CN116217544B - 一种(s)-降烟碱的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(S)‑降烟碱的合成方法,属于化工合成技术领域。尼古丁的重要中间体(R,S)‑降烟碱为外消旋体,需要拆分保留(S)‑降烟碱进行后续合成,合成副产物较多。针对上述问题,本发明方法以烟酸甲酯和N‑乙烯基吡咯烷酮为起始原料,经两步反应得到(S)‑降烟碱,合成过程中引入手性试剂,即可直接得到S型对映体占比更高的降烟碱产物,简单拆分后即可得到纯净的(S)‑降烟碱。本发明产物中S型对映体过量可观,拆分更容易,作为尼古丁合成原料可有效降低生产成本。
Description
技术领域
本发明属于化工合成技术领域,具体涉及一种(S)-降烟碱的合成方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
烟草业和整个制药领域对尼古丁产品的需求相当大。然而,由于人们越来越关注传统卷烟产品对消费者健康的有害影响,对含有尼古丁的烟草替代产品的需求越来越大,如电子烟装置、贴片、含片、鼻喷雾剂和口香糖。(S)-降烟碱是合成尼古丁的重要中间体,目前是通过人工合成方法得到尼古丁的必经之路,通过定向合成(S)-降烟碱,可直接经一步反应得到高纯度单一构型尼古丁,满足当前市场对该产品的大量、高纯的需求。
目前尼古丁的人工合成方式有限,一类以生物催化方法合成,但该方法产率低,产物中杂质含量高,无法满足市场需求。另一类则是首先合成重要中间体(R,S)-降烟碱,而后经拆分得到尼古丁,该合成方法涉及中间体为外消旋体,直接投下一步不可避免的产生50%副产物,直接导致成本翻倍,增加生产企业的经济成本。针对上述研究现状,发明人认为提供一种定向合成S构型降烟碱的生产方法对降低尼古丁生产成本具有重要意义。
发明内容
现有(S)-降烟碱合成方法通过还原麦斯明得到中间体,为了实现上述技术目的,本发明在中间体合成过程中,加入手性试剂干预得到(S)-降烟碱对映体高占比的 (R,S)-降烟碱中间体,经一步反应直接得到S构型的尼古丁产品,从而克服现有生产方法高成本的缺陷。
基于上述成果,本发明提供如下的技术方案:
第一方面,提供一种(S)-降烟碱的合成方法,所述方法在麦斯明还原过程中加入手性试剂制备得到(S)-降烟碱高占比的产物。
上述合成方法的产物为S型和R型对映体降烟碱的混合物,混合物中S型对映体的质量比可达到70~85%,本发明验证的、效果较好的一种实施方式中,所述S型对映体的质量占比为80.9%,R构型仅占13.7%。
进一步优选的,所述方法的合成路线如下:
;
以烟酸甲酯和N-乙烯基吡咯烷酮为原料,在缩合剂的作用下得到麦斯明粗品,加入氨基酸类手性试剂,还原得到上述(S)-降烟碱高占比的产物。
所述氨基酸类手性试剂广泛的表示分子结构中具有氨基和羧基复合官能团的化合物。现有研究公开了CBZ-D-脯氨酸作为手性试剂的应用,本发明尝试将其应用于降烟碱的合成,具有一定的效果,但仍无法满足工业生产要求,因此,本发明以此结构为基础,展开研究含有芳香基团的氨基酸及其类似物,本发明验证的实施方式中,可行的手性试剂包括含有吲哚啉类氨基酸衍生物及焦谷氨酸类衍生物;具体的实例如(S)-吲哚啉-2-羧酸、CBZ-D-色氨酸、CBZ-D-脯氨酸或D-焦谷氨酸。
上述实例中,以(S)-吲哚啉-2-羧酸作为手性试剂的效果最优,制备得到的降烟碱产品能够兼顾纯度和S型对映体占比。
优选的实施方式中,上述合成方法步骤如下:将烟酸甲酯及N-乙烯基吡咯烷酮加入有机溶剂中、在缩合剂条件下升温反应一段时间,淬灭反应后加入水相萃取,将萃取得到的水相部分在酸性条件下升温反应,结束后调节反应体系至碱性(pH为10~12),再加入有机试剂萃取得到所述麦斯明粗品;
将上述麦斯明粗品加入含有手性试剂及NaBH4的有机溶剂中室温下反应,反应结束后去除溶剂,加水将产物混匀后调节至酸性,加入乙酸乙酯萃取后再将水相调节为碱性,加入二氯甲烷萃取得到上述产物。
一些实施方式中,烟酸甲酯及N-乙烯基吡咯烷酮缩合反应所采用的有机溶剂为甲苯,缩合剂为NaH,反应体系中NaH的质量分数为50~70%,该缩合反应温度为55~65℃,反应时间为2~4h;所述水相部分加入2~4倍体积的浓盐酸回流反应2~4h,降温后加碱在室温下继续反应0.5~1.5h,反应结束后加入二氯甲烷萃取、洗涤、干燥、浓缩得到麦斯明粗品。
本发明效果较好的一些实施方式中,所述手性试剂为(S)-吲哚啉-2-羧酸,具体的反应步骤如下:将(S)-吲哚啉-2-羧酸加入甲基叔丁基醚中,0℃条件下向上述溶液中缓慢加入NaBH4,室温下反应1~3h,浓缩后加入二氯甲烷重新溶解;再加入麦斯明、(S)-吲哚啉-2-羧酸室温下反应15~18h;浓缩去除溶剂,加水溶解产物并调节pH至0.5~1.5,加入乙酸乙酯萃取,将水相部分调节至pH13~15,向水相中加入二氯甲烷充分萃取,对二氯甲烷部分萃取部分进行洗涤、干燥、浓缩得到S型对映体过量的降烟碱产物。
上述反应过程中,第一次加入(S)-吲哚啉-2-羧酸可以和硼氢化钠形成一个手性(酰基)硼氢化试剂,保证其作为进攻基团从单一方向进攻,之后再次加入(S)-吲哚啉-2-羧酸和麦斯明以氢键相连,使进攻基团仅能从氢键的另一侧进攻,此方法可使S型对映体过量更高。因手性(酰基)硼氢化试剂在还原麦斯明前仍可继续和(S)-吲哚啉-2-羧酸相对较慢的反应,故不可一次直接加入,需分两次加入。经本发明证实,在后加入的步骤中,(S)-吲哚啉-2-羧酸和麦斯明预混后加入和两者分别加入对反应结果基本无影响,故采用更简单的分别加入方法。
另外的一些实施方式中,所述手性试剂为CBZ-D-色氨酸或D-焦谷氨酸,基于同样的原理,采用上述两次加入的方式。
以上一个或多个技术方案的有益效果是:
本发明所述方法以烟酸甲酯和N-乙烯基吡咯烷酮为起始原料,经两步反应得到(S)-降烟碱,在合成过程中即得到(S)-降烟碱对映体过量大于70%的重要中间体(R,S)-降烟碱,简单拆分后得到纯净的(S)-降烟碱,较已知方法,提前一步拆分,且对映体过量可观,拆分更容易,拆分过程损失更小,直接降低了整体合成成本。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。
图1为(S)-降烟碱核磁氢谱。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是例示性的,旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也意图包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案,以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
以下实施例中对映体过量的计算方式为
ee=([S]-[R]/[S]+[R])*100%。
上述公式中,所述“[S]”表示产物中S型对映体的含量,“[R]”表示产物中R型对映体的含量。
实施例1
1、制备麦斯明
氮气保护下,反应瓶中加入干燥的甲苯200ml,搅拌下加入14.6g 60% NaH,室温下搅拌30min,加入36.8g N-乙烯基吡咯烷酮,升温至60℃。向上述反应液中滴加入50g烟酸甲酯的甲苯溶液,滴加完成后升温至回流,反应3h,加入80ml水淬灭反应,分液,有机相加入40ml水萃取一次,合并水相,加入125ml 36%盐酸,回流反应3h,降温,50%NaOH溶液调pH至11,室温下反应1h,二氯甲烷萃取(200ml*2),饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,浓缩得到麦斯明粗品45g,粗品收率93%,无需纯化直接用于下一步。
2、手性试剂作用下合成(S)-降烟碱对映体
16.8g(S)-吲哚啉-2-羧酸加入到100ml甲基叔丁基醚中,降温至0℃,缓慢加入0.78g NaBH4,室温下反应2h。浓缩干后加入60ml DCM溶解,随后加入10g 麦斯明,5.6g(S)-吲哚啉-2-羧酸,室温下反应16h。
浓缩除去溶剂,加入50ml水,浓盐酸调pH至1,乙酸乙酯(50ml)萃取一次,水相加入50% NaOH溶液调pH至14,二氯甲烷(50ml*3)萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得到浅棕色油状液体8.4g,粗品纯度94.6%,测得(S)-降烟碱对映体过量71%。
实施例2
与实施例1的区别在于步骤2中采用了不同的手性试剂:
34.6g CBZ-D-色氨酸加入到100ml甲基叔丁基醚中,降温至0℃,缓慢加入0.78gNaBH4,室温下反应2h。浓缩干后加入60ml DCM溶解,随后加入10g 麦斯明,11.6g CBZ-D-色氨酸,室温下反应16h。
浓缩除去溶剂,加入50ml水,浓盐酸调pH至1,乙酸乙酯(50ml)萃取一次,水相加入50% NaOH溶液调pH至14,二氯甲烷(50ml*3)萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得到浅棕色油状液体8.1g,粗品纯度95.9%,测得(S)-降烟碱对映体过量42%。
实施例3
与实施例1的区别在于步骤2中采用了不同的手性试剂:
25.6g CBZ-D-脯氨酸加入到100ml甲基叔丁基醚中,降温至0℃,缓慢加入0.78gNaBH4,室温下反应2h。浓缩干后加入60ml DCM溶解,随后加入10g 麦斯明,8.5g CBZ-D-脯氨酸,室温下反应16h。
浓缩除去溶剂,加入50ml水,浓盐酸调pH至1,乙酸乙酯(50ml)萃取一次,水相加入50% NaOH溶液调pH至14,二氯甲烷(50ml*3)萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得到浅棕色油状液体7.6g,粗品纯度92.8%,测得(S)-降烟碱对映体过量23%。
实施例4
与实施例1的区别在于步骤2中采用了不同的手性试剂:
13.3g D-焦谷氨酸加入到100ml甲基叔丁基醚中,降温至0℃,缓慢加入0.78gNaBH4,室温下反应2h。浓缩干后加入60ml DCM溶解,随后加入10g 麦斯明,4.5g D-焦谷氨酸,室温下反应16h。
浓缩除去溶剂,加入50ml水,浓盐酸调pH至1,乙酸乙酯(50ml)萃取一次,水相加入50% NaOH溶液调pH至14,二氯甲烷(50ml*3)萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得到浅棕色油状液体8.2g,粗品纯度95.3%,测得(S)-降烟碱对映体过量57%。
上述实施例针对不同手性试剂的效果进行了考察,其中,(S)-吲哚啉-2-羧酸作用效果较为显著,产物纯度较高并且S型对映体占比较高,而其他氨基酸类手性试剂的效果相比(S)-吲哚啉-2-羧酸存在明显的不足,CBZ-D-脯氨酸作用下(S)-降烟碱对映体过量23%,考虑到引入手性试剂所增加的成本和后处理步骤,该合成方法的经济效益较低,可能不具有实际生产应用的价值。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种(S)-降烟碱的合成方法,其特征在于,所述方法的合成路线如下:
以烟酸甲酯和N-乙烯基吡咯烷酮为原料,在缩合剂的作用下得到麦斯明粗品,加入氨基酸类手性试剂,还原得到 (S)-降烟碱高占比的产物;
所述手性试剂为(S)-吲哚啉-2-羧酸,所述还原反应步骤如下:将(S)-吲哚啉-2-羧酸加入甲基叔丁基醚中,0℃条件下缓慢加入NaBH4,室温下反应1~3h,浓缩后加入二氯甲烷溶解;再加入麦斯明粗品、(S)-吲哚啉-2-羧酸室温下反应15~18h;去除溶剂,加水溶解产物并调节pH至0.5~1.5,加入乙酸乙酯萃取,将水相部分调节至pH值13~15,向水相中加入二氯甲烷充分萃取,对二氯甲烷萃取部分进行洗涤、干燥、浓缩得到所述(S)-降烟碱高占比的产物。
2.如权利要求1所述(S)-降烟碱的合成方法,其特征在于,所述合成方法的产物为S型和R型对映体降烟碱的混合物,其中混合物中S型对映体的质量比为70~85%。
3.如权利要求1所述(S)-降烟碱的合成方法,其特征在于,合成方法步骤如下:将烟酸甲酯及N-乙烯基吡咯烷酮加入有机溶剂中、在缩合剂条件下升温反应一段时间,淬灭反应后加入水相萃取,将萃取得到的水相部分在酸性条件下升温反应,结束后调节反应体系至pH为10~12,再加入有机试剂萃取得到所述麦斯明粗品。
4.如权利要求3所述(S)-降烟碱的合成方法,其特征在于,所述烟酸甲酯及N-乙烯基吡咯烷酮缩合反应所采用的有机溶剂均为甲苯。
5.如权利要求3所述(S)-降烟碱的合成方法,其特征在于,所述缩合剂为NaH,反应体系中NaH的质量分数为50~70%,该缩合反应温度为55~65℃,反应时间为2~4h。
6.如权利要求5所述(S)-降烟碱的合成方法,其特征在于,所述缩合反应温度为60℃,升温回流3h进行反应,反应结束后加水淬灭。
7.如权利要求3所述(S)-降烟碱的合成方法,其特征在于,所述水相部分加入2~4倍体积的浓盐酸回流反应2~4h,降温后加碱在室温下继续反应0.5~1.5h,反应结束后加入二氯甲烷萃取、洗涤、干燥、浓缩得到麦斯明粗品。
8.如权利要求7所述(S)-降烟碱的合成方法,其特征在于,所水相部分加入3倍体积的浓盐酸回流反应3h,降温后加碱调节pH至11,在室温下继续反应1h,反应结束后加入二氯甲烷萃取、洗涤、干燥、浓缩得到麦斯明粗品。
9.如权利要求8所述(S)-降烟碱的合成方法,其特征在于,所述洗涤采用饱和食盐水,所述干燥采用无水硫酸钠。
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Denomination of invention: A synthetic method for (S) - nicotine reduction Granted publication date: 20230829 Pledgee: Qilu Bank Co.,Ltd. Jinan garden sub branch Pledgor: JINAN ENLIGHTEN BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2024980034527 |