CN112552182B - 一种萘替芬药物中间体n-甲基-1-萘甲胺新合成工艺 - Google Patents

一种萘替芬药物中间体n-甲基-1-萘甲胺新合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明了一种萘替芬药物中间体N‑甲基‑1‑萘甲胺新合成工艺。投入磷酸、浓盐酸、工业萘、多聚甲醛和催化剂，升温通HCL气体反应得到1‑氯甲基萘粗品；降温将1‑氯甲基萘粗品滴加到甲醇胺溶液，反应得到N‑甲基‑1‑萘甲胺粗品。蒸除多余的甲醇胺溶液，用氢氧化钠水溶液调碱，水洗分层，取有机层加水和二氯甲烷，用盐酸调PH，分层取水层用氢氧化钠溶液调碱，得到粗品，经减压精馏得到成品。本发明直接通过一锅煮方式成功合成了N‑甲基‑1‑萘甲胺成品，避免了较多残渣产生而降低产品收率，同时避免了精馏过程中的安全风险，大幅提高粗品纯度，成本低，生产安全性高。

Description

一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺新合成工艺
技术领域
本发明了一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺新合成工艺，该工艺以价格便宜萘为主原料，经氯甲基化反应合成1-氯甲基萘再一锅煮合成N-甲基-1-萘甲胺。
背景技术
有文献报道以前合成N-甲基-1-萘甲胺工艺，以萘为起始原料，经氯甲基化合成1-氯甲基萘，产品精馏后再经30％甲胺乙醇溶液反应合成N-甲基-1-萘甲胺粗品，经减压精馏后得到成品。
上述合成N-甲基-1-萘甲胺工艺有以下缺点：
1、1-氯甲基萘精馏存在较大安全风险，而且精馏后做到N-甲基-1-萘甲胺产品总收率偏低。
2、1-氯甲基萘精馏精馏过程中产生的残渣较多，不易处理，增加生产成本，且对环境造成污染。
3、N-甲基-1-萘甲胺粗品纯度低，含杂质多，直接减压精馏得到成品收率低，前馏分带走较多的产品，若控制前馏分的量后期产品又不合格。
发明内容
为解决背景技术中存在的问题，本发明提出了一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺新合成工艺。
本发明提供如下技术方案：
本发明以工业萘为主原料，以多聚甲醛、催化剂、甲醇胺为其他原料进行制备。
方法具体包括：
投入磷酸和浓盐酸，再投入工业萘、多聚甲醛和催化剂，升温到80摄氏度通HCL气体反应4-6小时得到中间体1-氯甲基萘粗品；
接着直接以1-氯甲基萘粗品为原料进行第二步反应，降温在0-5℃将1-氯甲基萘粗品滴加到甲醇胺溶液，反应3-5小时结束；得到N-甲基-1-萘甲胺第一粗品；蒸除多余的甲醇胺溶液，用质量分数30％的氢氧化钠水溶液调碱至PH9.5-10，水洗分层，取有机层加水和二氯甲烷，用盐酸调PH到1-2，将N-甲基-1-萘甲胺第一粗品中的N-甲基-1-萘甲胺转成N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，分层后取水层再用5％氢氧化钠溶液调碱至PH9.5-10，得到高纯度的N-甲基-1-萘甲胺第二粗品，经减压精馏得到N-甲基-1-萘甲胺成品。
所述的萘：浓盐酸：磷酸：多聚甲醛：催化剂：甲醇胺的摩尔比为(0.9-1.1)：(1.9-2.2)：(0.85-0.95)：(2.0-2.2)：(0.01-0.015)：(5.5-6.5)。
所述的催化剂包括氨基磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
所述的磷酸的质量分数为80-85％、浓盐酸的质量分数为30-36％。
所述的甲醇胺溶液为质量分数20-30％的1-甲胺的甲醇溶液。
本发明在80摄氏度反应时持续通入HCL气体保证反应体系中有足够的酸度。
本发明经过“一锅煮”的方法，在引入催化剂的前提下，省去中间产品精馏过程，操作简单，减少固废产生，提高产品收率，后续经过两次调碱和一次调酸，除去产品中的杂质，提高产品纯度。
本发明的有益效果：
通过本发明，省去1-氯甲基萘精馏过程，操作安全方便，减少固体残渣产生，收率提高。反应后处理经过调碱水洗，把溶于水的杂质去掉，调酸将物料转至水中，将溶于有机溶剂的杂质去掉，调碱析出产品，得到高纯度的粗品，精馏后得到最终产品。
本发明直接通过一锅煮方式成功合成了N-甲基-1-萘甲胺成品，避免了中间体1精馏过程中较多残渣产生而降低产品收率，同时避免了精馏过程中的安全风险；第二步反应后通过转盐的方式大幅提高粗品纯度，两步反应总收率比相关文献高，成本低，生产安全性高。
具体实施方式
下面结合具体实施对本发明作进一步说明。
本发明的实施例如下：
实施例1
500毫升反应瓶中加入30克的质量分数85％的磷酸，60克浓盐酸，38克萘，甲磺酸0.3克，搅拌10分钟后投入18克多聚甲醛和后开始缓慢升温至80度，反应5小时，反应过程中持续通入氯化氢气体。反应结束降温至0-5度滴加至250克质量分数30％的甲醇胺溶液，反应3小时后，蒸除多余的甲醇胺。用质量分数30％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层加30克二氯甲烷和100克水，调酸至PH为1，分去有机层，水层用质量分数5％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层减压精馏得产品28.3克，含量98.52％。
实施例2
500毫升反应瓶中加入30克的质量分数85％的磷酸，60克浓盐酸，38克萘，氨基磺酸0.3克，搅拌10分钟后投入18克多聚甲醛和后开始缓慢升温至80度，反应5小时，反应过程中持续通入氯化氢气体。反应结束降温至0-5度滴加至250克质量分数30％的甲醇胺溶液，反应3小时后，蒸除多余的甲醇胺，用质量分数30％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层加30克二氯甲烷和100克水，调酸至PH为1，分去有机层，水层用质量分数5％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层减压精馏得产品27.9克，含量98.31％。
实施例3
500毫升反应瓶中加入30克的质量分数85％的磷酸，60克浓盐酸，38克萘，对甲苯磺酸0.6克，搅拌10分钟后投入18克多聚甲醛和后开始缓慢升温至80度，反应5小时，反应过程中持续通入氯化氢气体。反应结束降温至0-5度滴加至250克质量分数30％的甲醇胺溶液，反应3小时后，蒸除多余的甲醇胺，用质量分数30％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层加30克二氯甲烷和100克水，调酸至PH为1，分去有机层，水层用质量分数5％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层减压精馏得产品28.9克，含量98.42％。
对比例1
500毫升反应瓶中加入30克的质量分数85％的磷酸，60克浓盐酸，38克萘，搅拌10分钟后投入18克多聚甲醛和后开始缓慢升温至80度，反应5小时，反应过程中持续通入氯化氢气体。反应结束降温至0-5度滴加至250克质量分数30％的甲醇胺溶液，反应3小时后，蒸除多余的甲醇胺，用质量分数30％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层加30克二氯甲烷和100克水，调酸至PH为1，分去有机层，水层用质量分数5％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层减压精馏得产品24.5克，含量94.33％。
对比例2
500毫升反应瓶中加入30克的质量分数85％的磷酸，60克浓盐酸，38克萘，搅拌10分钟后投入18克多聚甲醛和后开始缓慢升温至80度，反应5小时，反应过程中持续通入氯化氢气体。反应结束，产品精馏得到1-氯甲基萘粗品41克，降温至0-5度滴加至250克质量分数30％的甲醇胺溶液，反应3小时后蒸除多余的甲醇胺，用质量分数30％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，水洗至PH到中性，有机层减压精馏得产品20.2克，含量98.33％。

Claims (4)

1.一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺新合成工艺，其特征在于：
以工业萘为主原料，以多聚甲醛、催化剂、甲醇胺为其他原料进行制备；
所述的甲醇胺是1-甲胺的甲醇溶液；
所述的催化剂选自氨基磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；
合成工艺具体包括：
投入磷酸和浓盐酸，再投入工业萘、多聚甲醛和催化剂，升温到80摄氏度通HCl 气体反应4-6小时得到中间体1-氯甲基萘粗品，反应过程中持续通入氯化氢气体；
接着直接以1-氯甲基萘粗品为原料进行第二步反应，降温在0-5℃将1-氯甲基萘粗品滴加到甲醇胺溶液，反应3-5小时结束；得到N-甲基-1-萘甲胺第一粗品；蒸除多余的甲醇胺溶液，用质量分数30％的氢氧化钠水溶液调碱至PH9.5-10，水洗分层，取有机层加水和二氯甲烷，用盐酸调PH到1-2，将N-甲基-1-萘甲胺第一粗品中的N-甲基-1-萘甲胺转成N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，分层后取水层再用5％氢氧化钠溶液调碱至PH9.5-10，得到N-甲基-1-萘甲胺第二粗品，经减压精馏得到N-甲基-1-萘甲胺成品。
2.根据权利要求1所述萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺新合成工艺，其特征是：所述的萘：浓盐酸：磷酸：多聚甲醛：催化剂：甲醇胺的摩尔比为(0.9-1.1)：(1.9-2.2)：(0.85-0.95)：(2.0-2.2)：(0.01-0.015)：(5.5-6.5)。
3.根据权利要求1所述萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺新合成工艺，其特征是：所述的磷酸的质量分数为80-85％、浓盐酸的质量分数为30-36％。
4.根据权利要求1所述萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺新合成工艺，其特征是：所述的甲醇胺溶液为质量分数20-30％的1-甲胺的甲醇溶液。
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