜温逐渐升高。LCMS监测，5～20小时反应完成溶剂亦全部蒸出，LCMS监测表明，总收率在90～97％(以烟酸酯记)。
反应后，将产品蒸出，离子液体回用。蒸发过程采用真空方式，因离子液体蒸汽压极低，目标产物和离子液体很容易分离。溶剂甲苯返回釜内，以溶解副产物并再生催化剂离子液体，精制后回用。目标产物蒸出后，采用钯碳加氢或者硼氢化钠加氢或者保险粉加氢，都很容易得到消旋体尼古丁。
催化剂在多次使用后需要进行再生，再生过程包括水溶、过滤、脱水干燥等步骤，除去催化剂中累积的杂质。其具体步骤包括：以FSI三乙胺盐离子液体催化剂为例，将催化能力下降的催化剂按照加入3～5份的水，过滤除去不溶物，真空脱水干燥后得到回收的FSI三乙胺盐离子液体，催化剂即可得到再生。
本发明的离子液体可以购买得到。
实施例1
在50L的玻璃反应釜，通N2，加入2.0kg(14.6mol)烟酸甲酯和1.48kg(14.9mol)氮甲基吡咯烷酮(NMP)，加入15kg FSI三乙胺盐离子液体(FSI：三乙胺，摩尔比1:1)和15kg甲苯，升温至80度，收集蒸出的甲醇。在80度反应5小时，然后升温至110摄氏度，继续反应15小时，收集蒸馏出的甲苯，釜温缓慢升高至160℃。真空蒸馏，把目标产品蒸出，得到2.29kg产品。催化剂离子液体经溶剂洗涤后回用。用钯碳加氢，得到2.28kg消旋体尼古丁。
实施例2
在50L的玻璃反应釜，通N2，加入2.0kg(14.6mol)烟酸甲酯和1.48kg(14.9mol)NMP，加入0.20kg FSI咪唑盐离子液体(FSI:咪唑盐，摩尔比1:1)和17.5kg甲苯，升温至80度，收集蒸出的甲醇。反应8小时，升温至110摄氏度，继续反应20小时。然后釜温缓慢升高至160℃，收集蒸馏出的甲苯。真空蒸馏，把目标产品蒸出，得到2.14kg产品。催化剂离子液体经溶剂洗涤后回用。用钯碳加氢，得到2.12kg消旋体尼古丁。
实施例3
在50L的玻璃反应釜，通N2，加入2.2kg(14.6mol)烟酸乙酯和1.73kg(17.5mol)NMP(所述烟酸酯和氮甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:1.2)，加入20kg FSI三乙胺盐离子液体(FSI:三乙胺盐，摩尔比1:1)和11kg甲苯，升温至60度，并继续缓慢升温至80℃并收集蒸出的乙醇，反应5小时。然后升温至110摄氏度，继续反应5小时。然后釜温缓慢升高至160℃，收集蒸馏出的甲苯。真空蒸馏，把目标产品蒸出，得到2.01kg产品。催化剂离子液体经溶剂洗涤后回用。用硫代硫酸钠还原，经后处理得到1.97kg消旋体尼古丁。
实施例4
在50L的玻璃反应釜，通N2，加入2.0kg烟酸甲酯和1.47kgNMP，加入15kg釜残FSI盐(来自昆山美淼公司中试工艺流程，FSI三乙胺盐，摩尔比1:1)和15kg甲苯，升温至80度，收集蒸出的甲醇。反应5小时，升温至110摄氏度，继续反应15小时。然后釜温缓慢升高至160℃，收集蒸馏出的甲苯。真空蒸馏，把目标产品蒸出，得到2.19kg产品。用钯碳加氢，得到2.18kg消旋体尼古丁。
实施例5
在50L的玻璃反应釜，通N2，加入2.0kg烟酸甲酯和1.47kgNMP，加入15kg釜残FSI盐(来自昆山美淼公司中试工艺流程，FSI三乙胺盐，摩尔比1:1)和15kg甲苯，升温至60度，反应10小时，监测反应转化完全后，升温蒸馏回收甲醇并继续升温，釜温缓慢升高至160℃并在升温过程中收集蒸馏出的甲苯。反应保温5小时后，真空蒸馏，把目标产品蒸出，得到2.09kg产品。用钯碳加氢，得到2.07kg消旋体尼古丁。
实施例6催化剂的再生
在50L的玻璃反应釜中加入循环过多次的催化剂(FSI三乙胺盐，FSI:三乙胺盐，摩尔比1:1)10kg，加入30kg冷去离子水，充分搅拌均匀后过滤除去不溶物，进行减压蒸馏，控制釜温不超过80℃。真空蒸馏保持20小时，测定水分小于0.05％，催化剂得到再生。
实施例6(不加溶剂)
在50L的玻璃反应釜，通N2，加入2kg(14.6mol)烟酸甲酯和1.59kg(16.1mol)NMP(所述烟酸酯和氮甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:1.1)，加入15kg FSI三乙胺盐离子液体(FSI:三乙胺盐，摩尔比1:1)，升温至80度，收集蒸出的甲醇。反应5小时，升温至110摄氏度，继续反应20小时，控制釜温缓慢升高至160℃。真空蒸馏，把目标产品蒸出，得到1.89kg产品。离子液回用。用钯碳加氢，得到1.90kg消旋体尼古丁。
对比例1：不加入催化剂
在50L的玻璃反应釜，通N2，加入2kg烟酸甲酯和1.46kgNMP，加入17.4甲苯，升温至80度，反应5小时未收集到甲醇。继续升温至110摄氏度，并反应15小时，釜温缓慢升高至160℃，收集蒸馏出的甲苯。真空蒸馏，未得到目标产品。
Claims (6)
1.一种消旋体尼古丁的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：以烟酸酯和氮甲基吡咯烷酮为原料，离子液体为催化剂，所述烟酸酯为烟酸甲酯或烟酸乙酯，所述离子液体为三乙胺盐离子液体或咪唑盐离子液体，所述离子液体中的阴离子选自双氟磺酰亚胺阴离子，所述离子液体中的阳离子选自咪唑盐类阳离子或三乙胺盐类阳离子，所述离子液体中的阴离子和阳离子的摩尔比为1:1，所述离子液体与烟酸酯的质量比为0.1～10，通过两阶段加热法进行反应得到产物，将产物加氢得到消旋体尼古丁；
其中两阶段加热法中：第一阶段加热温度为60～80℃，保温时间为5～10小时；第二阶段加热温度为110～160℃，保温时间为5～20小时。
2.根据权利要求1所述的消旋体尼古丁的合成方法，其特征在于，所述烟酸酯和氮甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:1.2～1:1.02。
3.根据权利要求1所述的消旋体尼古丁的合成方法，其特征在于，还在反应体系中加入有机溶剂，所述有机溶剂为所述原料质量的3～5倍。
4.根据权利要求3所述的消旋体尼古丁的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂的沸点为110℃～160℃。
5.根据权利要求1所述的消旋体尼古丁的合成方法，其特征在于，所述离子液体回收再生后循环使用。
6.根据权利要求1所述的消旋体尼古丁的合成方法，其特征在于，所述离子液体来源于双氟磺酰亚胺生产中的产生的釜底残留物。
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