WO2024000877A1 - 一种尼古丁的制备方法 - Google Patents

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WO2024000877A1
WO2024000877A1 PCT/CN2022/122057 CN2022122057W WO2024000877A1 WO 2024000877 A1 WO2024000877 A1 WO 2024000877A1 CN 2022122057 W CN2022122057 W CN 2022122057W WO 2024000877 A1 WO2024000877 A1 WO 2024000877A1
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tert
nornicotine
nicotine
butoxycarbonyl
preparation
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PCT/CN2022/122057
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王成
李江
贺择
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湖北和诺生物工程股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of organic synthesis, and specifically relates to a method for preparing nicotine.
  • Nicotine also known as nicotine, is widely found in Solanaceae plants and is also an important component of tobacco.
  • the intake of nicotine stimulates the sympathetic nerves and promotes the secretion of dopamine, which is one of the important reasons why smokers develop physiological addiction.
  • a burning cigarette contains more than 4,000 compounds, including dozens of carcinogens such as tar and carbon monoxide. Therefore, in 1978, the World Health Organization promoted nicotine replacement therapy to reduce cigarette withdrawal symptoms while isolating other harmful substances. material infringement.
  • the main channels for obtaining nicotine are tobacco plant extraction and organic synthesis.
  • the plant extraction method is greatly restricted by the supply of raw materials, and the obtained nicotine inevitably contains a variety of harmful impurities, including neonicotine,annotine, and tonicotine. Impurities such as methylnicotine; while synthetic nicotine is directionally synthesized from raw materials, does not contain the above harmful impurities, and has high purity. Therefore, the preparation of nicotine through organic synthesis methods has attracted widespread attention in recent years.
  • the method of synthesizing nicotine is mainly the method of synthesizing racemic nicotine.
  • This method requires the use of 3-pyridyllithium, and its synthesis requires reaction with n-butyllithium at -78°C, and is not suitable for industrial mass production.
  • the technical problem solved by the present invention is that the existing methods for preparing nicotine have relatively long synthesis routes, and most of them use dangerous reagents or harsh reaction conditions, which pose certain safety risks and are not suitable for industrial production.
  • the purpose of the present invention is to provide a nicotine preparation method, which has short synthesis steps, mild reaction conditions, high product yield, and is suitable for industrial production.
  • the present invention is realized through the following technical solutions:
  • the present invention provides a method for preparing nicotine, comprising the following steps:
  • Nicotine is synthesized from nornicotine through methylation reaction.
  • step (1) the molar ratio of 3-bromopyridine to N-tert-butoxycarbonyl-proline is 1:(1-4).
  • step (1) the molar ratio of 3-bromopyridine to N-tert-butoxycarbonyl-proline is 1:(1.5 ⁇ 4).
  • step (1) the molar ratio of 3-bromopyridine to N-tert-butoxycarbonyl-proline is 1:(3-4).
  • a photocatalyst in step (1), also needs to be added.
  • the molar amount of the photocatalyst is 1% to 3% of the molar amount of 3-bromopyridine.
  • the photocatalyst is selected from an iridium composite photocatalyst.
  • the photocatalyst is selected from the group consisting of Ir[dF(CF 3 )ppy] 2 (dtbbpy)PF 6 , Ir(ppy) 2 (dtbbpy)PF 6 and fac-Ir(ppy ) one or more than two of 3 .
  • a metal catalyst also needs to be added.
  • the molar amount of the metal catalyst is 5% to 10% of the molar amount of 3-bromopyridine.
  • the molar amount of the metal catalyst is 7% to 10% of the molar amount of 3-bromopyridine.
  • the metal catalyst is a nickel halide or a nickel halide complex.
  • the metal catalyst is selected from the group consisting of nickel (II) chloride glycol dimethyl ether complex NiCl 2 ⁇ glyme, nickel (II) chloride diglyme Complex NiCl 2 ⁇ diglyme, Nickel(II) Bromide Diglyme Complex NiBr 2 ⁇ glyme, Nickel(II) Bromide Diglyme Complex NiBr 2 ⁇ diglyme, Chlorine One or more of nickel NiCl 2 and nickel bromide NiBr 2 .
  • step (1) it is also necessary to add a ligand.
  • the molar amount of the ligand is 5% to 15% of the molar amount of 3-bromopyridine.
  • the molar amount of the ligand is 9% to 15% of the molar amount of 3-bromopyridine.
  • the ligand is a nitrogen-containing heterocyclic compound.
  • the ligand is selected from the group consisting of 2,2'-bipyridine, 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine and 1,10-phenanthrene One or more than two kinds of rolines.
  • a base in step (1), a base also needs to be added.
  • the molar amount of the base is 2 to 4 times the molar amount of 3-bromopyridine.
  • the molar amount of the base is 2 to 3.5 times the molar amount of 3-bromopyridine.
  • the molar amount of the base is 2 to 3.2 times the molar amount of 3-bromopyridine.
  • the base is selected from one or more of potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide and tripotassium phosphate.
  • the solvent is selected from N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N,N-dimethylacetamide.
  • the substance concentration of 3-bromopyridine in the solvent is 0.02 to 1 mmol/mL.
  • the substance concentration of 3-bromopyridine in the solvent is 0.02 to 0.2 mmol/mL.
  • step (1) the catalytic reaction is performed under inert gas.
  • the inert gas is N2 or Ar.
  • the wavelength of light is 420 nm to 450 nm.
  • the reaction time is 48 to 72 h.
  • the reaction temperature is 40°C to 50°C.
  • N-tert-butoxycarbonyl-nornicotine is reacted with trifluoroacetic acid to remove the tert-butoxycarbonyl group under an inert gas to synthesize nornicotine.
  • the inert gas is N2 or Ar.
  • N-tert-butoxycarbonyl-nornicotine is dissolved in an organic solvent and cooled to -5 ⁇ 5°C. After adding trifluoroacetic acid, it is preferably stirred for 10 ⁇ 60 min. And/or, the temperature is then raised to 15-30°C, preferably 20-25°C to continue the reaction; and/or the reaction time is 3-6 hours.
  • step (2) the molar ratio of N-tert-butoxycarbonyl-nornicotine and trifluoroacetic acid is 1:(5-10).
  • the solvent is selected from dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or diethyl ether.
  • the concentration of N-tert-butoxycarbonyl-nornicotine in the solvent is 0.1 to 1 mmol/mL.
  • the concentration of N-tert-butoxycarbonyl-nornicotine in the solvent is 0.2 to 0.5 mmol/mL.
  • the methylation reaction is to react nornicotine with formaldehyde and formic acid to synthesize nicotine.
  • step (3) the molar ratio of formaldehyde to formic acid is (1-3):1.
  • step (3) the molar ratio of nornicotine, formaldehyde and formic acid is (0.2 ⁇ 1):(1 ⁇ 3):1.
  • step (3) the molar ratio of nornicotine, formaldehyde and formic acid is (0.2 ⁇ 0.7):(1 ⁇ 3):1.
  • the reaction temperature is 80-100°C.
  • the reaction temperature is 83-93°C.
  • the reaction time is 16 to 24 hours.
  • the reaction solvent is selected from one of water, acetonitrile or tetrahydrofuran.
  • the concentration of nornicotine in the solvent is 0.4 to 1.3 mmol/mL.
  • the present invention provides nicotine, which is prepared by the above preparation method.
  • the preparation method of nicotine in the present invention has short steps, simple operation, mild reaction conditions, high yield, and is suitable for industrial production.
  • Figure 1 is a 1H NMR spectrum of N-tert-butoxycarbonyl-nornicotine prepared in Example 1 of the present invention.
  • Figure 2 is a 1H NMR spectrum of nicotine prepared in Example 7 of the present invention.
  • the purpose of the present invention is to provide a preparation method of nicotine.
  • the specific synthesis route is as follows:
  • a nicotine preparation method including the following steps:
  • N-tert-butoxycarbonyl-DL-proline and N-tert-butoxycarbonyl-proline of the present invention represent the same product, that is, they contain N-tert-butoxycarbonyl-D-proline and N-tert-butoxycarbonyl at the same time.
  • N-tert-butoxycarbonyl-(R,S)-nornicotine and N-tert-butoxycarbonyl-nornicotine represent the same product, which means that they both contain N-tert-butoxycarbonyl-R-nornicotine.
  • DL-nornicotine and nornicotine represent the same product, which means that they contain D-nornicotine and L-nornicotine at the same time.
  • the present invention illustrates the nicotine preparation method of the present invention through the above examples, but the present invention is not limited to the above examples, that is, it does not mean that the present invention must rely on the above examples to be implemented.
  • Those skilled in the art should understand that any improvements to the present invention, equivalent replacement of raw materials of the product of the present invention, addition of auxiliary ingredients, selection of specific methods, etc., all fall within the protection scope and disclosure scope of the present invention.

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种尼古丁的制备方法。其中，所述尼古丁的制备方法包括如下步骤：以3-溴吡啶和N-叔丁氧羰基-脯氨酸为原料光催化合成中间体N-叔丁氧羰基-去甲烟碱；然后将N-叔丁氧羰基-去甲烟碱和三氟乙酸反应脱去叔丁氧羰基，合成去甲烟碱；最后将去甲烟碱经甲基化反应合成尼古丁。本发明所述尼古丁的制备方法合成路线较短，操作简便，收率高，成本低廉，并且适于工业化放大生产。

Description

一种尼古丁的制备方法 技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及到一种尼古丁的制备方法。
背景技术
尼古丁(Nicotine)，又名烟碱，广泛存在于茄科植物中，也是烟草中的重要成分。尼古丁的摄入会刺激交感神经，促进分泌多巴胺，是抽烟者产生生理性成瘾的重要原因之一。一根燃烧的香烟中含有4000余种化合物，更有焦油、一氧化碳等数十种致癌物质，因此于1978年，世界卫生组织推广了尼古丁替代疗法，在减轻香烟戒断症状的同时，隔绝其他有害物质的侵害。
近年来，电子烟市场不断扩大，尼古丁作为其烟油的主要成分，市场需求不断增加。目前，尼古丁的获取渠道主要是烟草植物提取及有机合成，植物提取法受原材料供给限制较大，且得到的尼古丁中不可避免的含有多种有害杂质，含有新烟草碱、二烯烟碱、去甲烟碱等杂质；而合成尼古丁则是由原料药定向合成，不含有上述有害杂质，纯度高。因此，通过有机合成方法制备尼古丁近年来引起了广泛的关注。
目前，合成尼古丁的方法主要是合成消旋尼古丁的方法。
文献J.Org.Chem.,1990,55(6),1736-1744中报道了由吡咯烷经四步合成尼古丁的方法：
Figure PCTCN2022122057-appb-000001
该方法需要使用到3-吡啶锂，其合成需要在-78℃下与正丁基锂进行反 应，不适用于工业上大量生产。
文献J.Heterocyclic Chem.,2009,46(6),1252-1258中报道了由3-溴吡啶经四步反应合成尼古丁的路线：
Figure PCTCN2022122057-appb-000002
该方法同样需要在-78℃下与正丁基锂进行反应，同时甲基磺酰氯是剧毒品，不利于工业化生产。
文献J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2002,143-154中报道了由烟酸经四步合成尼古丁的路线：
Figure PCTCN2022122057-appb-000003
该方法所需要的3-溴丙醛二甲缩醛价格昂贵，不适用于工业化生产。
发明内容
本发明所解决的技术问题是：现有制备尼古丁的方法中合成路线较长，而且大部分采用危险性试剂或较苛刻的反应条件，存在一定安全隐患，不适用于工业化生产。
针对这些技术问题，本发明的目的在于提供一种尼古丁的制备方法，该制备方法合成步骤较短，反应条件温和，得到的产品收率较高，适用于工业 化生产。
具体来说，本发明是通过如下技术方案予以实现：
第一方面，本发明提供了一种尼古丁的制备方法，包括以下步骤：
(1)以3-溴吡啶和N-叔丁氧羰基-脯氨酸为原料光催化合成中间体N-叔丁氧羰基-去甲烟碱；
(2)将N-叔丁氧羰基-去甲烟碱中的叔丁氧羰基脱去，合成去甲烟碱；
(3)去甲烟碱经甲基化反应合成尼古丁。
在一些实施方案中，步骤(1)中，3-溴吡啶与N-叔丁氧羰基-脯氨酸的摩尔比为1:(1～4)。
在一些实施方案中，步骤(1)中，3-溴吡啶与N-叔丁氧羰基-脯氨酸的摩尔比为1:(1.5～4)。
在一些实施方案中，步骤(1)中，3-溴吡啶与N-叔丁氧羰基-脯氨酸的摩尔比为1:(3～4)。
在一些实施方案中，步骤(1)中，还需要加入光催化剂。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述光催化剂的摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的1％～3％。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述光催化剂选自铱复合物光催化剂。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述光催化剂选自Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6、Ir(ppy) 2(dtbbpy)PF 6和fac-Ir(ppy) 3中的一种或两种以上。
在一些实施方案中，步骤(1)中，还需要加入金属催化剂。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述金属催化剂的摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的5％～10％。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述金属催化剂的摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的7％～10％。
在一些实施方案中，步骤(1)中，金属催化剂为卤化镍或卤化镍络合物。
在一些实施方案中，步骤(1)中，金属催化剂为选自氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物NiCl 2·glyme，氯化镍(II)二乙二醇二甲醚络合物NiCl 2·diglyme，溴化镍(II)乙二醇二甲醚络合物NiBr 2·glyme，溴化镍(II) 二乙二醇二甲醚络合物NiBr 2·diglyme，氯化镍NiCl 2和溴化镍NiBr 2中的一种或者两种以上。
在一些实施方案中，步骤(1)中，还需要加入配体。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述配体的摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的5％～15％。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述配体的摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的9％～15％。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述配体为含氮杂环化合物。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述配体选自2,2'-联吡啶、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶和1,10-邻菲咯啉中的一种或两种以上。
在一些实施方案中，步骤(1)中，还需要加入碱。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述碱的摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的2～4倍。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述碱的摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的2～3.5倍。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述碱的摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的2～3.2倍。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾和磷酸三钾中的一种或两种以上。
在一些实施方案中，步骤(1)中，溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N,N-二甲基乙酰胺。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述溶剂中3-溴吡啶的物质的量浓度为0.02～1mmol/mL。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述溶剂中3-溴吡啶的物质的量浓度为0.02～0.2mmol/mL。
在一些实施方案中，步骤(1)中，催化反应在不活泼气体下进行。
在一些实施方案中，步骤(1)中，不活泼气体为N 2或Ar。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述光催化反应中，光的波长为420nm～450nm。
在一些实施方案中，步骤(1)中，反应时间为48～72h。
在一些实施方案中，步骤(1)中，反应温度为40℃～50℃。
在一些实施方案中，步骤(2)中，将N-叔丁氧羰基-去甲烟碱和三氟乙酸反应在不活泼气体下脱去叔丁氧羰基，合成去甲烟碱。
在一些实施方案中，步骤(2)中，所述不活泼气体为N 2或Ar。
在一些实施方案中，步骤(2)中，将N-叔丁氧羰基-去甲烟碱溶于有机溶剂中，并冷却至-5～5℃加入三氟乙酸后，优选搅拌10～60min，和/或，再升温至15～30℃，优选20～25℃继续反应；和/或，反应时间为3～6h。
在一些实施方案中，步骤(2)中，所述N-叔丁氧羰基-去甲烟碱和三氟乙酸的摩尔比为1:(5～10)。
在一些实施方案中，步骤(2)中，溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醚。
在一些实施方案中，步骤(2)中，所述溶剂中N-叔丁氧羰基-去甲烟碱的浓度为0.1～1mmol/mL。
在一些实施方案中，步骤(2)中，所述溶剂中N-叔丁氧羰基-去甲烟碱的浓度为0.2～0.5mmol/mL。
在一些实施方案中，步骤(3)中，所述甲基化反应是将去甲烟碱与甲醛、甲酸反应合成尼古丁。
在一些实施方案中，步骤(3)中，所述甲醛与甲酸的摩尔比为(1～3):1。
在一些实施方案中，步骤(3)中，去甲烟碱、甲醛与甲酸的摩尔比为(0.2～1):(1～3):1。
在一些实施方案中，步骤(3)中，去甲烟碱、甲醛与甲酸的摩尔比为(0.2～0.7):(1～3):1。
在一些实施方案中，步骤(3)中，反应的温度为80～100℃。
在一些实施方案中，步骤(3)中，反应的温度为83～93℃。
在一些实施方案中，步骤(3)中，反应的时间为16～24h。
在一些实施方案中，步骤(3)中，反应溶剂选自水、乙腈或四氢呋喃中的一种。
在一些实施方案中，步骤(3)中，所述溶剂中去甲烟碱的物质的量浓度 为0.4～1.3mmol/mL。
第二方面，本发明提供了一种尼古丁，其由上述制备方法制备得到。
本发明所取得的有益效果：
本发明中尼古丁的制备方法步骤较短，操作简便，反应条件温和，得到的产率较高，适用于工业生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的N-叔丁氧羰基-去甲烟碱的1HNMR谱图。
图2为本发明实施例7制备得到的尼古丁的1HNMR谱图。
具体实施方式
如上所述，针对现有技术中尼古丁的制备方法步骤复杂、难以实现工业化生产的问题，本发明的目的在于提供一种尼古丁的制备方法，具体的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2022122057-appb-000004
其中，在本发明的一种具体实施方式中，提供了一种尼古丁的制备方法，包括如下步骤：
(1)以3-溴吡啶、N-叔丁氧羰基-DL-脯氨酸为原料，加入光催化剂、金属催化剂、配体和碱，再加入N,N-二甲基甲酰胺，氮气置换，在光照条件下反应生成中间体N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱；反应结束后将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用有机溶剂萃取，取有机层干燥、减压蒸馏，并用柱层析分离产物，得到N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱。
(2)在氮气保护下，将N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱的二氯甲烷溶液 冷却至-5～5℃，向体系中逐滴滴加三氟乙酸，搅拌反应10～60min，后移至20～25℃反应；反应结束后减压蒸馏除去溶剂，并向残留物中加入有机溶剂和氢氧化钠溶液萃取，取有机层干燥、减压蒸馏，得到DL-去甲烟碱。
(3)在氮气保护下，向DL-去甲烟碱中加入甲醛、甲酸和水，将反应加热至83～93℃；反应结束后，于零摄氏度下向反应体系中缓慢加入氢氧化钠溶液和有机溶剂萃取，取有机层干燥、减压蒸馏得尼古丁。
本发明N-叔丁氧羰基-DL-脯氨酸和N-叔丁氧羰基-脯氨酸代表同一种产品，即同时含有N-叔丁氧羰基-D-脯氨酸、N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸。本发明N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱、N-叔丁氧羰基-去甲烟碱代表同一种产品，是指同时含有N-叔丁氧羰基-R-去甲烟碱、N-叔丁氧羰基-S-去甲烟碱。本发明DL-去甲烟碱和去甲烟碱代表同一种产品，是指同时含有D-去甲烟碱、L-去甲烟碱。
本发明实施例中所用的实验材料和仪器信息如表1所示：
表1 实验材料/设备及生产厂商
Figure PCTCN2022122057-appb-000005
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施例对本发明中的技术方案做进一步说明。
实施例1：制备N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱
向干燥的双颈瓶中加入N-叔丁氧羰基-DL-脯氨酸(57.0g，264.8mmol)、 3-溴吡啶(27.6g，174.7mmol)、二[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2’-联(4-叔丁基吡啶)]铱二(六氟磷酸)盐(Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6)(2.0g，1.8mmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物NiCl 2·glyme(3.9g，17.8mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(7.1g，26.5mmol)和碳酸铯(172g，527.6mmol)，之后加入N,N-二甲基甲酰胺(880mL)，氮气置换，在450nm的蓝光光照和40℃下反应72h。
反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(2.0L)，并用乙酸乙酯(800mL*3)萃取，有机层再用饱和氯化铵溶液(1.0L*2)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，之后进行硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯的体系作为洗脱剂，分离得到中间体N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱(30.0g，120.8mmol)，产率69％，呈无色油状。
其中，N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱的表征数据为：1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(s,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),4.80(m,1H),3.65-3.37(m,2H),2.29(s,1H),1.89-1.67(m,2H),1.38(s,1H),1.12(s,3H)。
实施例2：制备N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱
向干燥的双颈瓶中加入N-叔丁氧羰基-DL-脯氨酸(112.7g，524mmol)、3-溴吡啶(27.6g，174.7mmol)、二[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2’-联(4-叔丁基吡啶)]铱二(六氟磷酸)盐(Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6)(2.0g，1.8mmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物NiCl 2·glyme(3.9g，17.8mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(7.1g，26.5mmol)、碳酸铯(172g，527.6mmol)，之后加入N,N-二甲基甲酰胺(8000mL)，氮气置换，在450nm蓝光光照和40℃下反应72h。
反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(10.0L)，并用乙酸乙酯(1000mL*3)萃取，有机层再用饱和氯化铵溶液(5.0L*2)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，之后进行硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯的体系作为洗脱剂，分离得到中间体N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱(34.7g，139.8mmol)，产率80％，呈无色油状。
实施例3：制备N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱
向干燥的双颈瓶中加入N-叔丁氧羰基-DL-脯氨酸(94.0g，436.8mmol)、3-溴吡啶(27.6g，174.7mmol)、(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[(2-吡啶基)苯基]铱(III)六氟磷酸盐(Ir(ppy) 2(dtbbpy)PF 6)(3.3g，3.6mmol)、溴化镍(II)二乙二醇二甲醚络合物NiBr 2·diglyme(3.1g，8.7mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(2.3g，8.7mmol)、碳酸钾(84.0g，609mmol)，之后加入N,N-二甲基甲酰胺(3500mL)，氩气置换，在420nm的蓝光光照和50℃下反应48h。
反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(10.0L)，并用乙酸乙酯(800mL*3)萃取，有机层再用饱和氯化铵溶液(5.0L*2)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，之后进行硅胶柱层析，以二氯甲烷-甲醇的体系作为洗脱剂，分离得到中间体N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱(26.0g，104.8mmol)，产率60％，呈无色油状。
实施例4：制备N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱
向干燥的双颈瓶中加入N-叔丁氧羰基-DL-脯氨酸(112.7g，524mmol)、3-溴吡啶(27.6g，174.7mmol)、二[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2’-联(4-叔丁基吡啶)]铱二(六氟磷酸)盐(Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6)(5.8g，5.2mmol)、溴化镍(II)乙二醇二甲醚络合物NiBr 2·glyme(4.0g，13.1mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(4.2g，15.7mmol)、碳酸铯(172g，527.6mmol)，之后加入N,N-二甲基甲酰胺(8000mL)，氩气置换，在450nm的蓝光光照和40℃下反应56h。
反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(10.0L)，并用乙酸乙酯(1000mL*3)萃取，有机层再用饱和氯化铵溶液(5.0L*2)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，之后进行硅胶柱层析，以二氯甲烷-甲醇的体系作为洗脱剂，分离得到中间体N-叔丁氧羰基-(R,S)-去甲烟碱(32.5g，131.0mmol)，产率75％，呈无色油状。
实施例5：制备DL-去甲烟碱
向1000mL的干燥的双颈瓶中加入由实验例2制备所得到的N-叔丁氧羰基-去甲烟碱(34.7g，139.8mmol)和二氯甲烷(480mL)，氮气置换，于0℃下逐滴滴加三氟乙酸(90.0mL，1211.6mmol)，反应30min后，移至 20℃反应6h。
反应结束后，于0℃下向反应体系中缓慢加入氢氧化钠溶液(5.0M，300mL)，搅拌10min，后加入二氯甲烷(300mL*3)萃取，有机层再用饱和氯化铵溶液(500mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得DL-去甲烟碱(18.2g，123mmol)，产率88％，呈无色油状。
实施例6：制备DL-去甲烟碱
向1000mL的干燥的双颈瓶中加入由实验例2制备所得的N-叔丁氧羰基-去甲烟碱(34.7g，139.8mmol)和二氯甲烷(300mL)，氮气置换，于5℃下逐滴滴加三氟乙酸(54.0mL，727.1mmol)，反应30min后，移至25℃反应3h。
反应结束后，于0℃下向反应体系中缓慢加入氢氧化钠溶液(5.0M，300mL)，搅拌10min，后加入二氯甲烷(300mL*3)萃取，有机层再用饱和氯化铵溶液(500mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得DL-去甲烟碱(18.5g，125mmol)，产率89％，呈无色油状。
实施例7：制备尼古丁
向250mL的干燥双颈瓶中加入由实施例6制备所得的DL-去甲烟碱(18.5g，125mmol)，37％甲醛溶液(44.0mL，542.3mmol)，甲酸(8.2mL，217mmol)，去离子水(220mL)，85℃反应20h。
反应结束后，于零摄氏度下缓慢加入氢氧化钠溶液(5.0mol/L，60mL)，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机层再用饱和氯化铵溶液(500mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得DL-尼古丁(16.9g，104.3mmol)，产率83％，呈无色油状。
其中，尼古丁的表征数据为：1H NMR(300MHz,cdcl3)δ8.43(s,1H),8.38(d,J＝3.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.13(t,J＝8.4Hz,1H),2.97(t,J＝8.2Hz,1H),2.20(m,1H),2.14-2.00(m,4H),1.94-1.79(m,1H),1.77-1.53(m,2H)。
实施例8：制备尼古丁
向250mL的干燥双颈瓶中加入由实施例6制备所得的DL-去甲烟碱 (18.5g，125mmol)，37％甲醛溶液(35.5mL，437.5mmol)，甲酸(12.3mL，326mmol)，去离子水(110mL)，90℃反应24h；
反应结束后，于零摄氏度下缓慢加入氢氧化钠溶液(5.0mol/L，80mL)，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机层再用饱和氯化铵溶液(500mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得DL-尼古丁(17.1g，105.5mmol)，产率84％，呈无色油状。
实施例9：制备尼古丁
向250mL的干燥双颈瓶中加入由实施例6制备所得到的DL-去甲烟碱(18.5g，125mmol)，37％甲醛溶液(40.5mL，500mmol)，甲酸(9.4mL，250mmol)，去离子水(220mL)，93℃反应18h。
反应结束后，于零摄氏度下缓慢加入氢氧化钠溶液(5.0mol/L，60mL)，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机层再用饱和氯化铵溶液(500mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得DL-尼古丁(17.4g，107.4mmol)，产率86％，呈无色油状。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的尼古丁的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进、对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (15)

  1. 一种尼古丁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    (1)以3-溴吡啶和N-叔丁氧羰基-脯氨酸为原料光催化合成中间体N-叔丁氧羰基-去甲烟碱；
    (2)将N-叔丁氧羰基-去甲烟碱中的叔丁氧羰基脱去，合成去甲烟碱；
    (3)去甲烟碱经甲基化反应合成尼古丁。
  2. 根据权利要求1所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(1)中，3-溴吡啶与N-叔丁氧羰基-脯氨酸的摩尔比为1:(1～4)；
    优选地，步骤(1)中，3-溴吡啶与N-叔丁氧羰基-脯氨酸的摩尔比为1:(1.5～4)。
  3. 根据权利要求1或2所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(1)中，还需要加入光催化剂；
    优选地，步骤(1)中，所述光催化剂摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的1％～3％；
    更优选地，步骤(1)中，所述光催化剂选自铱复合物光催化剂；
    进一步优选地，步骤(1)中，所述光催化剂选自Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6、Ir(ppy) 2(dtbbpy)PF 6和fac-Ir(PPy) 3中的一种或两种以上。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(1)中，还需要加入金属催化剂；
    优选地，步骤(1)中，所述金属催化剂摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的5％～10％；
    更优选地，步骤(1)中，金属催化剂选自卤化镍或卤化镍络合物；
    进一步优选地，步骤(1)中，金属催化剂选自氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物NiCl 2·glyme，氯化镍(II)二乙二醇二甲醚络合物NiCl 2·diglyme，溴化镍(II)乙二醇二甲醚络合物NiBr 2·glyme，溴化镍(II)二乙二醇二甲醚络合物NiBr 2·diglyme，氯化镍NiCl 2和溴化镍NiBr 2中的一种或者两种以上。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(1) 中，还需要加入配体；
    优选地，步骤(1)中，所述配体摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的5％～15％；
    更优选地，步骤(1)中，所述配体为含氮杂环化合物；
    进一步优选地，所述配体选自2,2'-联吡啶、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶和1,10-邻菲咯啉中的一种或两种以上。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(1)中，还需要加入碱；
    优选地，步骤(1)中，所述碱摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的2～4倍；
    更优选地，步骤(1)中，所述碱摩尔量是3-溴吡啶摩尔量的2～3.5倍；
    进一步优选地，步骤(1)中，所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾和磷酸三钾中的一种或两种以上。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(1)中，溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N,N-二甲基乙酰胺；
    优选地，步骤(1)中，所述溶剂中3-溴吡啶的物质的量浓度为0.02～1mmol/mL；
    更优选地，步骤(1)中，所述溶剂中3-溴吡啶的物质的量浓度为0.02～0.2mmol/mL。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其中，步骤(1)中的催化反应在不活泼气体下进行；
    优选地，所述不活泼气体为N 2或Ar。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(1)中，所述光催化反应中，光的波长为420～450nm；
    和/或，步骤(1)中，反应时间为48～72h；
    和/或，步骤(1)中，反应温度为40～50℃。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(2)中，将N-叔丁氧羰基-去甲烟碱和三氟乙酸反应在不活泼气体下脱去叔丁氧羰基，合成去甲烟碱；
    优选地，步骤(2)中，所述不活泼气体为N 2或Ar；
    更优选地，步骤(2)中，将N-叔丁氧羰基-去甲烟碱溶于有机溶剂中， 冷却至-5～5℃加入三氟乙酸后，再升温至15～30℃，优选20～25℃继续反应；和/或，反应时间为3～6h；
    进一步优选地，步骤(2)中，所述N-叔丁氧羰基-去甲烟碱和三氟乙酸的摩尔比为1:(5～10)。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(2)中，溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醚；
    优选地，步骤(2)中，所述溶剂中N-叔丁氧羰基-去甲烟碱的浓度为0.1～1mmol/mL；
    更优选地，步骤(2)中，所述溶剂中N-叔丁氧羰基-去甲烟碱的浓度为0.2～0.5mmol/mL。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(3)中，所述甲基化反应是将去甲烟碱与甲醛、甲酸反应合成尼古丁；
    优选地，步骤(3)中，所述甲醛与甲酸的摩尔比为(1～3):1；
    更优选地，步骤(3)中，去甲烟碱、甲醛与甲酸的摩尔比为(0.2～1):(1～3):1。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(3)中，反应的温度为80～100℃；
    优选地，步骤(3)中，反应的温度为83～93℃；
    和/或，步骤(3)中，反应的时间为16～24h。
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述尼古丁的制备方法，其中，步骤(3)中，反应溶剂选自水、乙腈或四氢呋喃；
    优选地，步骤(3)中，所述溶剂中去甲烟碱的物质的量浓度为0.4～1.3mmol/mL。
  15. 一种尼古丁，其特征在于，所述尼古丁由权利要求1-14中任一项所述尼古丁的制备方法制备得到。
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ABDIAJ IRINI; ALCAZAR JESUS: "Improving the throughput of batch photochemical reactions using flow: Dual photoredox and nickel catalysis in flow for C(sp2)C(sp3) cross-coupling", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 25, no. 23, 1 January 1900 (1900-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 6190 - 6196, XP085251496, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2016.12.041 *

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