CN108690017A - 一种铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，包括以下步骤：在手性催化剂的作用下，6‑苄基‑1,2,3,4‑四氢‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮与氢气在有机溶剂中发生不对称氢化反应得到所述的莫西沙星侧链中间体，该制备方法具有高效、对底物普适性强及高对映选择性的优点，在不对称合成及医药研发领域具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，特别是涉及一种莫西沙星侧链中间体(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星是1999年德国拜耳公司研制的第四代超广谱喹诺酮类药物，该药物在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性，抗菌活性强，抗菌谱广，不易产生耐药，对常见耐药菌有效，半衰期长和不良反应少。(江忠亚，靳玉香.盐酸莫西沙星治疗呼吸道感染40例临床分析.中国现代实用医学杂志，2007，6：10-11.陈勇.莫西沙星药理特性与用药安全性研究进展及分析.中国医药指南，2011，9：186-187)莫西沙星不但具有喹诺酮类药物的对革兰氏阴性(G-)菌的抗菌活性，还增强了对革兰氏阳性(G+)菌和非典型病原菌的抗菌作用，其活性比环丙沙星强4-10倍。并且没有明显的光毒性，溶解度大，减少形成结晶尿的危险。(刘九雨，郭慧元.光谱高效新喹诺酮类抗菌药莫西沙星.国外医药一抗生素分册，2002，23：274-278.郑虎.药物化学.北京：人民卫生出版社，2007，297-307.马越.氟喹诺酮抗生素的发展.国外医学药学分册，2001，28：240-292)
(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷是莫西沙星合成过程中的关键中间体，对于(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备，工业上是以吡啶二甲酸为原料，然后经过成二酸酐，酰胺化开环，闭环，二次还原，而后经化学拆分的方法得到目标产物(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。在此路线中要用到高压还原吡啶环，同时还要进行化学拆分，收率低，最终导致莫西沙星生产成本偏高，结构如下式：
目前，国内外对莫西沙星侧链的合成有三条路线。(王福东，李谦和，彭东明.莫西沙星合成方法.药学进展，2003,27(4):217–220.U Motterle R,Arvotti G,Bergantino E,Castellin A,Fogal S,Galvagni M.Synthesis of(4as,7as)-octahydro-1H-pyrrolo[3,4,b]pyridine.US:100215,2010-09-10.乌韦·彼得森，托马斯·申克，克劳斯·葛罗赫,等.含l-二环取代-3-喹诺酮羧酸衍生物的药物组合物制备方法.CN:94100328,1995-01-25.)虽然最近几年也有关于莫西沙星侧链合成的专利出现，但都是对三条合成路线中的一些步骤进行改良。
现将该三条合成路线阐述如下：
第一条合成路线以吡啶二卤代物4为起始原料(式2)。(Wang Z,Feng S,Cheng Y.ANovel and Economical Process for Preparing(S,S)-2,8-Diazabicyclo[4,3,0]nonaneand Its Enantiomer.US:085480,2008-07-17)首先在NaH的存在下，用DMF做溶剂，二卤代物4与磺酰胺进行烷基化反应得到产物5。由于NaH和DMF的混合物容易引起爆炸，在工业生产中较难处理，后有专利报道用EtONa和EtOH进行烷基化反应可提高合成的安全性并得到较好的结果。化合物5中的吡啶单元在Pd-C的催化下进行非不对称加氢得到产物6。产物6为外消旋体，用手性拆分的方法可得到所需的具有(S，S)构型的异构体6a，而其对映体6b成了该合成路线的废弃物。6a用溴化氢和丙酸脱硫后可得到高光学纯度的莫西沙星侧链2。该合成路线最大的缺点是先采用非不对称催化氢化得到一对对映体，然后通过手性拆分来得到所需的具有(S，S)构型的异构体6a，其对映体6b成为该合成路线的废弃物。这不仅严重降低了合成的总收率，而且增加了手性拆分的步骤，降低了合成效率。另外，原料吡啶二卤代物4是由2，3-二羧基吡啶(7，式3)经过羧酸甲酯化、甲酯还原成醇和醇卤化三步反应得到。因此，原料4的制备较麻烦。
式2.莫西沙星侧链的已知合成路线之一
第二条合成路线以2，3-二羧基吡啶7为原料(式3)。(Ramakrishnan A,Bhawsar S,Narayana V.Improved Process for the Preparation of(S,S)-2,8-Dazabicyclo[4,3,0]nonane.US:125425,2009-10-15.)二酸7先用乙酸酐处理得到相应的酸酐，酸酐再与苄胺反应得到酰亚胺8。将产物8中的吡啶单元在Pd-C的催化进行非不对称加氢得到化合物9。9为外消旋体，将其中的酰亚胺结构用NaBH4-BF3或红铝溶液还原得到外消旋的胺10。10通过手性拆分得到所需的具有(S，S)构型的异构体10a。10a在Pd-C的催化下加氢脱掉苄基保护基后得到莫西沙星侧链2。与第一条合成路线类似，该合成路线不足之处也是通过手性拆分的方法得到所需异构体10a，而其对映体成了该合成路线的废弃物。相对而言，该路线所用的原料和试剂简单易得、反应条件温和，是目前工厂采用的合成路线。
式3.莫西沙星侧链的已知合成路线之二
第三条合成路线与第二条合成路线非常相似，不同之处在于该方法中的酰亚胺8是用富电子的氮杂二烯11与缺电子的N-苄基马来酰亚胺12通过氮杂Diels-Alder反应和芳香化两步反应来得到的。(Uwe P,Andreas K,Thomas S,et al.Eantiomerenreinederivate.DE:4208792,1993-09-23.)酰亚胺8经过催化氢化、酰亚胺还原、手性拆分和苄基脱保护等四步便得到莫西沙星侧链。
式4.莫西沙星侧链的已知合成路线之三
纵观已开发的莫西沙星侧链的合成路线，我们可发现已知路线存在的主要问题是：都采用了非不对称的方法先得到一对对映体，然后通过手性拆分得到所需的异构体，而其对映体成为这些合成路线的废弃物。这些废弃物的产生不仅大大降低了合成的总收率，而且需要增加手性拆分步骤来得到所需异构体，从而大大影响了合成的效率、增加了生产成本。同时，这些废弃物还会给环境带来一定的污染。因此，已知的莫西沙星侧链的合成路线不太符合绿色化学的要求。值得一提的是：三条路线中，以2,3-二羧基吡啶为原料的合成路线(式3)最适合工业化生产，是目前莫西沙星侧链合成的主要路线。
绿色、高收率、低成本的合成工艺是手性药物和中间体合成所追求的目标和发展趋势。在合成上，实现该目标的途径：用催化不对称工艺来替代手性拆分工艺。因此，开发莫西沙星侧链的催化不对称工艺是实现莫西沙星侧链绿色、低成本合成的趋势所在。
本发明将原第二步催化氢化反应所生成的外消旋体9(6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮)的氧化脱氢产物(6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮)通过“不对称催化氢化”的合成策略制备得到所需对映体-手性(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。
发明内容
本发明提供了一种手性的莫西沙星侧链中间体的不对称合成方法，该方法通过6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮与氢气的不对称氢化反应，制备得到手性(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。
一种铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，包括以下步骤：在手性催化剂的作用下，6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮与氢气在有机溶剂中发生不对称氢化反应得到所述的莫西沙星侧链中间体；
所述的手性催化剂由铑催化剂和手性有机配体在反应前原位生成；
所述的莫西沙星侧链中间体为(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷；
反应式如下：
作为优选，所述的手性有机配体的结构如式(Ⅱ)所示：
其中，R为C1～C4烷基或者苯基。
作为优选，所述的铑催化剂为含有阴离子和辅助配体的铑盐，优选为二(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐,二(1,5-环辛二烯)铑(I)六氟磷酸盐或者二(1,5-环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐。
作为优选，所述的阴离子为三氟甲磺酸根离子、四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子；
所述的辅助配体为1,5-环辛二烯(COD)或2,5-降冰片二烯(NBD)。
作为优选，所述的手性配体是以下配体L1-L8中的一种
作为优选，所述的有机溶剂为乙腈。
作为优选，所述的手性催化剂在乙腈中生成。
作为优选，所述的手性催化剂与6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的摩尔比为1:2000～1:100；
作为优选，所述的氢气的压力为5atm～50atm。
作为优选，所述的不对称氢化反应的温度为25℃～80℃。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明的制备方法具有高效、对底物普适性强及高对映选择性的优点，在不对称合成及医药研发领域具有广泛的应用前景。
具体实施方式
下面通过一些实施例详细说明本发明的具体实施步骤，不应将这些实施例当作本发明范围限制。
实施例1
(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称加氢：在一个10mL反应管中，加入膦配体L1(0.005mmol)与Rh(COD)2BF4(0.005mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气甲苯2mL，溶液在室温下搅拌1小时，减压抽去溶剂得棕色固体，真空抽2小时后，加入2mL乙腈溶剂，将此溶液加入装有6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(0.5mmol)的小瓶中，装入高压釜经六次氢气置换后，使初始氢气压力为20bar，50℃搅拌反应5小时。冷却，小心放出气体，打开高压釜，取出小瓶，抽干溶剂，NMR检测转化率，液相色谱检测对映异构体过量值，转化率为87％，ee值为88％，柱层析得到产物。
1H NMR(CDCl3)δppm：1.52(2H，dt，J＝11.6，5.8Hz)，1.66(1H，dt，J＝6.8，13.3Hz)，1.98(1H，dt，J＝5.9，13.3Hz)，2.68(1H，dt，J＝11.7，5.9Hz)，2.79(1H，dt，J＝11.7，5.9Hz)，2.87(1H，dd，J＝6.9，7.2Hz)，3.85(1H，d，J＝7.2Hz)，4.66(2H，s)，7.26～7.37(5H，m)。
实施例2
(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称加氢：在一个10mL反应管中，加入膦配体L1(0.005mmol)与Rh(COD)2BF4(0.005mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气乙腈2mL，溶液在室温下搅拌1小时，减压抽去溶剂得棕色固体，真空抽2小时后，加入2mL乙腈溶剂，将此溶液加入装有6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(0.5mmol)的小瓶中，装入高压釜经六次氢气置换后，使初始氢气压力为20bar，50℃搅拌反应5小时。冷却，小心放出气体，打开高压釜，取出小瓶，抽干溶剂，NMR检测转化率，液相色谱检测对映异构体过量值，柱层析得到产物。转化率为91％，ee值为90％。
实施例2的结果表明，当催化剂原位生成的溶剂也为乙腈的时候，产率和ee值都有所提高。
实施例3
(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称加氢：在一个10mL反应管中，加入膦配体L2(0.005mmol)与Rh(COD)2BF4(0.005mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气乙腈2mL，溶液在室温下搅拌1小时，减压抽去溶剂得棕色固体，真空抽2小时后，加入2mL乙腈溶剂，将此溶液加入装有6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(0.5mmol)的小瓶中，装入高压釜经六次氢气置换后，使初始氢气压力为20bar，50℃搅拌反应5小时。冷却，小心放出气体，打开高压釜，取出小瓶，抽干溶剂，NMR检测转化率，液相色谱检测对映异构体过量值，柱层析得到产物，转化率为68％，ee值为81％。
实施例4
(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称加氢：在一个10mL反应管中，加入膦配体L2(0.005mmol)与Rh(COD)2BF4(0.005mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气乙腈2mL，溶液在室温下搅拌1小时，减压抽去溶剂得棕色固体，真空抽2小时后，加入2mL乙腈溶剂，将此溶液加入装有6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(0.5mmol)的小瓶中，装入高压釜经六次氢气置换后，使初始氢气压力为30bar，50℃搅拌反应5小时。冷却，小心放出气体，打开高压釜，取出小瓶，抽干溶剂，NMR检测转化率，液相色谱检测对映异构体过量值，柱层析得到产物。转化率为82％，ee值为74％。
实施例5
(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称加氢：在一个10mL反应管中，加入膦配体L3(0.005mmol)与Rh(COD)2BF4(0.005mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气乙腈2mL，溶液在室温下搅拌1小时，减压抽去溶剂得棕色固体，真空抽2小时后，加入2mL乙腈溶剂，将此溶液加入装有6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(0.5mmol)的小瓶中，装入高压釜经六次氢气置换后，使初始氢气压力为30bar，50℃搅拌反应5小时。冷却，小心放出气体，打开高压釜，取出小瓶，抽干溶剂，NMR检测转化率，液相色谱检测对映异构体过量值，柱层析得到产物。转化率为84％，ee值为55％。
实施例5的结果表明，当配体改变时，会对产物的产率和ee值产生较大的影响。
实施例6
(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称加氢：在一个10mL反应管中，加入膦配体L4(0.005mmol)与Rh(COD)2BF4(0.005mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气乙腈2mL，溶液在室温下搅拌1小时，减压抽去溶剂得棕色固体，真空抽2小时后，加入2mL乙腈溶剂，将此溶液加入装有6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(0.5mmol)的小瓶中，装入高压釜经六次氢气置换后，使初始氢气压力为30bar，50℃搅拌反应5小时。冷却，小心放出气体，打开高压釜，取出小瓶，抽干溶剂，NMR检测转化率，液相色谱检测对映异构体过量值，柱层析得到产物。转化率为83％，ee值为79％。
Claims (10)
1.一种铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在手性催化剂的作用下，6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮与氢气在有机溶剂中发生不对称氢化反应得到所述的莫西沙星侧链中间体；
所述的手性催化剂由铑催化剂和手性有机配体在反应前原位生成；
所述的莫西沙星侧链中间体为(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的手性有机配体的结构如式(Ⅱ)所示：
其中，R为C1～C4烷基或者苯基。
3.根据权利要求1所述的铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的铑催化剂为含有阴离子和辅助配体的铑盐，优选为二(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐,二(1,5-环辛二烯)铑(I)六氟磷酸盐或者二(1,5-环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐。
4.根据权利要求3所述的铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的阴离子为三氟甲磺酸根离子、四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子；
所述的辅助配体为1,5-环辛二烯(COD)或2,5-降冰片二烯(NBD)。
5.根据权利要求2所述的铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的手性配体是以下配体L1-L8中的一种
6.根据权利要求1～5任一项所述的铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈。
7.根据权利要求6所述的铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的手性催化剂在乙腈中生成。
8.根据权利要求1～5任一项所述的铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的手性催化剂与6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的摩尔比为1:2000～1:100。
9.根据权利要求1～5任一项所述的铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的氢气的压力为5atm～50atm。
10.根据权利要求1～5任一项所述的铑催化的莫西沙星侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的不对称氢化反应的温度为25℃～80℃。
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