JPH06228154A - キノロンカルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）の化合物、製薬学的に有用なそ
の水和物、酸付加塩及び基礎となるカルボン酸のアルカ
リ金属等との塩。 ［式中、Ｘ^１はハロゲン；Ｘ^２はＨ，Ｃ_１−４アルコキ
シ，Ｃ_１−４アルキルアミノ等；Ｒ^１はＣ_１−４アルキ
ル，Ｃ_３−６シクロアルキル、１，１−ジメチルプロパ
ルギル、（置換）フェニル等；Ｒ^２はＨ，ＣＨ_３，Ｃ
_１−４アルコキシカルボニル等；ＡはＮ，Ｃ−Ｒ^３（Ｒ
^３＝Ｈ，Ｆ，ＣＨ_３，ＯＨ，ＣＨ_３Ｏ等）；ＤはＣ
Ｈ_２，Ｏ；Ｌは式（II）の構造を有するもの；Ｒ^５は
Ｈ、ベンジル、ベンズヒドリル等；Ｒ^６はＨ，ＣＨ
_３Ｏ；Ｒ^７はＨ、水酸基の保護基；を示す］ 【効果】 強力な殺バクテリア効果を有し、抗バクテリ
ア剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はβ−ラクタム抗生物質に結合した
キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸、それ
らの塩、製造法、及びこれらの誘導体を含む殺バクテリ
ア剤（ａｎｔｉ−ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ）に
関する。

【０００２】化合物はすでに欧州特許出願２５１ ３３
０，３２２ ８１０，３６６ １９３，３６６ ６４
０，３６６ ６４１及び４５３ ９５２から既知であ
り、その場合キノロンはエステル結合を介してセファロ
スポリンに結合している。しかし化合物がグラム−陽性
菌に対して示す活性は低すぎる。

【０００３】式（Ｉ）

【０００４】

【化５】

【０００５】［式中、Ｘ¹はハロゲンを示し、Ｘ²は水
素、アミノ、炭素数が１−４のアルキルアミノ、アルキ
ル基当たりの炭素数が１−３のジアルキルアミノ、ヒド
ロキシル、炭素数が１−４のアルコキシ、メルカプト、
炭素数が１−４のアルキルチオ、アリールチオ、ハロゲ
ン又はメチルを示し、Ｒ¹は炭素数が１−４のアルキ
ル、炭素数が２−４のアルケニル、炭素数が３−６のシ
クロアルキル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イ
ル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセタニ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチル
アミノ又は場合により１又は２個のフッ素原子により置
換されたフェニルを示し、Ｒ²は水素、メチル、エチ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）−メチル又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボ
ニルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ³を示し、ここでＲ³は水
素、ハロゲン、メチル、炭素数が２−３のアルケニル、
炭素数が２−３のアルキニル、ヒドロキシル又はメトキ
シを示すか、あるいはＲ¹と共に構造

【０００６】

【化６】

【０００７】の架橋を形成することができ、ここでＲ⁴
は水素、メチル又はホルミルを示し、ＢはＯ又はＳを示
し、ＤはＣＨ₂又はＯを示し、Ｌは構造

【０００８】

【化７】

【０００９】の残基を示し、ここでＹはＣＨ₂、ＣＨ−
ＣＨ₃又はＳを示し、Ｒ⁵はＨ、ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、ベンズヒドリル、アリル、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチル
又は基

【００１０】

【化８】

【００１１】を示し、ここでＲ’はＨ又はメチルを示
し、Ｒ”はエトキシ又はｔｅｒｔ−ブチルを示し、Ｒ⁶
はＨ又はメトキシを示し、Ｒ⁷はＨ、トリ−（Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル）−シリル、アシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシ
カルボニル又はイソプロペニルオキシカルボニルを示
す］の化合物が製薬学的に有用なその水和物、酸−付加
塩、及び基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカ
リ土類金属、銀及びグアニジニウム塩を有することが見
いだされた。これらは特にグラム−陽性菌に対して強力
な殺バクテリア効果を有する。

【００１２】式（Ｉ）においてＸ¹がフッ素を示し、Ｘ²
が水素、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシル、メトキ
シ、フッ素、塩素、臭素又はメチルを示し、Ｒ¹が炭素
数が１−３のアルキル、ビニル、炭素数が３−４のシク
ロアルキル又は場合により１あるいは２個のフッ素原子
により置換されたフェニルを示し、Ｒ²が水素、メチ
ル、エチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）−メチル又はｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルを示し、ＡがＮ又はＣ−Ｒ³を示し、ここで
Ｒ³は水素、フッ素、塩素、メチル、ビニル、エチニル
又はメトキシを示すか、あるいはＲ¹と共に構造

【００１３】

【化９】

【００１４】の架橋を形成することができ、ＢがＯを示
し、ＤがＣＨ₂又はＯを示し、Ｌが構造

【００１５】

【化１０】

【００１６】の残基を示し、ここでＹはＣＨ₂又はＳを
示し、Ｒ⁵はＨ、ベンズヒドリル、アリル又は基

【００１７】

【化１１】

【００１８】を示し、ここでＲ’はＨ又はメチルを示
し、Ｒ”はｔｅｒｔ−ブチルを示し、Ｒ⁶はＨを示し、
Ｒ⁷はＨ、

【００１９】

【化１２】

【００２０】ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、イソプロ
ペニルオキシカルボニル、

【００２１】

【化１３】

【００２２】

【化１４】

【００２３】

【化１５】

【００２４】

【化１６】

【００２５】

【化１７】

【００２６】を示す化合物、及びそれらの製薬学的に有
用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン
酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジ
ニウム塩が好ましい。

【００２７】式（Ｉ）において、Ｘ¹がフッ素を示し、
Ｘ²が水素、アミノ又はフッ素を示し、Ｒ¹が炭素数が１
−２のアルキル、シクロプロピル、又は場合により１又
は２個のフッ素原子により置換されたフェニルを示し、
Ｒ²が水素、メチル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
を示し、ＡがＮ又はＣ−Ｒ³を示し、ここでＲ³は水素、
フッ素、塩素又はメトキシを示すか、あるいはＲ¹と共
に構造

【００２８】

【化１８】

【００２９】の架橋を形成することができ、ＢがＯを示
し、ＤがＣＨ₂又はＯを示し、Ｌが構造は

【００３０】

【化１９】

【００３１】の残基を示し、ここでＲ⁵はＨ、ベンズヒ
ドリル又はアリルを示し、Ｒ⁷はＨ、（ＣＨ₃）₃Ｓｉ
−、

【００３２】

【化２０】

【００３３】ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、

【００３４】

【化２１】

【００３５】を示す化合物、及びそれらの製薬学的に有
用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン
酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジ
ニウム塩が特に好ましい。

【００３６】さらに式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）

【００３７】

【化２２】

【００３８】［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹、Ｘ¹、Ｘ²及びＤは
上記と同義であり、Ｒ²はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、トリメチルシ
リル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−
４−リル）−メチル又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニ
ルを示し、Ｍ⁺は１当量の金属イオン、例えば１個のア
ルカリ金属イオン又は１／２個のアルカリ土類金属イオ
ン、テトラメチルアンモニウム又はテトラブチルアンモ
ニウムを示す］の化合物を式（ＩＩＩ）

【００３９】

【化２３】Ｌ−Ｘ³ （ＩＩＩ） ［式中、Ｌは上記と同義であり、Ｘ³はハロゲン、特に
塩素、臭素又はヨウ素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニ
ルオキシ又はアセトキシを示す］の化合物と反応させ、
場合により存在する保護基を脱離すると得られることを
見いだした。

【００４０】例えばセシウム塩としての１−シクロプロ
ピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−
ノニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリンカルボン酸（２）及びベンズヒドリ
ル（６Ｒ，７Ｒ）−３−クロロメチル−８−オキソ−７
−フェニルアセチルアミノ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボキシレー
ト（１）を出発化合物として用いると、反応経路は以下
の図解式により表すことができる：

【００４１】

【化２４】

【００４２】

【化２５】

【００４３】（３）の型の化合物において、エステル残
基をＢｏｃ保護基の存在下で選択的に脱離し、得られた
カルボン酸をアシラーゼ樹脂を用いて脱アシル化するこ
ともできる。続いて適した酸ハライドを用いて再アシル
化し、Ｂｏｃ保護基を脱離すると異なるアシル基を有す
る本発明の構造（５）の化合物を与える：図解２ ：

【００４４】

【化２６】

【００４５】例えば３−アセトキシメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）及び７−
（［Ｓ，Ｓ］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸のセシウム塩（７）を出発化合物として用いると、反
応経路は以下の図解式により表すことができる：

【００４６】

【化２７】

【００４７】

【化２８】

【００４８】例えば６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメ
チルシリルオキシエチル）−３−ヒドロキシ−メチル−
７−オキソ−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］−
２−ヘプテン−２−カルボン酸アリル（１０）及び７−
（［Ｓ，Ｓ］−２−アリルオキシカルボニル−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−８−ク
ロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（１１）を出発化合物として用
いると、反応経路は以下の図解式により表すことができ
る：図解４ ：

【００４９】

【化２９】

【００５０】例えばベンズヒドリル７−アミノ−３−ク
ロロメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オク−２−テン−２−カルボン酸（１
３）も出発化合物として用いることができ、それを活性
化カルボン酸誘導体を用いてアシル化して（１４）を得
た後、例えばキノリンカルボン酸のセシウム塩（２）と
反応させて（１５）を得る。保護基の脱離の後に（１
６）が得られる：

【００５１】

【化３０】

【００５２】

【化３１】

【００５３】式（ＩＩ）のエナンチオマー的に純粋な中
間体化合物を製造するために、式（ＩＶ）

【００５４】

【化３２】

【００５５】［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｘ¹及びＸ²は上記と同
義であり、Ｒ⁸はＨ、ＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅を示し、Ｘ³はハ
ロゲン、特にフッ素又は塩素を示す］の化合物を式
（Ｖ）

【００５６】

【化３３】

【００５７】［式中、ＤはＯ又はＣＨ₂を示し、Ｒ⁹は
Ｈ、ＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅を示す］のエナンチオマー的に純
粋な化合物と、場合により酸−捕獲剤の存在下で反応さ
せ、その後既知の方法に従ってエステル基を加水分解
し、金属又はアンモニウム塩を製造する。

【００５８】例えば８−クロロ−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸及び［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンを出発化合物として用
いると、反応経路は以下の図解式により表すことができ
る：

【００５９】

【化３４】

【００６０】

【化３５】

【００６１】エナンチオマー化合物として二環状アミン
（Ｖ）は新規化合物である。これらは以下の方法により
製造することができる： １．ラセミ二環状アミン（ａ）

【００６２】

【化３６】

【００６３】［式中、ＤはＯ又はＣＨ₂を示し、Ｒ⁹はＨ
又はＣ₁−Ｃ₃−アルキルを示す］をエナンチオマー的に
純粋な酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸、例えばＮ
−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ア
ラニン、３−ブロモ樟脳−９−スルホン酸、樟脳−３−
カルボン酸、シス−樟脳酸、樟脳−１０−スルホン酸、
Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−酒石酸、Ｄ−又はＬ−酒石
酸、マンデル酸、α−メトキシ−フェニル酢酸、１−フ
ェニル−エタンスルホン酸又はα−フェニル−コハク酸
と反応させ、ジアステレオマー塩の混合物を得、それを
分別結晶化（Ｐ．Ｎｅｗｍａｎ，Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ
１を参照）を用いて分割してジアステレオマー的に純粋
な塩を得ることができる。アミンとエナンチオマー的に
純粋な酸の間のモル比は比較的広範囲に変えることがで
きる。これらの塩をアルカリ金属水酸化物又はアルカリ
土類金属水酸化物で処理することによりエナンチオマー
的に純粋なアミンを遊離することができる。

【００６４】２．１に記載した方法と同様にして、ラセ
ミ二環状アミンの製造の間に得られた塩基性中間体のラ
セミ分割を、上記のエナンチオマー的に純粋な酸を用い
て行うことができる。この性質の塩基性中間体の例は：

【００６５】

【化３７】

【００６６】

【化３８】

【００６７】である。

【００６８】ラセミ分割の例として８−ベンジル−シス
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの、酒
石酸塩を介したエナンチオマーへの分離、及びエナンチ
オマー的に純粋なシス−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンへのその変換を以下の図解式に描くこと
ができる：

【００６９】

【化３９】

【００７０】３．ラセミアミン（ａ）及び塩基性中間体
（ｂ）−（ｅ）の両方を、場合によりアシル化の後に、
キラール担体材料上のクロマトグラフィーにより分離す
ることができる（例えばＧ．Ｂｌａｓｃｈｋｅ，Ａｎｇ
ｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１４［１９８０］を参照）。

【００７１】４．ラセミアミン（ａ）及び塩基性中間体
（ｂ）、（ｃ）及び（ｅ）の両方をキラールアシル基へ
の化学結合によりジアステレオマー混合物に変換し、そ
れを蒸留、結晶化又はクロマトグラフィーによりジアス
テレオマー的に純粋なアシル誘導体に分離し、加水分解
によりそれからエナンチオマー的に純粋なアミンを単離
することができる。キラールアシル基への結合のための
試薬の例は：α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−
フェニルアセチルクロリド、メンチルイソシアナート、
Ｄ−又はＬ−α−フェニル−エチルイソシアナート、メ
ンチルクロロホルメート及び樟脳−１０−スルホニルク
ロリドである。

【００７２】５．アキラールの代わりにキラール保護基
を二環状アミン（ａ）の合成経路の間に導入することも
できる。この方法でジアステレオマーが得られ、それを
分離することができる。例えばシス−２，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナンの合成の間に、ベンジル残
基をＲ又はＳ立体配置を有するα−フェニルエチル基に
より置換することができる：

【００７３】

【化４０】

【００７４】６．例えば［Ｒ，Ｒ］−又は［Ｓ，Ｓ］−
３，４−ジヒドロキシピロリジンなどのエナンチオマー
的に純粋な原料からエナンチオマー的に純粋なアミン
（ＶＩ）を合成することもでき、原料は窒素上を保護基
で保護しなければならない。

【００７５】エナンチオマー的に純粋な１−ベンジル−
３，４−ジヒドロキシ−ピロリジンから出発するエナン
チオマー的に純粋なアミンの合成の例として以下の図解
式を示すことができる：

【００７６】

【化４１】

【００７７】

【化４２】

【００７８】Ｒ＝例えば（ＣＨ₃）₃Ｃ−Ｏ、 ａ：Ｈ₂、Ｐｄ／活性炭 ｂ：アシル化 ｃ：ＮａＨ、ＢｒＣＨ₂ＣＯＯＣ₂Ｈ₅、又はｃ：ＣＨ₂＝
ＣＨ−ＣＨ₂Ｂｒ、ＮａＨ、 ｄ：ＬｉＢＨ₄ ｄ：Ｏ₃、ＮａＢ
Ｈ₄、 ｅ：トシルクロリド、ＮＥｔ₃、 ｆ：ベンジルアミン、キシレン、還流 ｇ：加水分解 ｈ：Ｈ₂、Ｐｄ／活性炭 式（Ｖ）の化合物の例として挙げることができるのは：
シス−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、
シス−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン、トランス−２−２−オキサ−５，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナン、Ｓ，Ｓ−２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナン、１Ｒ，６Ｓ−２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ン、１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン、１Ｒ，６Ｒ−２−オキサ−５，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、１Ｓ，６Ｓ
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンである。

【００７９】（ＩＶ）と（Ｖ）の反応では化合物（Ｖ）
を例えばヒドロクロリドなどの塩の形態で用いることも
でき、反応は例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、スルホラン、アセトニトリル、
水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール又はグリコールモノメ
チルエーテル、あるいはピリジンなどの希釈剤中で行う
のが好ましい。

【００８０】酸結合剤として、通常用いられるすべての
無機及び有機酸結合剤を用いることができる。好ましく
はこれらにはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸
塩、有機アミン及びアミジンが含まれる。特に適してい
るとして特別に挙げることができるものは：トリエチル
アミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）又は過剰のアミン
（Ｖ）である。

【００８１】反応温度は比較的広範囲に変えることがで
きる。一般に約２０−２００℃、好ましくは８０−１８
０℃の温度が用いられる。

【００８２】反応は大気圧下で行うことができるが、高
圧下でも行うことができる。一般に約１−１００バー
ル、好ましくは１−１０バールの圧力が用いられる。

【００８３】本方法を行う場合、化合物（ＩＶ）１モル
当たり１−１５モル、好ましくは１−６モルの化合物
（Ｖ）が用いられる。

【００８４】構造（ＩＩＩ）の出発化合物は既知である
か、又は既知の方法により製造することができる。例と
して以下を挙げることができる：ベンズヒドリル ６
Ｒ，７Ｒ−３−クロロメチル−８−オキソ−７−フェニ
ルアセチルアミノ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
３．０］−２−オクテン−２−カルボキシレート。

【００８５】（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は、ジメチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スル
ホラン、アセトニトリル又はピリジンなどの希釈剤中で
行うのが好ましい。これらの希釈剤の混合物も同様に用
いることができる。４−ジメチルアミンピリジンを加え
て反応を加速することができる。

【００８６】反応温度は比較的広範囲に変えることがで
きる。一般に約−２０℃から１００℃、好ましくは０℃
−５０℃の温度が用いられる。

【００８７】反応は大気圧下で行うことができるが、高
圧下でも行うことができる。一般に約１−１００バー
ル、好ましくは１−１０バールの圧力が用いられる。

【００８８】本発明の方法を行う場合、化合物（ＩＩ）
１モル当たり１−１．５モル、好ましくは１−１．１モ
ルの化合物（ＩＩＩ）が用いられる。

【００８９】例えばアミノ、ヒドロキシル、チオール又
はカルボキシル基などの活性基の遮蔽のための保護基と
してβ−ラクタムの化学で通常用いられる基を用いる。
例として以下を挙げることができる（詳細はＪ．Ｗ．
Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ
ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９
７３）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ（１９８１）を参照）： ａ）アミノ基の保護の場合：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシ
カルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、トリクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル、トリチル及びトリメチルシリル、 ｂ）ヒドロキシル基の保護の場合：アセチル、トリメチ
ルシリル及びテトラヒドロピラニル、 ｃ）カルボキシル基の保護の場合：エステル化剤、例え
ばベンズヒドリル、４−メトキシベンジル、４−ニトロ
ベンジル、アセトキシメチル及びｔｅｒｔ−ブチル。

【００９０】反応温度は広範囲に変えることができる。
一般に約０℃−８０℃、好ましくは２０℃−５０℃の温
度が用いられる。

【００９１】反応は大気圧下で行うことができるが、高
圧下でも行うことができる。一般に約１−１００バー
ル、好ましくは１−１０バールの圧力が用いられる。

【００９２】本発明の方法を行う場合、化合物（ＩＩ）
１モル当たり１−５モル、好ましくは１−２モルの化合
物（ＩＩＩ）が用いられる。

【００９３】本発明の化合物の酸−付加塩の製造は通常
の方法で、例えばベタインを酸水溶液に溶解し、水と非
混和性の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ア
セトン又はアトセニトリルを用いて塩を沈澱させること
により行うことができる。当量のベタイン及び酸を水又
はアルコール、例えばグリコールモノメチルエーテルな
どの中で加熱し、その後混合物を蒸発乾固させるか又は
沈澱した塩を吸引濾過することもできる。製薬学的に有
用な塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン
酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸との塩を意味すると理解され
る。

【００９４】本発明のカルボン酸のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩は、例えばベタインをほとんど当量の
アルカリ金属水酸化物溶液又はアルカリ土類金属水酸化
物溶液に溶解し、不溶のベタインから濾別し、濾液を蒸
発乾固することにより得られる。ナトリウム、カリウム
又はカルシウム塩が製薬学的に適している。アルカリ金
属又はアルカリ土類金属塩を硝酸銀などの適した銀塩と
反応させることにより、対応する銀塩が得られる。

【００９５】本発明の化合物は強力な抗生物質効果を有
し、毒性は低いがグラム−陰性及びグラム−陽性生物、
特に腸バクテリア；又特に例えばペニシリン、セファロ
スポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド、テトラ
サイクリン及びキノロンなどの異なる抗生物質に耐性の
バクテリアに対して広い殺バクテリア範囲を示す。これ
らの有用な性質により、薬剤における化学療法活性化合
物として、及び無機及び有機材料、特に例えばポリマ
ー、潤滑剤、塗料、繊維、革、紙及び木材などのすべて
の種類の有機材料、食品ならびに水の防腐剤としてそれ
らを用いることができる。

【００９６】本発明の化合物は非常に広範囲の微生物に
対して有効である。その助けによりグラム−陰性及びグ
ラム−陽性バクテリアならびにバクテリア−様微生物を
抑制することができ、これらの病原体によって起こされ
る病気を予防、軽減及び／又は治癒させることができ
る。

【００９７】本発明の化合物は、休眠中の生物及び耐性
生物に対する倍加された効果において傑出している。検
出できる成長を示さないバクテリアである休眠バクテリ
アの場合、化合物はこれまで既知の物質の場合より十分
に低い濃度で作用する。これは用いられる量ばかりでな
く、殺す速度にも言える。グラム−陽性及びグラム−陰
性バクテリア、特にスタフィロコックス アウレウス
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、シ
ュードモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコックス ファエ
カリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）及びエシェリキア コリ（Ｅｓｃｈｅｅｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ）の場合にこの種の結果を観察することがで
きる。

【００９８】本発明の化合物は、同様の物質に対して感
受性が低いと分類されるバクテリア、特に耐性スタフィ
ロコックス アウレウス、エシェリキア コリ、シュー
ドモナス アエルギノサ及びエンテロコックス ファエ
カリスに対する効果においても驚くべき向上を示す。

【００９９】本発明の化合物は、バクテリア及びバクテ
リア−様微生物に対して特に有効である。従ってこれら
は人及び獣医学において、これらの病原体によって起こ
る局所的及び全身的感染の予防及び化学療法に特に十分
に適している。

【０１００】本発明の化合物は種々の製薬学的組成物中
で用いることができる。好ましいとして挙げることがで
きるこれらの製薬学的組成物は錠剤、被覆錠剤、カプセ
ル、丸薬、顆粒、座薬、溶液、懸濁液及び乳液、ペース
ト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末及びスプ
レーである。

【０１０１】

【実施例】原料の製造 実施例Ａ ［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナン

【０１０２】

【化４３】

【０１０３】１）［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン 方法Ｉ： ａ）ジアステレオマー塩の分離：３．０ｇ（２０ミリモ
ル）のＤ（−）−酒石酸を８０℃に加熱することにより
１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、３ｍｌのジ
メチルホルムアミド中の２．１６ｇ（１０ミリモル）の
シス−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンの溶液を加える。続いて混合物を０℃で
１時間撹拌し、その後それを吸引濾過し、沈澱物をジメ
チルホルムアミド及びメトキシエタノールで洗浄する。

【０１０４】収量：１．９３ｇ、 融点：１４６−１５１℃ ［α］_D ²³＝−１９．３^o（ｃ＝１、Ｈ₂Ｏ）。

【０１０５】メトキシエタノールからの１回の再結晶に
よりジアステレオマー的に純粋な［Ｓ，Ｓ］−８−ベン
ジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
Ｄ−酒石酸塩が得られる。

【０１０６】［α］_D ²³＝−２２．３^o（ｃ＝１、Ｈ
₂Ｏ）。

【０１０７】融点：１４８−１５４℃。

【０１０８】ｂ）塩基の遊離：４０ｇの［Ｓ，Ｓ］−８
−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナン Ｄ−酒石酸塩を２５０ｍｌの水に溶解し、３２ｇ
の濃度４５％の水酸化ナトリウム溶液を加える。沈澱し
た油を１５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに
取り上げ、水相をもう一度１５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、その後濃縮する。その後真空中で蒸
留を行う。

【０１０９】収量：１８．５ｇの［Ｓ，Ｓ］−８−ベン
ジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、 沸点：１０７−１０９℃／０．１ミリバール、 ［α］_D ²⁴＝１７．３^o（非希釈）。

【０１１０】方法ＩＩ：７５．０ｇ（０．５モル）のＬ
（＋）−酒石酸を８０℃で２５０ｍｌのジメチルホルム
アミドに溶解し、５４．１ｇ（０．２５モル）のシス−
８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンを７５ｍｌのジメチルホルムアミド中の溶液とし
て滴下する。混合物をゆっくり２０℃に冷却し、結晶懸
濁液をその後１時間撹拌する。結晶（［Ｒ，Ｒ］−８−
ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ン Ｌ−酒石酸塩）を吸引濾過し、濾液を回転蒸発器中
で濃縮する。残留物を５００ｍｌの水に溶解し、方法Ｉ
に記載の通りに６３ｇの濃度４５％の水酸化ナトリウム
溶液で仕上げる。

【０１１１】収量：２５．２ｇの［Ｓ，Ｓ］−８−ベン
ジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン；
生成物は３．６％のＲ，Ｒ−エナンチオマーを含む（メ
ンチルクロロホルメートを用いて誘導した後ガスクロマ
トグラフィーにより決定）。

【０１１２】化合物を方法ＩによりＤ（−）−酒石酸と
反応させ、ジアステレエマー的に純粋な［Ｓ，Ｓ］−８
−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンＤ−酒石酸塩を得ることができる。この場合再結晶
は必要でない。

【０１１３】方法ＩＩＩ：７３．６ｇ（０．３４モル）
のシス−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを１１１ｍｌのジメチルホルムアミド中
の溶液として、３４３ｍｌのジメチルホルムアミド中の
１０２．９ｇ（０．６８５モル）のＬ（＋）−酒石酸の
溶液に８０−９０℃にて滴下する。［Ｒ，Ｒ］−８−ベ
ンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
Ｌ−酒石酸塩の種を加え、混合物を内部温度１８℃ま
でゆっくり冷却する。結晶を吸引濾過し、濾液に［Ｓ，
Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン Ｌ−酒石酸塩の種を加え、結晶化が完
了するまで撹拌する。（方法Ｉに記載の通りに濃縮し、
塩基を遊離した後にＤ（−）−酒石酸で精製することに
より母液から［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナン Ｄ−酒石酸塩が得ら
れる。）続いて吸引濾過を行い、沈澱物をジメチルホル
ムアミド及びイソプロパノールで洗浄し、空気乾燥す
る。結晶を濃度８８％のエタノールから再結晶する。５
２ｇの［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン Ｌ−酒石酸塩三水和物が得
られる。

【０１１４】融点：２０１−２０４℃、 ［α］_D ²³＝＋５．２^o（ｃ＝１、Ｈ₂Ｏ）。

【０１１５】塩を方法Ｉに記載の通りに加工し（塩基の
遊離）、エナンチオマー的に純粋な［Ｓ，Ｓ］−８−ベ
ンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
を得る。

【０１１６】方法ＩＶ： ａ）シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン エナンチオマー
の、［１Ｓ，６Ｒ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンへの分
離 方法は、Ｄ（−）−酒石酸をキラール助剤として用い、
実施例Ｂ（方法ＩＩ／ａ）と類似であるか、又は他の場
合方法は以下の通りである：［１Ｒ，６Ｓ］−８−ベン
ジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン Ｌ−酒石酸塩からの母液及び洗
浄液（実施例Ｂ、方法ＩＩ／ａから）を共に濃縮し、水
中に取り上げ、トルエンで３回抽出する。トルエン相を
捨てる。炭酸水素ナトリウム飽和溶液をｐＨが７−８に
達するまで水相に加え、続いて混合物をメチレンクロリ
ドで４回抽出する。合わせたメチレンクロリド相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。

【０１１７】収量：１４．４ｇ（最初に用いたラセミ
シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンの理論値の６０％）。

【０１１８】［α］_D ²³＝−４．５^o（ｃ＝１、Ｈ
₂Ｏ）。

【０１１９】この１４．４ｇ（５９ミリモル）を８．６
ｇ（５７ミリモル）のＤ（−）−酒石酸と共に１２０ｍ
ｌのエタノールから、実施例Ｂ（方法ＩＩ／ａ）と同様
にして結晶化する。

【０１２０】収量：８．９ｇ（理論値の７７％）の［１
Ｓ，６Ｒ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン Ｄ−酒石酸
塩。

【０１２１】 ［α］_D ²³＝−４６．２^o（ｃ＝０．５、１Ｎ ＨＣ
ｌ）；エタノール／グリコールモノメチルエーテル混合
物から再結晶することによりさらに精製を行う。

【０１２２】 ［α］_D ²³＝−５９．３^o（ｃ＝０．５、１Ｎ ＨＣ
ｌ）；この方法で得た５．０ｇ（１２．７ミリモル）の
ジアステレオマー的に純粋な酒石酸塩を実施例Ｂ、方法
ＩＩ／ａに記載の通りにして遊離のアミンに変換した： 収量：３．０ｇ（理論値の９６％）の［１Ｓ，６Ｒ］−
８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン、 融点：６０−６１℃、 ［α］_D ²³＝−２２．２^o（ｃ＝５、エタノール）。

【０１２３】メンチルクロロホルメートで誘導した後、
ガスクロマトグラフィーによりエナンチオマー過剰ｅｅ
が９６．６％であることが決定された。

【０１２４】ｂ）［１Ｓ，６Ｒ］−８−ベンジル−７，
９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンから［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンへの還元 方法は実施例Ｂ（方法ＩＩ、ｂ）と同様であるが、出発
化合物として［１Ｓ，６Ｒ］−８−ベンジル−７，９−
ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンを用いる。

【０１２５】仕上げの後に得られる粗生成物は、メンチ
ルクロロホルメートを用いて誘導すると［Ｓ，Ｓ］−８
−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンであることがわかった。反応の間にラセミ化は観察
されなかった。

【０１２６】２）［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン ２８．４ｇ（０．１３１モル）の［Ｓ，Ｓ］−８−ベン
ジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを
１９０ｍｌのメタノール中、５．８ｇの活性炭担持パラ
ジウム（５％）上で９０℃及び９０バール下にて５時間
以内で水添する。その後触媒を吸引濾過し、メタノール
で洗浄し、濾液を回転蒸発器で濃縮する。残留物を分別
せずに蒸留する。

【０１２７】収量：１５．０ｇ（理論値の９０．５％）
の［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナン 沸点：４４−５９℃／０．１８ミリバール ［α］_D ²²＝−２．２９^o（非希釈） ｅｅ＞９９％（Ｍｏｓｈｅｒ試薬で誘導した後ガスクロ
マトグラフィーで決定） 方法Ｖ： 最初に３．７５ｇ（２５ミリモル）のＬ（＋）−酒石酸
を導入して５０ｍｌのジメチルホルムアミドに８０℃で
溶解し、１０．８２ｇ（５０ミリモル）のシス−８−ベ
ンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
を１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の溶液として滴下
する。［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン Ｌ−酒石酸塩の種を加え、
混合物を約７２℃で１時間撹拌し、結晶核の形成を完了
させる。その後混合物を１５℃にゆっくり冷却し、吸引
濾過し、沈澱を各回１３ｍｌのジメチルホルムアミドで
２回洗浄する。合わせた濾液を８０℃に加熱し、さらに
３．７５ｇのＬ（＋）−酒石酸と混合する。混合物を透
明な溶液が得られるまでさらに１１９℃に加熱し、その
後再度室温にゆっくり冷却しながら［Ｓ，Ｓ］−８−ベ
ンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
の種を加える。結晶を吸引濾過し、ジメチルホルムアミ
ド、２−メトキシエタノール及びエタノールで続けて洗
浄し、空気乾燥する。

【０１２８】収量：９．５９ｇ 融点：１８８−１９２℃ 結晶を９５ｍｌの濃度８０％のエタノールから再結晶す
る。８．００ｇの［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン Ｌ−酒石酸塩
（理論値の７６％）が得られ、それは１１２−１１８℃
で発泡しながら熔融し、その後再度固化し、１９９−２
０１℃で再び熔融する。

【０１２９】［α］_D ²³＝４．５^o（ｃ＝１、水） ｅｅ：９８．０％（メンチルクロロホルメートで誘導し
た後ガスクロマトグラフィーで決定）実施例Ｂ ［Ｒ，Ｒ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナン

【０１３０】

【化４４】

【０１３１】１）［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン 方法Ｉ： 実施例Ａ、方法ＩＩに従って得た［Ｒ，Ｒ］−８−ベン
ジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの
結晶をジメチルホルムアミド及びメトキシエタノールで
洗浄し（４９．２ｇ）、３００ｍｌのメトキシエタノー
ルから再結晶する。４５．６ｇのエナンチオマー的に純
粋な［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン Ｌ−酒石酸塩が得られる（メ
ンチルクロロホルメートで誘導した後にガスクロマトグ
ラフィーによりエナンチオマー純度を決定）。

【０１３２】融点：１２１−１２４℃ ［α］_D ²³＝＋２２．３^o（ｃ＝１、Ｈ₂Ｏ） 塩（４４．５ｇ）を実施例Ａ、方法Ｉｂに記載の通りに
遊離の塩基に変換する。２０．２ｇの［Ｒ，Ｒ］−８−
ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンが得られる。

【０１３３】沸点：１０７−１１１℃／０．０４ミリバ
ール ［α］_D ²⁴＝−１７．５^o（非希釈） 方法ＩＩ ａ）［１Ｒ，６Ｓ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを与え
るシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンエナンチオマーの分
離 ３つ口フラスコ中で、２４．１ｇ（９８．８ミリモル）
のシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンを４１０ｍｌのエタ
ノール及び２５ｍｌのアセトニトリルを含む混合物中で
撹拌しながら加熱還流する。続いて１４．８ｇ（９８．
８ミリモル）のＬ（＋）−酒石酸を１度に加える。全量
の酒石酸が完全に溶解した後、加熱を止めるがフラスコ
を油浴中に放置する。溶液が沸騰しない程度に系が冷却
されたら、撹拌を止める。５０℃の温度で結晶の種を加
えると結晶化が起こる。終夜放置し、室温に冷却した
後、沈澱した結晶を吸引濾過し、少量のエタノール／石
油エーテル（１：１）で洗浄し、８０℃で２時間乾燥す
る 収量：９．８ｇ（理論値の５０％）の［１Ｒ，６Ｓ］−
８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン Ｌ−酒石酸塩 ［α］_D ²³＝＋４７．７^o（ｃ＝０．５、１Ｎ ＨＣｌ） 化合物は、エタノール及びグリコールモノメチルエーテ
ルの混合物から２回再結晶することによりさらに精製す
ることができる。

【０１３４】 ［α］_D ²³＝＋５８．６^o（ｃ＝０．５、１Ｎ ＨＣｌ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．２２−７．３５（２
ｍ，２Ｈ，アリール−Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ，ベン
ジル−ＣＨ₂）；４．２８（ｓ，２Ｈ，酒石酸−Ｃ
Ｈ）；３．９１（ｄ，１Ｈ，１−ＣＨ）；２．９７（ｄ
ｄ，１Ｈ，６−ＣＨ）；２．５３−２．６６（ｍ，２
Ｈ，３−ＣＨ₂）；１．７８及び１．６８（２ｍ，２
Ｈ，５−ＣＨ₂）；１．４２及び１．２８ｐｐｍ（２
ｍ．２Ｈ，４−ＣＨ₂） Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₈（３９４） 計算値：Ｃ ５４．４ Ｈ ５．６ Ｎ ７．１
Ｏ ３２．５ 測定値：Ｃ ５４．７ Ｈ ５．８ Ｎ ７．１
Ｏ ３２．４ Ｘ−線構造分析を用いて絶対立体配置の決定を行った。

【０１３５】

【化４５】

【０１３６】この方法で得た３．６ｇ（９．１ミリモ
ル）のジアステレオマー的に純粋な酒石酸塩を、塩基を
遊離するために水に溶解し、その後ｐＨ７−８に達する
まで炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加える。水溶液を各
回２０ｍｌのメチレンクロリドで４回抽出する。合わせ
たメチレンクロリド相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮する。

【０１３７】収量：２．２ｇ（理論値の９９％）の［１
Ｒ，６Ｓ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン 融点：６０−６１℃ ［α］_D ²³＝＋２１．８^o（ｃ＝５、エタノール） メンチルクロロホルメートで誘導した後、ガスクロマト
グラフィーにより９３．８％ｅｅのエナンチオマー過剰
が決定された。

【０１３８】ｂ）［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンへの［１Ｒ，６
Ｓ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンの還元 火炎−乾燥（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）フラスコ中にＮ
₂下で１８ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．３４
ｇ（９ミリモル）のリチウムアルミニウムハイドライド
を最初に導入し、０．７３ｇ（３ミリモル）の［１Ｒ，
６Ｓ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンを３ｍｌの無水テト
ラヒドロフラン中の溶液として滴下する。その後混合物
を還流冷却器を用いて１６時間煮沸する。１０ｍｌのテ
トラヒドロフラン中の０．３４ｍｌの水、０．３４ｍｌ
の濃度１０％の水酸化ナトリウム溶液及び１．０２ｍｌ
の水を滴下することにより仕上げを行う。沈澱を吸引濾
過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮する。
０．７ｇの粗［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンが残る（ＧＣ含有量：
９９％）。

【０１３９】メンチルクロロホルメートを用いてガスク
ロマトグラフィーによりエナンチオマー純度を決定する
と、ラセミ化を確認することはできなかった。

【０１４０】２）［Ｒ，Ｒ］−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン 実施例Ａ、２の指示に従って１９．４ｇ（０．０９モ
ル）の［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンを水添する。

【０１４１】収量：９．６１ｇ（８５％）の［Ｒ，Ｒ］
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン 沸点：４５−５８℃／０．０８バール ［α］_D ²³＝＋２．３０^o（非希釈）実施例Ｃ ［Ｓ，Ｓ］−２−メチル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン

【０１４２】

【化４６】

【０１４３】１）［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２−メチ
ル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン ２０ｍｌの３７％ホルムアルデヒド溶液、４０ｍｌの水
及び２４ｇの酢酸を４３．２ｇ（０．２ミリモル）の
［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンに加え、その後それを２ｇの活性
炭担持パラジウム（５％）上で２０℃及び２０バールに
て１０時間水添加する。その後混合物を吸引濾過し、濾
液を炭酸カリウムを用いてアルカリ性とし、生成物をｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、混合物を濃縮し、残留物を真空蒸
留する。

【０１４４】収量：１４．８ｇ 沸点：１１４−１２４℃／０．１４ミリバール ２）［Ｓ，Ｓ］−２−メチル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン １２．９ｇの［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２−メチル−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを９０℃
及び９０バールにて９０ｍｌのメタノール中の１．１ｇ
の活性炭担持パラジウム（５％）上で水添する。その後
混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮し、残留物を
真空蒸留する。

【０１４５】収量：５．５ｇのエナンチオマー的に純粋
な［Ｓ，Ｓ］−２−メチル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン（Ｍｏｓｈｅｒ試薬で誘導するこ
とにより同定） 沸点：７８−８１℃／１４ミリバール実施例Ｄ シス−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン

【０１４６】

【化４７】

【０１４７】１）トランス−１−ベンゾイル−３−ブロ
モ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン ９５ｇ（０．５５モル）の１−ベンゾイル−３−ピロリ
ンを３８０ｇのエチレングリコールに溶解し、１０１ｇ
（０．５７モル）のＮ−ブロモスクシンイミドを室温に
て２時間以内に５ｇづつ加える。続いて溶液を室温で終
夜撹拌し、水中に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物（１８８
ｇ）を酢酸エチルを用いてシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにかけた。

【０１４８】収量：１３６．５ｇ（理論値の７８％） ＧＣによる含有率：９９％ ２）トランス−１−ベンゾイル−３−ブロモ−４−（２
−トシルオキシエトキシ）−ピロリジン ９２ｇ（０．２３９モル）のトランス−１−ベンゾイル
−３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロ
リジン、３２ｇ（０．３１６モル）のトリエチルアミン
及び１ｇの４−ジメチルアミノピリジンを７５０ｍｌの
トルエンに溶解し、４５０ｍｌのトルエン中の６０ｇ
（０．３１モル）のトシルクロリドを滴下する。混合物
を室温で２日間撹拌し、水を加え、水相を分離し、トル
エンで抽出する。トルエン溶液を濃度１０％の塩酸で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、酢酸エチ
ルに溶解し、シリカゲルを通して濾過する。濾液を濃縮
する。

【０１４９】収量：１２５ｇ（理論値の９１％） 薄層クロマトグラフィーは均一な化合物であることを示
す。

【０１５０】３）シス−８−ベンゾイル−５−ベンジル
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナン １２４ｇ（０．２６５モル）のトランス−１−ベンゾイ
ル−３−ブロモ−４−（２−トシルオキシエトキシ）−
ピロリジンを１．５ｌのキシレン中で８６ｇ（０．８モ
ル）のベンジルアミンと共に終夜加熱還流する。ベンジ
ルアミンの塩を吸引濾過し、濾液を濃縮する。

【０１５１】粗生成物の収量：９１．２ｇ ４）シス−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナン ９１ｇ（０．２６５モル）のシス−８−ベンゾイル−５
−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを２００ｍｌの濃塩酸及び１４０
ｍｌの水と共に終夜加熱還流する。冷却後、安息香酸を
吸引濾過し、濾液を半分の体積まで濃縮し、炭酸カリウ
ムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、炭酸カリ
ウム上で乾燥し、濃縮して蒸留する。

【０１５２】収量：３０．７ｇ（理論値の４８．８％） 沸点：１３４−１４２℃／０．６ミリバール ＧＣによる含有率：９２％ ５）シス−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン ジヒドロクロリド ２６ｇ（０．１１モル、濃度９２％）のシス−５−ベン
ジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンを、１００℃及び１００バールＨ₂にて１８
０ｍｌのエタノール及び１９ｍｌの濃塩酸中で３ｇのパ
ラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）上で水添する。触媒を
吸引濾過し、濾液を濃縮し、分離した結晶をデシケータ
ー中の五酸化リン上で乾燥する。

【０１５３】収量：１７．１ｇ（理論値の７７％） 融点：２４４−２５０℃実施例Ｅ シス−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン エナンチオマーの分離 １５０．１ｇ（１モル）のＤ（−）−酒石酸を最初に６
０−６５℃にて７００ｍｌのメタノール中に導入し、２
１８．３ｇ（１モル）のシス−５−ベンジル−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを３
００ｍｌのメタノール中の溶液として滴下する。その後
溶液を、それが濁るまで約４９℃にゆっくり冷却し、以
前の実験で得た１Ｒ，６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン Ｄ−
酒石酸塩の結晶を用いて種を与える。続いて溶液をこの
温度で３０分間撹拌し、結晶核を形成し、その後ゆっく
り０−３℃に冷却する。吸引濾過の後、生成物を０℃に
冷却した２００ｍｌのエタノール及び１００ｍｌのメタ
ノールの混合物、及びその後各回３００ｍｌのエタノー
ルで３回洗浄し、続いて空気乾燥する。

【０１５４】収量：１６０．３ｇの１Ｒ，６Ｓ−５−ベ
ンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン Ｄ−酒石酸塩（理論値の８７％） 融点：１７４．５−１７６．５℃ ｅｅ＞９７％（１−フェニルエチルイソシアナートで誘
導化びＨＰＬＣによる評価の後） ［α］_D ²³＝＋２４．０^o（ｃ＝１、メタノール） 第１バッチの結晶の１５６．９ｇを１，５００ｍｌのメ
タノールから再結晶する。

【０１５５】収量：１４０．０ｇ（回収率８９％） 融点：１７６−１７７℃ ［α］_D ²³＝＋２５．２^o（ｃ＝１、メタノール） 第１の結晶化からのメタノール性母液を回転蒸発器で濃
縮する。シロップ状の残留物（２３６ｇ）を５００ｍｌ
の水に溶解し、２５０ｍｌの６Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を用いてｐＨ１２−１３に調節し、各回３５０ｍｌのト
ルエンを用いて３回抽出し、抽出物を炭酸ナトリウム上
で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物はガスクロマトグ
ラフィーによる測定で９７％のシス−５−ベンジル−２
−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンを含む１１３．１ｇの茶色油であり、それを精製する
ことなく１Ｓ，６Ｒ−エナンチオマーの製造に用いる。

【０１５６】１１３．１ｇ（０．５１８モル）の粗濃縮
１Ｓ，６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンを１５５ｍｌのメタノ
ールに溶解し、３６３ｍｌのメタノール中の７７．８ｇ
（０．５１８モル）のＬ（＋）−酒石酸の煮沸溶液に滴
下する。滴下の間に徐々に結晶スラリが形成される。そ
の後混合物を６０℃で１時間撹拌し、その後２時間以内
でゆっくり０℃に冷却する。結晶を吸引濾過し、０℃に
冷却したエタノールとメタノールの２：１混合物及びそ
の後エタノールで３回洗浄する。その後それを空気乾燥
する。

【０１５７】収量：１４５．５ｇの１Ｓ，６Ｒ−５−ベ
ンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン Ｌ−酒石酸塩（理論値の７９％） 融点：１７４．５−１７６．５℃ ｅｅ＞９７％（１−フェニルエチルイソシアナートを用
いた誘導及びＨＰＬＣによる評価の後） ［α］_D ²³＝−２４．０^o（ｃ＝１、メタノール） エナンチオマー的に純粋な塩基の遊離：１４４ｇ（０．
３９モル）の１Ｓ，６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン Ｌ−酒
石酸塩を２５０ｍｌの水に溶解し、１７５ｍｌ（１．０
５モル）の６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。分離す
る油を５００ｍｌのトルエン中に取り上げ、有機相を分
離し、水相を各回２５０ｍｌのトルエンでさらに３回抽
出する。合わせた有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、回転蒸発器で濃縮する。残留物を２０ｃｍのビ
グルーカラムを通して高真空下で蒸留する。

【０１５８】収量：８１．６ｇ（理論値の９６％）の１
Ｓ，６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナン 沸点：１２０−１３９℃／０．０４−０．０４ミリバー
ル 含有率：ガスクロマトグラフィーにより決定して１００
％ 密度：δ＝１．１１３ｇ／ｍｌ ［α］_D ²³＝−６０．９^o（非希釈） 蒸留残留物：０．１２ｇ 同様にして１３９．２ｇ（０．３７６モル）の１Ｒ，６
Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン 酒石酸塩から７６．０ｇ（理
論値の９３％）の１Ｒ，６Ｓ−５−ベンジル−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを得
る。

【０１５９】［α］_D ²³＝＋６１．２^o（非希釈） シス−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンに関して記載したエナンチオ
マーの分離は、同様にしてトランス−５−ベンジル−２
−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンを用いて行うことができ、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−５−
ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを与える。

【０１６０】実施例Ｆ １）３Ｓ，４Ｓ−４−アリルオキシ−３−ヒドロキシピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ５００ｍｌの無水ジオキサン中の１６．５ｇ（０．５５
モル）の８０％ ＮａＯＨを最初に導入し、熱無水ジオ
キサン中に溶解した１０７．５ｇ（０．５３モル）の
Ｓ，Ｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＥ−Ａ−３ ４０３ １９
４）の溶液を６０℃で滴下する。混合物を６０℃で１時
間撹拌し、その後６４ｇ（０．５３モル）のアリルブロ
ミドを滴下する。続いて混合物を６０℃で３時間撹拌す
る。その後それを濃縮し、残留物を２００ｍｌの水及び
６００ｍｌのメタノールに溶解する。この溶液を各回２
００ｍｌのペンタンで３回抽出し、メタノールを回転蒸
発器でとばし、溶液を２００ｍｌの水で希釈し、メチレ
ンクロリドで抽出する。メチレンクロリド溶液をＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テル（２００ｍｌ）に溶解する。一夜で９ｇの出発材料
（４４ミリモル）がこの溶液から析出した。エーテル溶
液を濃縮し、蒸留する。

【０１６１】収量：８３ｇ（回収出発材料及びジアリル
エーテルに基づいて理論値の８０％） 沸点：１４９℃／０．７ミリバール−１５９℃／０．９
ミリバール 蒸留物は５％の出発材料及び４％のジアリルエーテルを
含む。

【０１６２】ペンタン抽出物は１５％の所望の生成物及
び８４％のジアリルエーテルを含む混合物１７ｇを与え
た。

【０１６３】 ［α］_D ²³＝−１０．５^o（ｃ＝１、メタノール） ２）３Ｓ，４Ｓ−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキ
シエトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル ６４ｇ（０．２４モル、純度９１％）の３Ｓ，４Ｓ−４
−アリルオキシ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２５０ｍｌのメタノールに溶
解し、溶液を０℃に冷却し、それにオゾンを、ヨー化カ
リウム溶液を含む下流の洗ビンがオゾンの出現、従って
反応の完了を示すまで通過させる。オゾンの残りを窒素
流により除去し、得られたオゾニドを０℃にて１８ｇの
ナトリウムボロハイドライドを１ｇづつ加えて還元す
る。続いて混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、水で希
釈し、２０ｇの炭酸カリウムと混合し、各回１００ｍｌ
のメチレンクロリドで５回抽出する。有機溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮する。

【０１６４】収量：６５．８ｇ（理論値の１００％） 生成物はガスクロマトグラフィーにより濃度９１％であ
る。

【０１６５】 ［α］_D ²⁰＝−１５．２^o（ｃ＝０．９７、メタノール） ３）３Ｓ，４Ｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−トシルオキシ−４−（２−トシルオキシエトキシ）
−ピロリジン ２．７ｇ（１０ミリモル、純度９１％）の３Ｓ，４Ｓ−
３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを最初に３０
ｍｌのメチレンクロリド中に導入し、６ｍｌの濃度４５
％の水酸化ナトリウム溶液及び０．１ｇのベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリドを加え、その後１０ｍｌの
メチレンクロリド中の２．８６ｇ（２０ミリモル）のト
シルクロリドの溶液を冷却しながら滴下する。続いて混
合物を室温でさらに１時間撹拌し、２０ｍｌの水中に注
ぎ、有機相を分離し、水相をメチレンクロリドで抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。

【０１６６】収量：５ｇ（理論値の９０％） 生成物は薄層クロマトグラフィーにより均一である。

【０１６７】４）１Ｓ，６Ｒ−５−ベンジル−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ８７ｇ（１５６ミリモル）の３Ｓ，４Ｓ−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−トシルオキシ−４−（２−
トシルオキシエトキシ）−ピロリジンを１ｌのキシレン
中で５８ｇ（０．５４モル）のベンジルアミンと共に終
夜加熱還流する。混合物を冷却し、沈澱したベンジルア
ミンの塩を吸引濾過し、残留物を濃縮する。

【０１６８】収量：４３ｇ（理論値の５８％） 生成物はガスクロマトグラフィーにより純度６７％であ
る。

【０１６９】５）１Ｓ，６Ｒ−５−ベンジル−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン ４３ｇ（９０ミリモル）の１Ｓ，６Ｒ−５−ベンジル−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３５ｍｌの濃
塩酸及び３５ｍｌの水中で二酸化炭素の発生が止まるま
で加熱還流する。炭酸カリウムを用いて混合物をアルカ
リ性とし、クロロホルムで抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ
₄上で乾燥し、濃縮し、２０ｃｍのビグルーカラムを通
して２回蒸留する。

【０１７０】収量：１１．１ｇ（理論値の５５％） 沸点：１０８−１１５℃／０．０７ミリバール ［α］_D ²⁶＝−５８．３^o（非希釈）実施例Ｇ １）３Ｒ，４Ｒ−４−アリルオキシ−３−ヒドロキシピ
ロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 反応はＲ，Ｒ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて実施例Ｆ１）と類
似の方法で行う。

【０１７１】沸点：１４５℃／０．１ミリバール ［α］_D ²³＝＋９．５^o（ｃ＝１．０、メタノール） 生成物はガスクロマトグラフィーにより純度９５％であ
る。

【０１７２】２）３Ｒ，４Ｒ−３−ヒドロキシ−４−
（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル 反応は３Ｒ，４Ｒ−４−アリルオキシ−３−ヒドロキシ
ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
実施例Ｆ２）と類似の方法で行う。

【０１７３】収量：理論値の９９％（０．１７５モルバ
ッチ） ［α］_D ²⁰＝＋１６．５^o（ｃ＝０．９４、メタノール） ３）３Ｒ，４Ｒ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−トシルオキシ−４−（２−トシルオキシエトキシ）
−ピロリジン 反応は３Ｒ，４Ｒ−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルを用いて実施例Ｆ３）と類似の方法で行う。

【０１７４】収量：定量的（０．１１モルバッチ） ４）１Ｒ，６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル 反応は３Ｒ，４Ｒ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−３−トシルオキシ−４−（２−トシルオキシエトキ
シ）−ピロリジンを用いて実施例Ｆ４）と類似の方法で
行う。

【０１７５】収量：理論値の４０％（０．１モルバッ
チ） ５）１Ｒ，６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン 反応は１Ｒ，６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて実施例Ｆ５）と類似の方法
で行う。

【０１７６】収量：理論値の６３％（４０ミリモルバッ
チ） 沸点：１２０℃／０．０６ミリバール 生成物はガスクロマトグラフィーにより純度９５％であ
る。

【０１７７】［α］_D ²³＝＋５８．５^o（非希釈）実施例Ｈ １）１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロクロリド ７．５ｇ（３４．３ミリモル）の１Ｓ，６Ｒ−５−ベン
ジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンを、７ｍｌの濃塩酸を加えた２００ｍｌのメ
タノール中で１００℃及び１００バールにて１ｇのパラ
ジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）上で水添する。触媒を吸
引濾過し、水で数回洗浄する。水性濾液を濃縮すると残
留物が結晶化する。結晶をエタノールを用いて完全に摩
砕し、吸引濾過し、空気乾燥する。

【０１７８】収量：４．６ｇ（理論値の６６．５％） 融点：２３３−２３５℃ ２）１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン５９ｇ（０．２７モル）の１Ｓ，
６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンを５００ｍｌのエタノール中
で１２０℃及び１２０バールにて５ｇのパラジウム−活
性炭（１０％Ｐｄ）上で水添する。触媒を吸引濾過し、
濾液を濃縮し、残留物を蒸留する。

【０１７９】収量：３２．９ｇ（理論値の９５％） 沸点：６５℃／０．０３ミリバール ｅｅ値：≧９９．５％（Ｍｏｓｈｅｒ試薬を用いた誘導
により）実施例Ｉ １）１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロクロリド 反応は１Ｒ，６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いて実施例
Ｈ１）と類似の方法で行う。

【０１８０】収量：理論値の７７％（２３．８ミリモル
バッチ） 融点：２３０−２３２℃ ２）１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン 反応は１Ｒ，６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いて実施例
Ｈ１）と類似の方法で行う。

【０１８１】収量：理論値の９３．３％（１．５８モル
バッチ） 沸点：６３−６５℃／０．０３ミリバール 旋光度：［α］_D ²³＝−８．４^o（非希釈） ｅｅ値：≧９９．５％（Ｍｏｓｈｅｒ試薬を用いた誘導
により） １Ｒ，６Ｒ−及び１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンは類似の方法で得る
ことができる。

【０１８２】実施例Ｊ １Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン ジヒドロブロミド １）１Ｒ，６Ｓ−５−（１Ｒ−フェニルエチル）−８−
トシル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン １０１．８ｇ（０．１９６モル）のトランス−３−ブロ
モ−１−トシル−４−（２−トシルオキシエトキシ）−
ピロリジン及び７２ｇ（０．５８４モル）のＲ−（＋）
−１−フェニルエチルアミンを９００ｍｌのキシレン中
で終夜加熱還流する。冷却した溶液を２Ｎの水酸化ナト
リウム溶液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、その後
乾燥剤を除去し、溶液を濃縮する。冷却すると残留物か
ら結晶が分離し、これらの結晶を吸引濾過し、７５０ｍ
ｌの洗浄用ベンジン（ｃｌｅａｎｉｎｇ ｂｅｎｚｉｎ
ｅ）及び２００ｍｌのｎ−ブタノールを含む混合物から
再結晶する。

【０１８３】収量：１５ｇ（理論値の３９．６％の光学
的に純粋な材料） 融点：１８８℃ 旋光度：［α］_D ²⁸＝＋１０３．７^o（Ｃ＝１、ＣＨＣｌ
₃） ２）１Ｒ，６Ｓ−８−トシル−２−オキサ−５，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナン １３ｇ（３３．６ミリモル）の１Ｒ，６Ｓ−５−（１Ｒ
−フェニルエチル）−８−トシル−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを２００ｍｌの
エタノール中で１００℃及び１００バールにて２．５ｇ
のパラジウム−活性炭（１０％Ｐｄ）上で水添する。触
媒を吸引濾過し、濾液を濃縮し、残留物を３０ｍｌのト
ルエンから再結晶する。

【０１８４】収量：７．５ｇ（理論値の７９％） 融点：１６０−１６１℃ 旋光度：［α］_D ²³＝＋１７．５^o（Ｃ＝１．２１、ＣＨ
Ｃｌ₃） ３）１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド ７ｇ（２４．８ミリモル）の１Ｒ，６Ｓ−８−トシル−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンを氷酢酸中の濃度３３％の臭素化水素の溶液２５ｍ
ｌに溶解し、５ｇのフェノールを加え、混合物を室温で
終夜撹拌する。混合物をジイソプロピルエーテルで希釈
し、析出する塩を吸引濾過し、空気乾燥する。

【０１８５】収量：５．５ｇ Ｍｏｓｈｅｒ試薬を用いた誘導及びガスクロマトグラフ
ィー分析は、唯一の検出可能なエナンチオマーを示す
（ｅｅ≧９９．５％）中間体の製造 実施例Ｚ１

【０１８６】

【化４８】

【０１８７】Ａ．１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，
Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 １４１．５ｇ（０．５モル）の１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を、１５００ｍｌのアセ
トニトリル及び７５０ｍｌのジメチルホルムアミドを含
む混合物中、５５ｇ（０．５モル）の１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタンの存在下で６９．２５ｇ
（０．５５モル）の（＋）−［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナン（ｅｅ ９９．５％、
ＧＣ 純度９９．８％）と共に１時間加熱還流する。懸
濁液を冷却し、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、続いて
１ｌの水（ｐＨ７）と共に再び撹拌する。沈澱を吸引濾
過し、空気循環炉中の６０℃で乾燥する。

【０１８８】収量：１６３．４ｇ（理論値の８４％） 融点：２４９−２５１℃（分解を伴う）Ｂ．（−）−１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸ヒドロクロリド ６．０ｇ（１５．４ミリモル）の１−シクロプロピル−
７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］−８−ノニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４０ｍ
ｌの半濃度の塩酸に６０℃で溶解し、ヒドロクロリドの
溶液を濾過する。濾液を半体積まで濃縮し、氷上で冷却
し、４０ｍｌのエタノールを加える。黄色結晶生成物を
吸引濾過し、エタノールで洗浄し、高真空下の６０℃で
乾燥し、その間に色が明るくなる。５．５１ｇ（理論値
の８４％）のすでに非常に純粋なヒドロクロリドが得ら
れる。

【０１８９】さらに精製するために、それを５０ｍｌの
熱水に溶解する。黄色溶液に５ｍｌの半濃度の塩酸を加
え、その後それを氷中で冷却し、沈澱する結晶生成物を
吸引濾過し、エタノールで十分に洗浄し、最初に室温
で、その後高真空下の１００℃で乾燥する。

【０１９０】収量：４．６４ｇ（理論値の７０．８％） 融点：３２４−３２５℃（分解を伴う） ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃
度１７％のアンモニア水＝３０：８：１）：均一、Ｒ_f
値：０．３ ［α］_D ²⁵＝−２５６^o（Ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ） 含有率（ＨＰＬＣ）：純度９９．４％実施例Ｚ２

【０１９１】

【化４９】

【０１９２】Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］−８−ノニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １５ｇ（５０ミリモル）の８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を１５０ｍｌのアセトニ
トリル／７５ｍｌのジメチルホルムアミドを含む混合物
中、８．２５ｇ（７５ミリモル）の１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下で
７．０ｇ（５５ミリモル）の（＋）−［Ｓ，Ｓ］−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと共に１時間
加熱還流する。溶液を冷却し、引っ掻いて結晶化を誘導
し、終夜放置した後に分離した沈澱を吸引濾過し、アセ
トニトリルで洗浄し、空気循環乾燥炉中の１００℃で乾
燥する。

【０１９３】収量：１３．５ｇ（理論値の６６．６％） 融点：１９３−１９６℃（分解を伴う） Ｒ_f値（シリカゲル；メチレンクロリド／メタノール／
濃度１７％のＮＨ₃水＝３０：８：１）：０．４Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，
Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸ヒドロクロリド １３．１ｇ（３２ミリモル）の８−クロロ−１−シクロ
プロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］−８−ノニル）−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ヒド
ロクロリドを５０ｍｌの水中に懸濁し、５０ｍｌの半濃
度の塩酸を加えることにより溶解する。溶液をガラスフ
リットを通して濾過し、真空中ので濃縮し、残留物を約
３００ｍｌの無水エタノールと共に撹拌する。懸濁液を
氷中で冷却し、沈澱を吸引濾過し、エタノールで洗浄
し、最初に室温で、その後真空中の１００℃で乾燥す
る。

【０１９４】収量：１３．４ｇ（理論値の９３．８％） 融点：１３２８−３３０℃（分解を伴う） Ｒ_f値（シリカゲル；メチレンクロリド／メタノール／
濃度１７％のＮＨ₃水＝３０：８：１）：０．４ 含有率（ＨＰＬＣ）：純度９９．９％ ［α］_D ²⁴＝−１６４．４^o（Ｃ＝０．４５、Ｈ₂Ｏ）実施例Ｚ３

【０１９５】

【化５０】

【０１９６】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を用いて実施例Ｚ１に類似の方法で以下を得る：
Ａ．１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 融点：２５６−２５８℃（分解を伴う） Ｂ．１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ヒドロクロリド 融点：＞３２０℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁶：−９０．６^o（ｃ＝０．４８、Ｈ₂Ｏ） 実施例Ｚ４

【０１９７】

【化５１】

【０１９８】Ａ．６ｇ（２０ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４０ｍ
ｌのアセトニトリル／２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン
中、２．２ｇ（２０ミリモル）の１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタンの存在下で２．７ｇ（２１．
４ミリモル）の（＋）−［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナンと共に１時間加熱還流す
る。得られた懸濁液を冷却し、沈澱を吸引濾過し、アセ
トニトリルで洗浄し、１００℃／１２ミリバールで乾燥
する。

【０１９９】私有量：６．７ｇ（理論値の８２．３５）
の１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−５，６，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、融点：２５７−２５９℃（分解
を伴う）；グリコールモノメチルエーテルからの再結晶
の後：融点：２６０−２６５℃（分解を伴う） Ｂ．１．５ｇ（３．７ミリモル）の段階Ａからの生成物
を６ｍｌの１Ｎ塩酸中に導入する。短時間の後にヒドロ
クロリドが析出し、それを吸引濾過し、各回５ｍｌのエ
タノールで２回洗浄し、１００℃／１２ミリバールで乾
燥する。

【０２００】収量：１．４ｇ（理論値の８５．７％）の
１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−５，６，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 ヒドロクロリド 融点：＞３１０℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁶＝−２７２^o（Ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）実施例Ｚ５

【０２０１】

【化５２】

【０２０２】１５ｍｌの液体アンモニアをオートクレー
ブ中の８０ｍｌのピリジン中の実施例Ｚ４Ａからの生成
物に加え、混合物を１３０℃に１２時間加熱する。その
後それを冷却し、オートクレーブの圧力を解放し、混合
物を濃縮し、残留物を超音波浴中でアセトニトリルで処
理する。不溶の沈澱を吸引濾過し、残留物を約１５０ｍ
ｌの熱水に溶解し、溶液を濾過し、１０ｍｌの半濃度の
塩酸を用いてヒドロクロリドを沈澱させ、吸引濾過し、
空気循環乾燥炉中の１００℃で乾燥する。得られた生成
物を１１０−１１５℃にて１００ｍｌのグリコールモノ
メチルエーテルに懸濁し、３８ｍｌの半濃度の塩酸を加
えることにより溶解する。溶液をガラスフリットを通し
て熱濾過し、冷却し、析出する黄色結晶生成物を吸引濾
過し、エタノールで洗浄し、１２０℃／１２ミリバール
で乾燥する。

【０２０３】収量：２．５ｇ（理論値の４４％）の５−
アミノ−１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸ヒドロクロリド、融点：＞３３
５℃（分解を伴う；３３５℃以下でも暗色に着色） ［α］_D ²⁸＝−２８０．８^o（Ｃ＝０．５３、Ｈ₂Ｏ）実施例Ｚ６

【０２０４】

【化５３】

【０２０５】１．４ｇ（５ミリモル）の７−クロロ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
を、１５ｍｌのアセトニトリル中で水を排除し、１．３
ｇ（１０．３ミリモル）の（＋）−［Ｓ，Ｓ］−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと共に室温にて
１時間撹拌する。終夜放置した後、混合物を吸引濾過
し、沈澱をアセトニトリルで洗浄し、精製のためにシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにかける（溶離剤：メチ
レンクロリド／メタノール／濃度１７％のアンモニア水
３０：８：１；Ｒ_f値：０．４）。得られた１−シクロ
プロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］−８−ノニル）−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸を１５ｍｌの半濃度の塩酸に溶解し、その後
溶液を蒸発させ、残留物をエタノールと共に撹拌する。
沈澱を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、１２０℃／１
２ミリバールで乾燥する。

【０２０６】収量：９６０ｍｇ（理論値の４７％）の１
−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸 ヒドロクロリド、融点：３４５−
３４６℃（分解を伴う） ［α］_D ³⁰＝＋５．４^o（Ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）実施例Ｚ７

【０２０７】

【化５４】

【０２０８】（−）−［Ｒ，Ｒ］−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンを用い、実施例Ｚ１と類似の
方法で以下を得る： Ａ．１−シクロプロピル−７−（［Ｒ，Ｒ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 融点：２４７−２４９℃（分解を伴う） Ｂ．１−シクロプロピル−７−（［Ｒ，Ｒ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 ヒドロクロリド 融点：３２２−３２６℃（分解を伴う） 含有率（ＨＰＬＣ）：純度９９．４％、ｅｅ：９８．６
％ ［α］_D ²⁴＝＋２５０^o（Ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）実施例Ｚ８

【０２０９】

【化５５】

【０２１０】（−）−［Ｒ，Ｒ］−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンを用い、実施例Ｚ２と類似の
方法で以下を得る： Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７−［Ｒ，Ｒ］
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 融点：１９２−１９５℃（分解を伴う） Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７−［Ｒ，Ｒ］
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 ヒドロクロリド 融点：３２３−３２４℃（分解を伴う） 含有率（ＨＰＬＣ）：純度９９．９％ ［α］_D ²⁴＝＋１６４．５^o（Ｃ＝０．５３、Ｈ₂Ｏ） Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・ＨＣｌ（４４２．３） 計算値：Ｃ ５４．３ Ｈ ５．０ Ｎ ９．５
Ｃｌ １６．０ 測定値：Ｃ ５４．２ Ｈ ５．０ Ｎ ９．５
Ｃｌ １６．１実施例Ｚ９

【０２１１】

【化５６】

【０２１２】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸及び（−）−［Ｒ，Ｒ］−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンから、実施例Ｚ１と類似の方法で
以下を得る： Ａ．１−シクロプロピル−７−（［Ｒ，Ｒ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 融点：２５４−２５８℃（分解を伴う） Ｂ．１−シクロプロピル−７−（［Ｒ，Ｒ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸ヒドロクロリド 融点：３２０℃以上で分解 ［α］_D ²⁴＝＋９２．５^o（Ｃ＝０．５３、Ｈ₂Ｏ）実施例Ｚ１０

【０２１３】

【化５７】

【０２１４】Ａ．１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸：１．４３ｇ
（５ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を、１５ｍｌのアセトニトリル／７５ｍ
ｌのジメチルホルムアミドを含む混合物中、０．６７ｇ
（６ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタンの存在下で０．７４ｇ（５．４ミリモル）
の濃度９３％のシス−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンと共に１時間加熱還流する。
懸濁液を濃縮し、残留物を水と共に撹拌し、沈澱を吸引
濾過して真空中の８０℃で乾燥する。

【０２１５】収量：１．６７ｇ（理論値の８５．４％） 融点：２１０−２１２℃（分解を伴う） Ｂ．１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 ヒドロクロリド：１．６ｇ
（４ミリモル）の段階Ａからの生成物を１２０ｍｌの半
濃度の塩酸に６０℃で溶解し、溶液を濃縮し、残留物を
エタノールと共に撹拌し、沈澱を吸引濾過し、真空中の
９０℃で乾燥する。

【０２１６】収量：１．５７ｇ 融点：３００−３０３℃（分解を伴う） 含有率（ＨＰＬＣ）：純度９７％ Ｃ．１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを用い、実施例Ｚ１０Ａと類似の
方法で融点が２０４−２０６℃（分解を伴う）の１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸を得る。

【０２１７】Ｄ．実施例Ｚ１０Ｃからのベタインを用
い、実施例Ｚ１０Ｂと類似の方法で融点が３２４−３２
５℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−
ノニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ヒド
ロクロリドを得る。

【０２１８】 ［α］_D ²⁴：−２４１^o（ｃ＝０．５９、Ｈ₂Ｏ） Ｅ．１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを用い、実施例Ｚ１０Ａと類似の
方法で融点が２０４−２０６℃（分解を伴う）の１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸を得る。

【０２１９】 ［α］_D ²⁴：＋２４８^o（ｃ＝０．５７、ＤＭＦ） Ｆ．実施例Ｚ１０Ｅからのベタインを用い、実施例Ｚ１
０Ｂと類似の方法で融点が３２３℃（分解を伴う）の１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 ヒドロクロリドを得る。

【０２２０】［α］_D ²⁶：＋３２８^o（ｃ＝０．５、Ｈ₂
Ｏ）実施例Ｚ１１

【０２２１】

【化５８】

【０２２２】８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキサ−３−キ
ノリンカルボン酸を用い、実施例Ｚ１０と類似の方法で
以下を得る： Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８０−１８５℃（分解を伴う） Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 ヒドロクロリド、 融点：２２７−２３２℃（分解を伴う） Ｃ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８６−１８８℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁶：−２６９^o（ｃ＝０．５、ＤＭＦ） Ｄ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ヒドロクロリ
ド、 融点：２７８−２８０℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁴：−２０８^o（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ） Ｅ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８８−１９０℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁵：＋２７０^o（ｃ＝０．５、ＤＭＦ） Ｆ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ヒドロクロリ
ド、 融点：２９２−２９４℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁷：＋１９３^o（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ） 実施例Ｚ１２

【０２２３】

【化５９】

【０２２４】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキサ−３−キノリンカルボ
ン酸を用い、実施例Ｚ１０Ａと類似の方法で以下を得
る。

【０２２５】Ａ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２４６−２４９℃（分解を伴う）（グリコールモ
ノメチルエーテルから） Ｂ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、 融点：２４３−２４５℃（分解を伴う） Ｃ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 ヒドロクロリド、 融点：３００℃（分解を伴う） ［α］_D ²³：−９９^o（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）実施例Ｚ１３

【０２２６】

【化６０】

【０２２７】１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキサ−３−キ
ノリンカルボン酸を用い、実施例Ｚ１０Ａと類似の方法
で以下を得る。

【０２２８】Ａ．１−シクロプロピル−５，６，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２１０−２１６℃（分解を伴う） Ｂ．１−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２３４−２３７℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁴：−２８７^o（ｃ＝０．５、ＤＭＦ） Ｃ．１−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２３６−２３７℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁴：＋２８２^o（ｃ＝０．５、ＤＭＦ）実施例Ｚ１４

【０２２９】

【化６１】

【０２３０】Ａ．５ｍｌの液体アンモニアを４０ｍｌの
ピリジン中の４．１ｇ（１０ミリモル）の実施例Ｚ１３
Ａからの生成物に加え、混合物をオートクレーブ中で１
３０℃に１０時間加熱する。冷却後、沈澱を吸引濾過
し、水で洗浄し、空気循環乾燥炉中の１００℃で乾燥す
る。粗生成物（２ｇ）をグリコールモノメチルエーテル
からの再結晶により精製する：黄色結晶生成物。

【０２３１】収量：１．３ｇ（理論値の３１％）の５−
アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２３３−２４０℃（分解を伴う） Ｂ．実施例Ｚ１３Ｃからの生成物を用い、同様の方法で
５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得る。

【０２３２】融点：２１２−２１４℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁵：−２６０^o（ｃ＝０．５、ＤＭＦ） Ｃ．実施例Ｚ１３Ｃからの生成物を用い、同様の方法で
５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得る。

【０２３３】融点：２１３−２１５℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁶：＋２６１^o（ｃ＝０．５、ＤＭＦ） 質量スペクトル：ｍ／ｅ ４０６（Ｍ⁺、９５％）、３
４６、２４９、９８、４１、２８（１００％）実施例Ｚ１５

【０２３４】

【化６２】

【０２３５】Ａ．７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノ
ニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 ７．８ｇ（２０ミリモル）の１−シクロプロピル−７−
（２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キサ−３−キノリンカルボン酸を、６０ｍｌのジオキサ
ン／水（２：１）及び２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液を含む混合物に溶解し、氷で冷却し、撹拌しながら
５．２４ｇ（２４ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ピロカーボネートを加える。続いて混合物を室温で１時
間撹拌し、終夜放置する。分離した沈澱を吸引濾過し、
２５０ｍｌの水で洗浄し、空気循環乾燥炉の５０℃にて
終夜乾燥する。

【０２３６】収量：９．３４ｇ（理論値の９５．５％） 融点：２１６−２１９℃（分解を伴う） Ｂ．７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 セシウム塩 ２．１５ｇ（４．４ミリモル）の段階Ａからの生成物を
室温で６０ｍｌのテトラヒドロフラン／水（１：１）に
懸濁し、１．６５ｇ（５ミリモル）の炭酸セシウムを加
える。混合物を超音波浴中で約４０℃にて２０分間反応
させ、その後約４０ｍｌの溶媒を４０℃／１２ミリバー
ルにて蒸留し、残った溶液を凍結乾燥し、容易に溶解す
る粗セシウム塩を得る。

【０２３７】実施例Ｚ１６

【０２３８】

【化６３】

【０２３９】［Ｓ，Ｓ］−２−メチル−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンを用い、実施例Ｚ１と類
似の方法で以下を得る： Ａ．１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（［Ｓ，Ｓ］−２−メチル−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２３０−２３３℃（分解を伴う）（グリコールモ
ノメチルエーテルから再結晶） Ｂ．１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（［Ｓ，Ｓ］−２−メチル−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 ヒドロクロリド、 融点：２５８−２６０℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁵：−２１６．３^o（ｃ＝１、Ｈ₂Ｏ）実施例Ｚ１７

【０２４０】

【化６４】

【０２４１】Ａ．実施例Ｚ１５Ａと類似の方法で実施例
２Ａからの化合物を反応させ、融点が１８５−１８９℃
（分解を伴う）の７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノ
ニル）−８−クロロ−１−シクプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を得る。

【０２４２】Ｂ．実施例Ｚ１５Ｂに記載の通りにセシウ
ム塩を製造する。

【０２４３】実施例Ｚ１８

【０２４４】

【化６５】

【０２４５】１．４ｇ（５ミリモル）の９，１０−ジフ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］−ベンズ
オキサジン−６−カルボン酸を、実施例Ｚ１Ａと類似の
方法により１５ｍｌのアセトニトリル／７．５ｍｌのジ
メチルホルムアミド中で０．８５ｇ（７．７ミリモル）
の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び
０．７ｇ（５．６ミリモル）の（＋）−［Ｓ，Ｓ］−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと反応さ
せる。

【０２４６】収量：１．２４ｇ（理論値の６４％）の１
０−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］−８−ノニル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン
酸、 融点：２６５−２６８℃（分解を伴う） ［α］_D：−２３２．２^o（ｃ＝０．５８、ＣＨＣｌ₃） 類似の方法で３Ｓ−１０−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−９−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサ
ジン−６−カルボン酸も得る。

【０２４７】実施例Ｚ１９

【０２４８】

【化６６】

【０２４９】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸を実施例Ｚ１Ａと類似の方法で反応
させ、反応生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、
溶離剤：メチレンクロリド／メタノール／濃度１７％の
アンモニア水＝３０：８：１）により精製する。

【０２５０】融点が２０３−２０８℃（分解を伴う）の
１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を得る。

【０２５１】 ［α］_D ²³：−１９３^o（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ₃）実施例Ｚ２０

【０２５２】

【化６７】

【０２５３】実施例Ｚ１Ａと類似の方法で１−エチル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を用いて反応を行い、融
点が２３６−２３９℃（分解を伴う）の１−エチル−７
−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］−８−ノニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得る
（グリコールモノメチルエーテルから再結晶）； ［α］_D ²³：−１８６．３^o（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ₃）実施例Ｚ２１

【０２５４】

【化６８】

【０２５５】Ａ．７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］−８−ノニル）−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル １．９ｇ（５ミリモル）の７−クロロ−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルを２０ｍｌのアセトニトリル中、５６０ｍｇ
（５ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタンの存在下で６８０ｍｇ（５．４ミリモル）
の［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンと共に１０℃にて３時間撹拌する。懸濁液を吸引
濾過し、水で洗浄し、乾燥する。０．３５ｇの生成物が
得られる。母液の濃縮、残留物の水との撹拌、不溶性生
成物の単離、及びクロマトグラフィー（シリカゲル、溶
離剤：ジクロロメタン／メタノール／濃度１７％のアン
モニア水）による精製により、さらに０．７ｇの生成物
が単離される。

【０２５６】合計収量：１．０５ｇ（理論値の４４％） 融点：１８４−１８５℃（分解を伴う） ［α］_D ²³：＋６．８^o（ｃ＝０．４６、ＣＨＣｌ₃） Ｂ．７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］−８−ノニル）−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ヒドロ
クロリド ０．８ｇ（１．７ミリモル）の段階Ａからの生成物を１
０ｍｌの酢酸及び８ｍｌの半濃度の塩酸を含む混合物中
で４時間加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物を少量
の水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾過し、氷冷エタノール
で洗浄し、乾燥する。

【０２５７】収量：０．６７ｇ（理論値の８３％） 融点：３２４−３２６℃（分解を伴う） ［α］_D ²⁵：＋１０．８^o（ｃ＝０．３７、ＤＭＦ）実施例Ｚ２２

【０２５８】

【化６９】

【０２５９】０．５６ｇ（２ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、３．
５ｍｌのジメチルスルホキシド中で０．３８ｇ（３ミリ
モル）の［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン及び０．４５ｇ（４ミリモル）の１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと共に１２０
℃にて２時間加熱する。冷却後、溶媒を高真空下で除去
する。残留物をアセトニトリルを用いて取り上げる。固
体を分離し、アセトニトリルで洗浄し、６０−８０℃で
乾燥する。

【０２６０】収量：０．５ｇ（理論値の６５％）の１−
シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］−８−ノニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 融点：２１７−２１９℃（分解を伴う） ［α］_D：−１１９^o（ｃ＝０．５、ＤＭＦ）実施例Ｚ２３

【０２６１】

【化７０】

【０２６２】Ａ．８３７ｍｇ（３ミリモル）の１−シク
ロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、
１０ｍｌのアセトニトリル及び５ｍｌのジメチルホルム
アミドを含む混合物中で１．１ｇ（１０ミリモル）の
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び６
６５ｍｇ（３．３ミリモル）の１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと共に
２時間加熱還流する。混合物を蒸発させ、残留物を３０
ｍｌの水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾過し、真空中の８
０℃で乾燥する。

【０２６３】収量：４００ｍｇ（理論値の３４％）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−７−（１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 融点：２１３−２１４℃（分解を伴う） Ｂ．０．４ｇの段階Ａからのベタインを５ｍｌの半濃度
の塩酸に室温で溶解し、溶液を濃縮し、残留物を約３ｍ
ｌのエタノールと共に撹拌する。沈澱を吸引濾過し、８
０℃／１２ミリバールで乾燥する。

【０２６４】収量：２９０ｍｇ（理論値の６６％）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−７−（１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）＾４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸ヒドロクロリド、 融点：３０５−３０８℃（分解を伴う） ［α］_D ²³：−７９^o（ｃ＝０．５２、Ｈ₂Ｏ）実施例Ｚ２４

【０２６５】

【化７１】

【０２６６】３６２ｍｇ（１ミリモル）の５−ブロモ−
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を、３ｍｌのアセトニトリル及び１．５ｍｌのジメチル
ホルムアミドを含む混合物中で２２０ｍｇ（２ミリモ
ル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
及び２２０ｍｇ（１．１ミリモル）の１Ｓ，６Ｒ−２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
ジヒドロクロリドと共に１．５時間加熱還流する。懸
濁液を冷却し、沈澱を吸引濾過し、３０ｍｌの水と共に
撹拌し、高真空下の９０℃で乾燥する。

【０２６７】収量：３２０ｍｇ（理論値の６８％）の５
−ブロモ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 融点：２６３−２６４℃（分解を伴う） ［α］_D ³⁰：＋２５１^o（ｃ＝０．３、ＣＨ₂Ｃｌ₂）活性化合物の製造 実施例１ ［６Ｒ，７Ｒ］−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イルメチル ７−［（１Ｓ，６Ｓ］−２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］−８−ノニル）−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレート

【０２６８】

【化７２】

【０２６９】１８６ｍｇ（０．３ミリモル）の１−シク
ロプピル−７−（［１Ｓ，６Ｓ］−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−８
−ノニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のセシウム塩を窒
素雰囲気下の３ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中で１
６０ｍｇ（０．３ミリモル）のベンズヒドリル（６Ｒ，
７Ｒ）−７−フェニルアセチルアミノ−３−クロロメチ
ル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボキシレートと共に
室温で３時間撹拌する。混合物を水中に注ぎ、エーテル
で数回抽出し、それを水で再度洗浄する。合わせた水相
を酢酸エチルで２回抽出する。別々にＭｇＳＯ₄上で乾
燥したエーテル及び酢酸エチル相をトルエン／酢酸エチ
ル混合物（３：１→１：３）を用いてシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかける。薄層クロマトグラフィーに
より同一の生成物留分を合わせる。収量３５ｍｇ（１２
％）。

【０２７０】実施例２ ［６Ｒ，７Ｒ］−２−カルボキシ−８−オキソ−７−フ
ェニルアセチルアミノ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−３−イルメチル１−シ
クロプロピル−７−［（１Ｓ，６Ｓ］−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボキシレート

【０２７１】

【化７３】

【０２７２】３３ｍｇ（０．０３３ミリモル）の実施例
１からの生成物を０．３ｍｌのジクロロメタンに溶解
し、０．３ｍｌの三フッ化酢酸及び３μｌのアニソール
を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を真空
中で蒸発乾固し、残留物を約０．５ｍｌの酢酸エチル／
水 １：１中で撹拌し、その後この混合物をｐＨ＝４に
調節し、吸引濾過し、デシケーター中で乾燥する。それ
により８ｍｇ（３０％）の標題化合物を得る。母液から
シリカゲル上のクロマトグラフィーによりさらに５ｍｇ
（１８％）の生成物を得ることができる。

【０２７３】実施例３ ［６Ｒ，７Ｒ］−７−アミノ−２−カルボキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２
−オクテン−３−イルメチル １−シクプロピル−７−
［（１Ｓ，６Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］−８−ノニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−カルボキシレート ナトリウ
ム塩

【０２７４】

【化７４】

【０２７５】１０ｍｇ（０．０１２ミリモル）の実施例
２からの生成物をｐＨ＝８．０（自動滴定器（Ａｕｔｏ
ｔｉｔｒａｔｏｒ）、ＮａＯＨ）にて１ｍｌの水中の２
５ｍｇのペニシリンアシラーゼ樹脂と共に室温で４時間
撹拌する。混合物を濾過し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ
＝３に調節し、酢酸エチルで抽出し、水相を１ＮのＮａ
ＯＨを用いて再度ｐＨ＝７に調節し、凍結乾燥する。そ
の後ＨＰ２０樹脂上で水／アセトン ４：１を用いてク
ロマトグラフィーを行う。収量：６ｍｇ（６８％）。

【０２７６】実施例４ ［６Ｒ，７Ｒ］−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イルメチル ７−［（１Ｓ，６Ｓ］−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］−８−ノニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボキシレート

【０２７７】

【化７５】

【０２７８】実施例１に記載の通り、８．２４ｇ（１
５．４５ミリモル）のベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−
３−クロロメチル−８−オキソ−７−フェニルアセチル
アミノ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
２−オクテン−２−カルボキシレート及び６．５７ｇ
（１０．３０ミリモル）の７−（［１Ｓ，６Ｓ］−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］−８−ノニル）−８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸のセシウム塩を反応さ
せ、粗反応混合物を２５０ｇのシリカゲル上のクロマト
グラフィー（トルエン：酢酸エチル １：１）にかける
ことにより、４．８０ｇ（４７％）の標題化合物を融点
が１２１℃から（分解）の淡色の粉末として得た。

【０２７９】 Ｒ_f＝０．４６（トルエン：酢酸エチル １：１）。

【０２８０】 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝１００２（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＩＲ（ＫＢｒ）υ＝３４１１，２９３４，１７８７（Ｃ
Ｏ βラクタム），１７２０，１６９１，１６１０，１
４４９，１３６６，１３１０，１２３２，１１５９，１
０３０，８０１，７４４，６９９ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ＝０．８−１．２（ｍ，４Ｈ，シクロプロピル−
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ，ＢＯＣ），１．７３（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ₂），２．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂），２．８
２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂），３．１−４．０（ｍ，ＣＨ
₂Ｎ，ＣＨ₂Ｓ，ＣＨＮ），４．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
Ｎ），４．７１（ｍ，１Ｈ，シクロプロピル−Ｈ），
４．９３，５．１０（ＡＢ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ
ＣＨ₂ＣＯ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ−
６’），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
７’），６．９５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＰｈ₂），７．２−
７．５（ｍ，１５Ｈ，Ｐｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＦ），８．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＣ
Ｈ＝Ｃ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮ
Ｈ）実施例５ ［６Ｒ，７Ｒ］−２−ベンズヒドリルオキシ−８−オキ
ソ−７−フェニルアセチルアミノ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イルメチ
ル ７−［（１Ｓ，６Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］−８−ノニル）−８−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボキシレート ヒドロクロリド

【０２８１】

【化７６】

【０２８２】４．２ｍｌのジクロロメタン中の３．６０
ｇ（３．５９ミリモル）の実施例４からの化合物の溶液
を、３０ｍｌのジクロロメタン中の７．２ｍｌの三フッ
化酢酸の溶液にゆっくり滴下し、それを撹拌して−１５
℃に冷却する。１５分後、３０ｍｌのジエチルエーテル
及び１５ｍｌのｎ−ヘプタンを反応混合物に注意深く加
え、その後それを激しく撹拌する。沈澱を濾過により分
離し、５０ｍｌのエーテルで洗浄し、高真空下で短時間
乾燥する。その後沈澱を２０ｍｌのエーテル及び２０ｍ
ｌの［脱文］を含む混合物中で激しく撹拌し、分離し、
１０ｍｌのエーテルで洗浄し、高真空下で短時間乾燥
し、２．８ｍｌのアセトン及び０．８ｍｌの水を含む混
合物中に懸濁する。懸濁液を０℃に冷却し、１．９５ｍ
ｌの１ＮＨＣｌを注意深く加え、混合物を０℃にて３０
分間激しく撹拌する。その後１５ｍｌのアセトンを加
え、沈澱を濾過により分離し、５ｍｌのアセトンで洗浄
し、高真空下で乾燥する。８１０ｍｇ（２８％）の標題
化合物を淡色の固体として得る。

【０２８３】融点：１５９℃から（分解）。

【０２８４】 Ｒ_f＝０．１８（アセトニトリル：水 ４：１） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝７３６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＩＲ（ＫＢｒ）υ＝３４２３，１７８２（ＣＯ β−ラ
クタム），１６１０，１３１２，１２３３ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ＝０．８−１．２（ｍ，４Ｈ，シクロプロピル−
Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂），２．６４（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１−３．８
（ｍ，８Ｈ，ＳＣＨ₂，ＣＨ₂Ｏ，ＣＨ₂Ｎ），３．９０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），４．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
Ｎ），４．２５（ｍ，１Ｈ，シクロプロピル−Ｈ），
４．９２，５．２１（ＡＢ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ
ＣＨ₂ＣＯ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１Ｈ，Ｈ−６’），
５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
７’），７．３０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．７７（ｄ，
Ｊ＝１５Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＦ），８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｎ
ＣＨ＝Ｃ），９．１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯ
ＮＨ）。

【０２８５】実施例６ ［６Ｒ，７Ｒ］−７−（（Ｚ）−メトキシイミノ）−
（２−（トリフェニルメチル）−アミノ−４−チアゾリ
ル）−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−８−オキソ−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−３−イルメチル ７−［（１Ｓ，
６Ｓ］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート

【０２８６】

【化７７】

【０２８７】１ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．２４
６ミリモル）の（６Ｒ，７Ｒ）−３−ヨードメチル−７
−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（トリフェニルメチ
ル）アミノ−４−チアゾリル）−アセチルアミノ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
２−オクテン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
の溶液を、１ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．１５７
ミリモル）の８−クロロ−７−（［１Ｓ，６Ｓ］−２−
ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］−８−ノニル）−１，４−ジヒドロ−６
−フルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のセ
シウム塩の懸濁液に加える。混合物を２時間撹拌し、真
空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル及びＮａＨＣＯ₃
水溶液に分配する。有機相をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させる。３１０ｍｇの
残留物が得られ、それをクロロホルム及びクロロホルム
／メタノール １０：１を用いてシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかける。

【０２８８】収量：８７ｍｇ（４６％）実施例７ ［６Ｒ，７Ｒ］−７−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセチルアミノ−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−３−イルメチル ７−
［（１Ｓ，６Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］−８−ノニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボキシレート セシウム塩

【０２８９】

【化７８】

【０２９０】実施例６からの生成物（０．０６ミリモ
ル、７２ｍｇ）を１ｍｌのメチレンクロリド中５℃にて
６０μｌのアニソール及び１ｍｌの三フッ化酢酸と共に
４時間撹拌し、その後混合物を真空中で蒸発させる。１
ｍｌのメチレンクロリドを加え、混合物を再度蒸発乾固
する。残留物を水中に懸濁し、懸濁液を１ＮのＮａＯＨ
を用いてｐＨ＝７．５に調節し、その後溶液を凍結乾燥
する。凍結乾燥物を０．１５ｍｌの酢酸エチル及び１ｍ
ｌのエーテルと共に撹拌する。固体を吸引濾過し、水−
アセトニトリル（勾配）を用いてシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかける。１４．５ｍｇ（３０％）の生成
物が黄色粉末として得られる。

【０２９１】実施例８ ［６Ｒ，７Ｒ］−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イルメチル ７−［（１Ｒ，６Ｓ］−２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−５，８−ジアザ−２−オキサ−２
−ビシクロ［４．３．０］−８−ノニル）−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボキシレート

【０２９２】

【化７９】

【０２９３】実施例１に記載の通りに、１．５５ｇ
（２．９１ミリモル）のベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）
−３−クロロメチル−８−オキソ−７−フェニルアセチ
ルアミノ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−２−オクテン−２−カルボキシレート及び１．２１ｇ
（１．９５ミリモル）の７−（［１Ｒ，６Ｓ］−５−ｔ
−ブトキシカルボニル−５，８−ジアザ−２−オキサビ
シクロ［４．３．０］−８−ノニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸のセシウム塩の反応、及
び粗生成物の２８５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（トルエン：酢酸エチル ２：３）により、４．２
９ｍｇ（２３％）の標題化合物を淡色の固体として得
る。融点：１４２℃から（分解） Ｒ_f＝０．４４（トルエン：酢酸エチル ３：７） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝９８８（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＩＲ（ＫＢｒ）υ＝３４２２，２９７３，１７８７，
（ＣＯ β−ラクタム），１７２０，１６９３，１６１
８，１５０８，１４７０，１３６６，１３２２，１２３
５，１１７２，１０９２，１０３３，８０１，６９９ｃ
ｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ＝１．０−１．３（ｍ，４Ｈ，シクロプロピル−
Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ，ＢＯＣ），３．１−４．１
（ｍ，ＳＣＨ₂），ＮＣＨ₂，ＮＣＨ，ＯＣＨ），４．２
０（ｍ，１Ｈ，シクロプロピル−Ｈ），４．９６（ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），５．０８，５．３５
（ＡＢ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂ＣＯ），５．
８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７’），６．
１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），６．９１
（ｓ，１Ｈ，ＣＨＰｈ₂），７．２−７．５（ｍ，１５
Ｈ，Ｐｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
＝Ｃｆ），８．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ＝Ｃ）実施例９ ［６Ｒ，７Ｒ］−２−カルボキシ−８−オキソ−７−フ
ェニルアセチルアミノ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−３−イルメチル７−
［（１Ｒ，６Ｓ］−５，８−ジアザ−２−オキサ−ビシ
クロ［４．３．０］−８−ノニル）−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレート ヒドロクロリド

【０２９４】

【化８０】

【０２９５】実施例５に記載の通りに、９５ｍｇ（０．
１ミリモル）の実施例８からの化合物から３４ｍｇ（３
４％）の標題化合物を非晶質粉末として得る。融点：１
３６℃から（分解） Ｒ_f＝０．４４（アセトニトリル：水 ４：１） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝７２２（Ｍ＋Ｈ）⁺，７４４
（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ＩＲ（ＫＢｒ）υ＝３４２３，１７８２（ＣＯ β−ラ
クタム），１６７６，１６１８，１４７３，１３２４，
１１８０，７２２ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ＝１．１２（ｍ，４Ｈ，シクロプロピル−Ｈ），３．
１−４．２（ｍ，１４Ｈ，ＳＣＨ₂，ＯＣＨ₂，ＮＣ
Ｈ₂，ＣＨ），４．３５（ｍ，１Ｈ，シクロプロピル−
Ｈ），４．９０，５．２０（ＡＢ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２
Ｈ，ＰｈＣＨ₂ＣＯ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−６’），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ＣＨ
＝ＣＦ），８．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ＝Ｃ），９．１
２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ） 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【０２９６】１．一般式（Ｉ）

【０２９７】

【化８１】

【０２９８】［式中、Ｘ¹はハロゲンを示し、Ｘ²は水
素、アミノ、炭素数が１−４のアルキルアミノ、アルキ
ル基当たりの炭素数が１−３のジアルキルアミノ、ヒド
ロキシル、炭素数が１−４のアルコキシ、メルカプト、
炭素数が１−４のアルキルチオ、アリールチオ、ハロゲ
ン又はメチルを示し、Ｒ¹は炭素数が１−４のアルキ
ル、炭素数が２−４のアルケニル、炭素数が３−６のシ
クロアルキル、ビシクロ［１．１．１］−１−ペンチ
ル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセタニ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、メト
キシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチル
アミノ又は場合により１又は２個のフッ素原子により置
換されたフェニルを示し、Ｒ²は水素、メチル、エチ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）−メチル又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボ
ニルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ³を示し、ここでＲ³は水
素、ハロゲン、メチル、炭素数が２−３のアルケニル、
炭素数が２−３のアルキニル、ヒドロキシル又はメトキ
シを示すか、あるいはＲ¹と共に構造

【０２９９】

【化８２】

【０３００】の架橋を形成することができ、ここでＲ⁴
は水素、メチル又はホルミルを示し、ＢはＯ又はＳを示
し、ＤはＣＨ₂又はＯを示し、Ｌは構造

【０３０１】

【化８３】

【０３０２】の残基を示し、ここでＹはＣＨ₂、ＣＨ−
ＣＨ₃又はＳを示し、Ｒ⁵はＨ、ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、ベンズヒドリル、アリル、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチル
又は基

【０３０３】

【化８４】

【０３０４】を示し、ここでＲ’はＨ又はメチルを示
し、Ｒ”はエトキシ又はｔｅｒｔ−ブチルを示し、Ｒ⁶
はＨ又はメトキシを示し、Ｒ⁷はＨ、トリ−（Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル）−シリル、アシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシ
カルボニル又はイソプロペニルオキシカルボニルを示
す］の化合物及び製薬学的に有用なその水和物、酸−付
加塩、及び基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アル
カリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。

【０３０５】２．式（Ｉ）においてＸ¹がフッ素を示
し、Ｘ²が水素、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ
ル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素又はメチルを示し、
Ｒ¹が炭素数が１−３のアルキル、ビニル、炭素数が３
−４のシクロアルキル又は場合により１あるいは２個の
フッ素原子により置換されたフェニルを示し、Ｒ²が水
素、メチル、エチル、（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル）−メチル又はｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルを示し、ＡがＮ又はＣ−Ｒ³を示
し、ここでＲ³は水素、フッ素、塩素、メチル、ビニ
ル、エチニル又はメトキシを示すか、あるいはＲ¹と共
に構造

【０３０６】

【化８５】

【０３０７】の架橋を形成することができ、ＢがＯを示
し、ＤがＣＨ₂又はＯを示し、Ｌが構造

【０３０８】

【化８６】

【０３０９】の残基を示し、ここでＹはＣＨ₂又はＳを
示し、Ｒ⁵はＨ、ベンズヒドリル、アリル又は基

【０３１０】

【化８７】

【０３１１】を示し、ここでＲ’はＨ又はメチルを示
し、Ｒ”はｔｅｒｔ−ブチルを示し、Ｒ⁶はＨを示し、
Ｒ⁷はＨ、

【０３１２】

【化８８】

【０３１３】ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、イソプロ
ペニルオキシカルボニル、

【０３１４】

【化８９】

【０３１５】

【化９０】

【０３１６】

【化９１】

【０３１７】

【化９２】

【０３１８】

【化９３】

【０３１９】を示す上記１項に記載の化合物、及びそれ
らの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基
礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀及びグアニジニウム塩。

【０３２０】３．式（Ｉ）において、Ｘ¹がフッ素を示
し、Ｘ²が水素、アミノ又はフッ素を示し、Ｒ¹が炭素数
が１−２のアルキル、シクロプロピル、又は場合により
１又は２個のフッ素原子により置換されたフェニルを示
し、Ｒ²が水素、メチル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルを示し、ＡがＮ又はＣ−Ｒ³を示し、ここでＲ³は水
素、フッ素、塩素又はメトキシを示すか、あるいはＲ¹
と共に構造

【０３２１】

【化９４】

【０３２２】の架橋を形成することができ、ＢがＯを示
し、ＤがＣＨ₂又はＯを示し、Ｌが構造

【０３２３】

【化９５】

【０３２４】の残基を示し、ここでＲ⁵はＨ、ベンズヒ
ドリル又はアリルを示し、Ｒ⁷はＨ、（ＣＨ₃）₃Ｓｉ
−、

【０３２５】

【化９６】

【０３２６】ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、

【０３２７】

【化９７】

【０３２８】を示す上記１項に記載の化合物、及びそれ
らの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基
礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀及びグアニジニウム塩。

【０３２９】４．病気の処置のための上記１−３項に記
載の化合物。

【０３３０】５．バクテリア感染の処置のための上記１
−３項に記載の化合物。

【０３３１】６．上記１−３項に記載の化合物を含む薬
剤。

【０３３２】７．上記１−３項に記載の化合物を含む殺
バクテリア剤。

【０３３３】８．上記１項に記載の化合物の製造法にお
いて、式（ＩＩ）

【０３３４】

【化９８】

【０３３５】［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹、Ｘ¹、Ｘ²及びＤは
上記１項と同義であり、Ｒ²はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、トリメチ
ルシリル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソ−４−リル）−メチル又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシカル
ボニルを示し、Ｍ⁺は１当量の金属イオン、例えば１個
のアルカリ金属イオン又は１／２個のアルカリ土類金属
イオン、テトラメチルアンモニウム又はテトラブチルア
ンモニウムを示す］の化合物を式（ＩＩＩ）

【０３３６】

【化９９】Ｌ−Ｘ³ （ＩＩＩ） ［式中、Ｌは上記１項と同義であり、Ｘ³はハロゲン、
特に塩素、臭素又はヨウ素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカル
ボニルオキシ又はアセトキシを示す］の化合物と反応さ
せ、場合により存在する保護基を脱離することを特徴と
する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイーター・ヘビヒ ドイツ連邦共和国デー42115ブツペルター ル・クルマツハーシユトラーセ82 (72)発明者 アンドレアス・クレプス ドイツ連邦共和国デー51519オーデンター ル・アムガルテンフエルト70 (72)発明者 トーマス・シエンケ ドイツ連邦共和国デー51469ベルギツシユ グラートバツハ・ミユーレンシユトラーセ 113 (72)発明者 トーマス・フイリツプス ドイツ連邦共和国デー51065ケルン・ジレ ジウスシユトラーセ74 (72)発明者 クラウス・グローエ ドイツ連邦共和国デー51519オーデンター ル・アムバツサートウルム10 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルター ル・インデンビルケン152アー (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ連邦共和国デー42109ブツペルター ル・ギラデツトシユトラーセ120 (72)発明者 カール−ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー42115ブツペルター ル・パールケシユトラーセ75

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘ¹はハロゲンを示し、Ｘ²は水素、アミノ、炭
   素数が１−４のアルキルアミノ、アルキル基当たりの炭
   素数が１−３のジアルキルアミノ、ヒドロキシル、炭素
   数が１−４のアルコキシ、メルカプト、炭素数が１−４
   のアルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン又はメチルを
   示し、Ｒ¹は炭素数が１−４のアルキル、炭素数が２−
   ４のアルケニル、炭素数が３−６のシクロアルキル、ビ
   シクロ［１．１．１］ペント−１−イル、１，１−ジメ
   チルプロパルギル、３−オキセタニル、２−ヒドロキシ
   エチル、２−フルオロエチル、メトキシ、アミノ、メチ
   ルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又は場合によ
   り１又は２個のフッ素原子により置換されたフェニルを
   示し、Ｒ²は水素、メチル、エチル、（５−メチル−２
   −オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチル
   又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルを示し、ＡはＮ又
   はＣ−Ｒ³を示し、ここでＲ³は水素、ハロゲン、メチ
   ル、炭素数が２−３のアルケニル、炭素数が２−３のア
   ルキニル、ヒドロキシル又はメトキシを示すか、あるい
   はＲ¹と共に構造 【化２】 の架橋を形成することができ、ここでＲ⁴は水素、メチ
   ル又はホルミルを示し、ＢはＯ又はＳを示し、ＤはＣＨ
   ₂又はＯを示し、Ｌは構造 【化３】 の残基を示し、ここでＹはＣＨ₂、ＣＨ−ＣＨ₃又はＳを
   示し、Ｒ⁵はＨ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベ
   ンズヒドリル、アリル、（５−メチル−２−オキソ−
   １，３−ジオキソール−４−イル）−メチル又は基 【化４】 を示し、ここでＲ’はＨ又はメチルを示し、 Ｒ”はエトキシ又はｔｅｒｔ−ブチルを示し、 Ｒ⁶はＨ又はメトキシを示し、 Ｒ⁷はＨ、トリ−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）−シリル、ア
   シル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル、ベンジルオキ
   シカルボニル、アリルオキシカルボニル又はイソプロペ
   ニルオキシカルボニルを示す］の化合物及び製薬学的に
   有用なその水和物、酸−付加塩、及び基礎となるカルボ
   ン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニ
   ジニウム塩。