CN109928893A - 一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法 - Google Patents
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Abstract
一种N‑芳甲基苯胺的α‑氰化方法。本法以各种N‑芳甲基苯胺衍生物为原料，三甲基硅氰作为氰化试剂，2，3‑二氯‑5，6‑二氰基‑1，4‑苯醌作为氧化剂在溶剂中反应后经浓缩、提纯的简单工艺而得成品。目的是针对现有的N‑芳甲基苯胺的氧化氰化方法的不足之处，提供一种新的合成方法。本方法采用价格低廉、低毒、易得的2，3‑二氯‑5，6‑二氰基‑1，4‑苯醌作为氧化剂，无金属离子催化，高效地实现了各种N‑芳甲基苯胺与三甲基硅氰的氧化氰化。本发明方法工艺简单，制备反应生产安全，容易操作，反应时间短，有利于工业化。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种N-芳甲基苯胺的α-氰化合成α-氨基腈化物的方法。
背景技术
氰基作为有机合成中重要的转化基团，可作为其它众多的官能团的前体。在医药行业中，氰基基团被广泛用于小分子药物的结构修饰，取代氰基的策略已经成为化合物结构优化的重要合成策略之一。α-氨基腈可以构建生物活性化合物和功能材料，如α-氨基羰基化合物，α-氨基酸，邻二胺，咪唑等。α-氨基腈水解生成α-氨基酸的方法是目前实验室和工业上最直接的方法。
二级胺的氧化氰化生成α-氨基腈的报道较少，Chen小组在2014年(TetrahedronLett.2014，55，232-234)采用N-苄基对甲氧基苯胺为原料，三甲基硅氰(TMSCN)为氰化试剂，乙腈为溶剂，钒为催化剂，过氧化氢叔丁基为氧化剂，在23℃下加热反应24h。该反应条件温和，对于二级胺的普适性较好，产率较高，但该方法仍然存在着以下不足之处：
(1)该方法的反应时间过长，从而增加生产成本，不利于工业化生产。
(2)该反应使用钒的络合物作为催化剂，由于催化剂成本较高，不适用于工业的大量生产，而且易造成产品金属离子污染。
发明内容
本发明的目的是针对现有的二级胺的催化氧化氰化方法的不足之处，提供一种新的合成方法。本方法无金属催化剂，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)作为氧化剂，高效地实现了各种芳香族和杂环取代的苯胺类的二级胺底物与三甲基硅氰的氧化氰化反应。本方法反应条件温和，环境友好；同时对生产设备要求低，工艺简单，制备反应生产安全，容易操作，反应时间短，有利于工业化。
实现本发明目的的技术方案是：一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，以各种N-芳甲基苯胺类的二级胺为原料，三甲基硅氰作为氰化试剂，DDQ为氧化剂在溶剂中反应8小时后经浓缩、提纯的简单工艺而得成品。其具体方法步骤如下：
(1)进行N-芳甲基苯胺的α-氰化
以N-芳甲基苯胺为原料，TMSCN作为氰化试剂，DDQ作为氧化剂，按照N-芳甲基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶溶剂毫升之比为1∶(1.6～2.4)∶(0.8～1.6)∶4的比例，在反应器中先加入二级胺，加入溶剂，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰、DDQ，加毕，在室温～40℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应4～9小时，就制备出α-氨基腈化物的反应液；
所述原料为各种N-芳甲基苯胺衍生物(结构如下)；所述溶剂为乙酸乙酯、DMF、乙腈中的一种；
(2)进行产品浓缩、纯化
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得产物纯品(结构如下)；
所述的洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的体积比为1∶50的混合液。
本发明采用上述技术方案后，主要有以下效果：
(1)该方法的普适性好，对各种N-芳甲基苯胺类的二级胺底物的反应效果好，产率高，能满足对α-氨基腈衍生物种类多样性的需求。
(2)反应周期短，收率好，节省工业成本。
(3)本方法环境友好，无金属离子参与，后处理简便，利于工业化生产。
本发明方法可广泛应用于α-氨基腈衍生物的工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步说明本发明。
实施例1
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙酸乙酯毫升之比1∶2.0∶1.2∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙酸乙酯(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(125μL，1.0mmol)、DDQ(136.2mg，0.6mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(37.8mg，收率36.3％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例2
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶DMF毫升之比1∶2.0∶1.2∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂DMF(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(125μL，1.0mmol)、DDQ(136.2mg，0.6mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(58.3mg，收率56.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例3
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶2.0∶1.2∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(125μL，1.0mmol)、DDQ(136.2mg，0.6mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(62.5mg，收率60.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例4
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.6∶1.2∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(100μL，0.8mmol)、DDQ(136.2mg，0.6mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(61.4mg，收率59.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例5
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶2.4∶1.2∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(150μL，1.2mmol)、DDQ(136.2mg，0.6mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(55.2mg，收率53.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例6
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1.2∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(136.2mg，0.6mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(67.7mg，收率65.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例7
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶0.8∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(90.8mg，0.4mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(61.4mg，收率59.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例8
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1.6∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(181.6mg，0.8mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(36.4mg，收率35.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例9
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1.0∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(75.0mg，收率72.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例10
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1.0∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在20℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(67.7mg，收率65.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例11
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下∶
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1.0∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在40℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(64.6mg，收率62.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例12
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1.0∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应5小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(79.1mg，收率76.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例13
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1.0∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应4小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(77.0mg，收率74.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例14
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1.0∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应9小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(79.1mg，收率76.0％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例15
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤如下：
(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈(92.7mg，收率89％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的比例为1∶50的混合液。
实施例16
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-苄基-4-甲基苯胺为原料，N-苄基-4-甲基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基-4-甲基苯胺(111.1mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-苯基-2-(对甲苯基氨基)乙腈(30.0mg，收率27％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例17
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-苄基-4-甲氧基苯胺为原料，N-苄基4-甲氧基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基-4-甲氧基苯胺(106.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙腈(89.4mg，收率75％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例18
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-苄基-4-(三氟甲氧基)苯胺为原料，N-苄基-4-(三氟甲氧基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基-4-(三氟甲氧基)苯胺(133.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-苯基-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)乙腈(115.1mg，收率79％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例19
(1)以N-苄基-4-氯苯胺为原料，N-苄基-4-氯苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-苄基-4-氯苯胺108.9mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-((4-氯苯基)氨基)-2-苯基乙腈(98.3mg，收率81％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例20
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-(4-甲基苄基)苯胺为原料，N-(4-甲基苄基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-(4-甲基苄基)苯胺(98.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-(苯基氨基)-2-(对甲苯基)乙腈(96.7mg，收率87％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例21
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-(4-乙基苄基)苯胺为原料，N-(4-乙基苄基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-(4-乙基苄基)苯胺(105.7mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-(4-乙基苯基)-2-(苯基氨基)乙腈(88.6mg，收率75％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例22
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-(4-氟苄基)苯胺为原料，N-(4-氟苄基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-(4-氟苄基)苯胺(100.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-(4-氟苯基)-2-(苯基氨基)乙腈(78.1mg，收率69％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例23
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-(4-溴苄基)苯胺为原料，N-(4-溴苄基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-(4-溴苄基)苯胺(131.1mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-(4-溴苯基)-2-(苯基氨基)乙腈(113.4mg，收率79％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例24
(1)以N-(3-溴苄基)苯胺为原料，N-(3-溴苄基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-(4-溴苄基)苯胺(131.1mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-(3-溴苯基)-2-(苯基氨基)乙腈(127.8mg，收率89％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例25
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-(2-溴苄基)苯胺为原料，N-(2-溴苄基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-(4-溴苄基)苯胺(131.1mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-(2-溴苯基)-2-(苯基氨基)乙腈(116.3mg，收率81％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例26
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-(4-溴苄基)-4-氯苯胺为原料，N-(4-溴苄基)-4-氯苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-(4-溴苄基)-4-氯苯胺(148.3mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯基)氨基)乙腈(143.1mg，收率89％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例27
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以4-溴-N-(4-溴苄基)苯胺为原料，4-溴-N-(4-溴苄基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入4-溴-N-(4-溴苄基)苯胺(170.5mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-(4-溴苯基)-2-((4-溴苯基)氨基)乙腈(148.3mg，收率81％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例28
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-(4-甲氧基苄基)苯胺为原料，N-(4-甲氧基苄基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-(4-甲氧基苄基)苯胺(106.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)乙腈(98.9mg，收率83％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例29
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺为原料，N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺(125.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-(苯基氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈(125.7mg，收率91％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例30
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-(2-噻吩甲基)苯胺为原料，N-(2-噻吩甲基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-(2-噻吩甲基)苯胺(94.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-苯基氨基-2′-噻吩乙腈(77.1mg，收率72％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
实施例31
一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其具体步骤同实施例1，其中：
(1)以N-(2-呋喃甲基)苯胺为原料，N-(2-呋喃甲基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，在反应器中先加入N-(2-呋喃甲基)苯胺(86.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙腈(2mL)，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰(113μL，0.9mmol)、DDQ(113.5mg，0.5mmol)，加毕，在30℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应8小时。
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得白色固体2-(苯基氨基)-2′-呋喃乙腈(43.6mg，收率44％)。
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
Claims (5)
1.一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其特征在于具体的方法步骤如下：
(1)进行N-芳甲基苯胺的α-氰化
以各种N-芳甲基苯胺衍生物为原料，TMSCN(三甲基硅氰)作为氰化试剂，DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)作为氧化剂，按照N-芳甲基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶溶剂毫升之比为1∶(1.6～2.4)∶(0.8～1.6)∶4的比例，在反应器中先加入N-芳甲基苯胺衍生物，加入溶剂，搅拌下，再依次加入三甲基硅氰、DDQ，加毕，在室温～40℃下，持续搅拌进行氧化氰化反应4～9小时，就制备出α-氨基腈化物的反应液；
所述溶剂为乙酸乙酯、DMF、乙腈中的一种；
(2)进行产品浓缩、纯化
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得产物纯品；
所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液。
2.按照权利要求1所述的一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其特征在于：步骤(1)中，原料为N-苄基苯胺，氰源为TMSCN，DDQ为氧化剂，乙腈为溶剂，N-苄基苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，温度为30℃，持续搅拌8小时，就制备出α-氨基腈化物的反应液；
步骤(2)中，洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液，得白色固体2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈。
3.按照权利要求1所述的一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其特征在于：步骤(1)中，原料N-(4-甲氧基苄基)苯胺，氰源为TMSCN，DDQ为氧化剂，乙腈为溶剂，N-(4-甲氧基苄基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，温度为30℃，持续搅拌8小时。
步骤(2)中，洗脱液先为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液，得白色固体2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙腈。
4.按照权利要求1所述的一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其特征在于：步骤(1)中，原料为N-(4-溴苄基)苯胺，氰源为TMSCN，DDQ为氧化剂，乙腈为溶剂，N-(4-溴苄基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，温度为30℃，持续搅拌8小时。
步骤(2)中，洗脱液先为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液，得白色固体2-(4-溴苯基)-2-(苯基氨基)乙腈。
5.按照权利要求1所述的一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法，其特征在于：步骤(1)中，原料为N-(2-呋喃甲基)苯胺，氰源为TMSCN，DDQ为氧化剂，乙腈为溶剂，N-(2-呋喃甲基)苯胺毫摩尔∶TMSCN毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶乙腈毫升之比1∶1.8∶1∶4的比例，温度为30℃，持续搅拌8小时。
步骤(2)中，洗脱液先为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶50的混合液，得白色固体2-(苯基氨基)-2′-呋喃乙腈。
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|---|---|---|---|---|
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| CN113045454A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-06-29 | 吉林大学 | 一种腈类化合物催化合成方法及其应用 |
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