CN109942627B - 一种α-胺基膦氧类化合物的制备方法 - Google Patents

一种α-胺基膦氧类化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109942627B
CN109942627B CN201910278996.5A CN201910278996A CN109942627B CN 109942627 B CN109942627 B CN 109942627B CN 201910278996 A CN201910278996 A CN 201910278996A CN 109942627 B CN109942627 B CN 109942627B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
aminophosphine
dmso
nmr
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201910278996.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109942627A (zh
Inventor
魏伟
黄强
吕玉芬
刘启顺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qufu Normal University
Original Assignee
Qufu Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qufu Normal University filed Critical Qufu Normal University
Priority to CN201910278996.5A priority Critical patent/CN109942627B/zh
Publication of CN109942627A publication Critical patent/CN109942627A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109942627B publication Critical patent/CN109942627B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于有机合成领域，具体公开了一种α‑胺基膦氧类化合物的制备方法，制备步骤为：将伯胺、二芳基磷氧化合物、醚和催化剂（2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物）按一定比例加入到反应瓶中，反应混合物加热到25‑80℃，反应12小时。反应完成后，进行萃取处理、浓缩处理,用柱层析分离提纯处理得到α‑胺基膦氧类化合物。该方法具有反应条件温和、操作简便、原料和催化剂便宜易得、底物范围广和官能团兼容性好等优点，具有较高的实际应用价值。

Description

一种α-胺基膦氧类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种α-胺基膦氧类化合物的制备方法，尤其是一种基于非金属催化合成α-胺基膦氧类化合物的方法。
背景技术
α-胺基膦氧类化合物具有显著的抗病毒、抗癌、抗菌、酶抑制活性，它们在医药领域具有重要的应用价值，因此对它的合成方法开发研究具有重要的意义。传统合成α-胺基膦氧类化合物的方法主要包括Lewis催化氢磷氧化合物对亚胺的亲核加成反应(Pudovik反应)和醛-胺-氢磷氧化合物三组分反应(Kabachnik-Fields反应)(J.Org.Chem.2006,71,6269-6272；J.Am.Chem.Soc.1952,74,1528-1531Chem.Commun.2000,669-670；TetrahedronLett.2006,47,1125-1127)。但是由于亚胺不易获得和不稳定性导致这些反应存在底物和应用范围窄的局限性。
为克服这一问题，利用叔胺α-碳氢的氧化膦化反应无疑是最直接合成α-胺基膦氧类化合物的方法(反应式1)。目前，已有多种过渡金属催化的叔胺α-碳氢与氢磷氧化合物或氢亚磷酸酯的氧膦化反应被报道(Chem.Commun.2009,6023-6025；Adv.Synth.Catal.2010,352,1667-1676；Chem.Commun.2011,47,8679-8681；Org.Lett.2016,18,3262-3265；Eur.J.Org.Chem.2016,2016,3939-3942；J.Org.Chem.2016,81,1704-1711；Chem.Commun.2017,53,4473-4476；Chem.Asian J.2018,13,1911-1914；J.Org.Chem.2018,83,6754-6761；Chem.Commun.2018,54,1659-1662；J.Org.Chem.2019,84,435-442)。这些反应大都采用过渡金属催化剂和当量的无机氧化剂或有机过氧化物来促进反应进行，反应后产生大量废物，对环境造成污染；此外，该类反应一般需要较高温度，造成能耗大。因此，开发简单、温和、高效和非金属催化α-胺基膦氧类化合物的合成方法一直是迫切需要的。
Figure GDA0002058565690000011
发明内容
本发明的目的是提供一种基于非金属催化制备α-胺基膦氧类化合物的方法。该方法克服了上述技术缺点，以胺、二芳基磷氧化合物和醚为原料，以便宜易得的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)为催化剂，以空气为绿色的氧化剂，在温和的条件下完成α-胺基膦氧类化合物的合成。该新型反应不使用金属试剂、高温、当量的无机或有机氧化剂和繁琐的操作，避免了重金属污染，降低了反应能耗，节约了反应成本。
为达到上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种制备α-胺基膦氧类化合物的方法，其特征在于，采用以下步骤：
将反应原料伯胺(通式I)、二芳基磷氧化合物(通式II)、醚(通式III)和催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)混合，加热至25-80℃反应，反应完成后，加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，进行浓缩处理和柱层析分离提纯处理得到α-胺基膦氧类化合物(通式IV)；反应通式如下所示：
Figure GDA0002058565690000021
其中通式I为任意取代的芳胺、杂芳胺、环烷基胺、1-8碳直链烷基胺；
通式II为任意取代的芳基磷氧化合物；
通式III为任意取代的链状醚和环状醚。
优选地，所述加热至25-80℃反应时间为12小时。
优选地，所述催化剂TEMPO的物质的量为伯胺物质的量的1％～100％。
优选地，所述的反应原料伯胺、二芳基磷氧化合物和醚的摩尔比为1:1:20～1:3:60。
优选地，所述的反应温度优选为40℃.
优选地，所述的反应在氧气或空气下进行，优选空气下反应。
优选地，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，将萃取液经过0.06-0.10Mpa的压强状态下真空减压浓缩处理，得到不含有机溶剂的粗产物，石油醚和乙酸乙酯通过硅胶柱对粗产物进行柱层析处理得到α-胺基膦氧类化合物；其中柱层析分离提纯处理的步骤为将粗产物在石油醚和乙酸乙酯体积比为3：1的混合溶剂中冲洗。
本发明的有益效果为：
1、采用醚既作为溶剂，又作为反应原料，替代了前人合成方法中不稳定的醛类原料。
2、由于采用了非金属TEMPO催化剂，避免使用金属试剂污染，环境友好。
3、反应条件温和，不需要强氧化剂，提高了反应的安全性。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于阐明本发明，而不是对本发明的限制；在本发明构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求的保护范围。
还应注意到前面提到的本发明方法的各个优选的技术特征以及下面具体描述的实施例中的各个具体技术特征可以组合在一起，所有这些技术特征的各种组合由本发明具体公开的数值作为上下限的所有数值范围等等都落在本发明的范围内。
下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到或由商业途径所得原料合成。
下面结合技术方案详细叙述本发明的具体实施例，但工艺条件不仅限于这些实施例。
实施例1：
Figure GDA0002058565690000031
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4a产物，为白色固体173mg,收率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.93(m,2H),7.91–7.82(m,2H),7.60–7.50(m,3H),7.47–7.34(m,3H),6.95(t,J＝7.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.45(t,J＝7.2Hz,1H),5.58(d,J＝10.2Hz,1H),4.77–4.65(m,1H),4.39(t,J＝5.0Hz,1H),3.32–3.20(m,2H),1.74–1.50(m,3H),1.47–1.35(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.92(d,J＝6.4Hz),133.26(d,J＝95.2Hz),133.20(d,J＝88.1Hz),132.11(d,J＝2.3Hz),131.80(d,J＝2.1Hz),131.38(d,J＝9.4Hz),131.29(d,J＝9.8Hz),129.09(d,J＝12.4Hz),129.03,128.65(d,J＝11.1Hz),116.53,113.11,61.07,51.59(d,J＝83.2Hz),29.66(d,J＝10.8Hz),26.86(d,J＝5.0Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.64.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C22H25NO2P]+:366.1617,found:366.1582.
实施例2：
Figure GDA0002058565690000041
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.005mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.06Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4a产物，为白色固体102mg,收率56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.93(m,2H),7.91–7.82(m,2H),7.60–7.50(m,3H),7.47–7.34(m,3H),6.95(t,J＝7.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.45(t,J＝7.2Hz,1H),5.58(d,J＝10.2Hz,1H),4.77–4.65(m,1H),4.39(t,J＝5.0Hz,1H),3.32–3.20(m,2H),1.74–1.50(m,3H),1.47–1.35(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.92(d,J＝6.4Hz),133.26(d,J＝95.2Hz),133.20(d,J＝88.1Hz),132.11(d,J＝2.3Hz),131.80(d,J＝2.1Hz),131.38(d,J＝9.4Hz),131.29(d,J＝9.8Hz),129.09(d,J＝12.4Hz),129.03,128.65(d,J＝11.1Hz),116.53,113.11,61.07,51.59(d,J＝83.2Hz),29.66(d,J＝10.8Hz),26.86(d,J＝5.0Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.64.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C22H25NO2P]+:366.1617,found:366.1582.
实施例3：
Figure GDA0002058565690000042
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.5mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到25℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4a产物，为白色固体122mg,收率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.93(m,2H),7.91–7.82(m,2H),7.60–7.50(m,3H),7.47–7.34(m,3H),6.95(t,J＝7.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.45(t,J＝7.2Hz,1H),5.58(d,J＝10.2Hz,1H),4.77–4.65(m,1H),4.39(t,J＝5.0Hz,1H),3.32–3.20(m,2H),1.74–1.50(m,3H),1.47–1.35(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.92(d,J＝6.4Hz),133.26(d,J＝95.2Hz),133.20(d,J＝88.1Hz),132.11(d,J＝2.3Hz),131.80(d,J＝2.1Hz),131.38(d,J＝9.4Hz),131.29(d,J＝9.8Hz),129.09(d,J＝12.4Hz),129.03,128.65(d,J＝11.1Hz),116.53,113.11,61.07,51.59(d,J＝83.2Hz),29.66(d,J＝10.8Hz),26.86(d,J＝5.0Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.64.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C22H25NO2P]+:366.1617,found:366.1582.
实施例4：
Figure GDA0002058565690000051
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到80℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.10Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4a产物，为白色固体139mg,收率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.93(m,2H),7.91–7.82(m,2H),7.60–7.50(m,3H),7.47–7.34(m,3H),6.95(t,J＝7.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.45(t,J＝7.2Hz,1H),5.58(d,J＝10.2Hz,1H),4.77–4.65(m,1H),4.39(t,J＝5.0Hz,1H),3.32–3.20(m,2H),1.74–1.50(m,3H),1.47–1.35(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.92(d,J＝6.4Hz),133.26(d,J＝95.2Hz),133.20(d,J＝88.1Hz),132.11(d,J＝2.3Hz),131.80(d,J＝2.1Hz),131.38(d,J＝9.4Hz),131.29(d,J＝9.8Hz),129.09(d,J＝12.4Hz),129.03,128.65(d,J＝11.1Hz),116.53,113.11,61.07,51.59(d,J＝83.2Hz),29.66(d,J＝10.8Hz),26.86(d,J＝5.0Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.64.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C22H25NO2P]+:366.1617,found:366.1582.
实施例5：
Figure GDA0002058565690000061
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(12mmol,1mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4a产物，为白色固体139mg,收率78％。
实施例6
Figure GDA0002058565690000062
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入对甲基苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(12mmol,1mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4b产物，为白色固体157mg,收率83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.95(m,2H),7.92–7.84(m,2H),7.60–7.49(m,3H),7.48–7.36(m,3H),6.78(d,J＝8.3Hz,2H),6.67(d,J＝8.5Hz,2H),5.37(d,J＝10.1Hz,1H),4.72–4.59(m,1H),4.39(s,1H),3.32–3.19(m,2H),2.09(s,3H),1.76–1.50(m,3H),1.47–1.33(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.66(d,J＝7.1Hz),133.35(d,J＝95.2Hz),133.31(d,J＝88.2Hz),132.06(d,J＝2.6Hz),131.77(d,J＝2.2Hz),131.38(d,J＝9.1Hz),131.29(d,J＝9.0Hz),129.53,129.07(d,J＝10.8Hz),128.66(d,J＝11.1Hz),124.93,113.24,61.10,51.90(d,J＝84.0Hz),29.69(d,J＝10.9Hz),26.93(d,J＝5.3Hz),20.47.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.68.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C23H27NO2P]+:380.1739；found:380.1740.
实施例7
Figure GDA0002058565690000071
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入对甲氧基苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4c产物，为白色固体181mg,收率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.93(m,2H),7.92–7.82(m,2H),7.60–7.49(m,3H),7.49–7.37(m,3H),6.70(d,J＝9.0Hz,2H),6.59(d,J＝8.9Hz,2H),5.17(d,J＝10.0Hz,1H),4.66–4.52(m,1H),4.37(s,1H),3.60(s,3H),3.31–3.17(m,2H),1.75–1.49(m,3H),1.44–1.33(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ151.27,143.01(d,J＝7.5Hz),133.36(d,J＝87.8Hz),132.05(d,J＝2.3Hz),131.74(d,J＝2.4Hz),131.38(d,J＝8.0Hz),129.06(d,J＝10.7Hz),128.65(d,J＝11.1Hz),114.69,114.32,61.11,55.67,52.59(d,J＝84.1Hz),29.69(d,J＝10.7Hz),26.91(d,J＝5.3Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.56.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C23H27NO3P]+:396.1723；found:396.1688.
实施例8
Figure GDA0002058565690000072
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入对硫甲基苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4d产物，为白色固体123mg,收率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.95(m,2H),7.91–7.82(m,2H),7.55(q,J＝8.4,7.6Hz,3H),7.48–7.36(m,3H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),5.79(d,J＝10.2Hz,1H),4.78–4.63(m,1H),4.36(t,J＝5.1Hz,1H),3.33–3.19(m,3H),1.74–1.48(m,3H),1.47–1.33(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ147.87(d,J＝6.3Hz),133.34(d,J＝95.1Hz),133.22(d,J＝88.1Hz),132.21–131.99(d,J＝1.9Hz),131.79(d,J＝2.1Hz),131.39(d,J＝8.9Hz),131.26(d,J＝9.0Hz),130.56,129.09(d,J＝10.8Hz),128.66(d,J＝11.1Hz),122.43,113.85,61.06,51.63(d,J＝82.8Hz),29.68(d,J＝10.9Hz),26.82(d,J＝4.9Hz),18.42.31P NMR(162MHz,DMSO)δ30.34.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C23H27NO2PS]+:412.1495；found:412.1460.
实施例9
Figure GDA0002058565690000081
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入对氯苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4e产物，为白色固体159mg,收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–7.94(m,2H),7.90–7.79(m,2H),7.63–7.49(m,3H),7.48–7.33(m,3H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),5.92(d,J＝10.3Hz,1H),4.76–4.62(m,1H),4.40(s,1H),3.33–3.20(m,2H),1.73–1.48(m,3H),1.47–1.32(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.00(d,J＝5.9Hz),133.17(d,J＝95.2Hz),133.00(d,J＝88.2Hz),132.19(d,J＝2.3Hz),131.86(d,J＝2.2Hz),131.40(d,J＝8.9Hz),131.26(d,J＝9.0Hz),129.14(d,J＝10.9Hz),128.67(d,J＝11.2Hz),128.62,119.50,114.41,61.02,51.71(d,J＝82.5Hz),29.64(d,J＝11.0Hz),26.74(d,J＝5.0Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.53.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C22H24ClNO2P]+:400.1228；found:400.1185.
实施例10
Figure GDA0002058565690000091
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入对溴苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4f产物，为白色固体209mg,收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06–7.95(m,2H),7.90–7.80(m,2H),7.62–7.50(m,3H),7.48–7.35(m,3H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.74(d,J＝8.6Hz,2H),5.96(d,J＝10.1Hz,1H),4.80–4.62(m,1H),4.40(s,1H),3.33–3.20(m,2H),1.74–1.48(m,3H),1.48–1.34(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.39(d,J＝5.9Hz),133.16(d,J＝95.3Hz),132.98(d,J＝88.1Hz),132.19(d,J＝2.3Hz),131.87(d,J＝2.1Hz),131.44,131.39(d,J＝8.5Hz),131.25(d,J＝9.0Hz),129.14(d,J＝10.8Hz),128.68(d,J＝11.2Hz),114.99,106.92,61.02,51.61(d,J＝82.3Hz),29.64(d,J＝11.0Hz),26.73(d,J＝5.0Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.53.HRMS(ESI+)[M+Na]+calculated for[C22H24BrNNaO2P]+:466.0542；found:466.0551.
实施例11
Figure GDA0002058565690000092
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入对三氟甲基苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4g产物，为白色固体184mg,收率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09–7.97(m,2H),7.91–7.80(m,2H),7.64–7.52(m,3H),7.46–7.33(m,3H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.53(d,J＝10.2Hz,1H),4.90–4.77(m,1H),4.46–4.31(m,1H),3.34–3.23(m,2H),1.73–1.61(m,2H),1.60–1.49(m,1H),1.48–1.36(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ152.23(d,J＝5.1Hz),133.07(d,J＝95.3Hz),132.83(d,J＝88.6Hz),132.24(d,J＝1.8Hz),131.89(d,J＝1.9Hz),131.43(d,J＝8.8Hz),131.23(d,J＝9.1Hz),129.15(d,J＝10.8Hz),128.67(d,J＝11.0Hz),126.21(q,J＝3.6Hz),125.70(q,J＝269.7Hz),115.85(q,J＝32.0Hz),112.38,60.97,51.26(d,J＝81.6Hz),29.62(d,J＝11.0Hz),26.64(d,J＝4.4Hz).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-58.95.31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.34.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C23H24F3NO2P]+:434.1491,found:434.1455.
实施例12
Figure GDA0002058565690000101
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入对氰基苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4h产物，为白色固体90mg,收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09–7.98(m,2H),7.88–7.78(m,2H),7.64–7.53(m,3H),7.46–7.34(m,3H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.95–6.81(m,3H),4.93–4.79(m,1H),4.43(s,1H),3.35–3.23(m,2H),1.77–1.60(m,2H),1.59–1.36(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ152.78(d,J＝4.4Hz),133.37,132.76(d,J＝95.6Hz),132.45(d,J＝89.0Hz),132.37(d,J＝1.9Hz),132.01(d,overlapped),131.44(d,J＝8.9Hz),131.24(d,J＝9.2Hz),129.22(d,J＝10.9Hz),128.70(d,J＝11.1Hz),120.97,112.93,96.41,60.90,51.21(d,J＝80.7Hz),29.55(d,J＝11.1Hz),26.47(d,J＝4.0Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.48.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C23H24N2O2P]+:391.1570；found:391.1535.
实施例13
Figure GDA0002058565690000111
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入对硝基苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4i产物，为白色固体92mg,收率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11–7.99(m,2H),7.87–7.76(m,4H),7.67–7.54(m,3H),7.48(d,J＝10.3Hz,1H),7.44–7.32(m,3H),6.85(d,J＝9.2Hz,2H),5.00–4.87(m,1H),4.45(s,1H),3.35–3.25(m,2H),1.80–1.60(m,2H),1.58–1.38(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.20(d,J＝4.2Hz),136.24,132.50,132.42(d,J＝95.7Hz),132.12(d,J＝2.1Hz),132.05(d,J＝89.5Hz),131.46(d,J＝9.0Hz),131.25(d,J＝9.3Hz),129.28(d,J＝11.0Hz),128.75(d,J＝11.2Hz),126.04,60.80,51.78(d,J＝79.4Hz),29.49(d,J＝11.0Hz),26.26(d,J＝3.8Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.37.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C22H24N2O4P]+:411.1468；found:411.1433.
实施例14
Figure GDA0002058565690000121
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入对氨基苯甲酸甲酯(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4j产物，为白色固体192mg,收率91％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10–7.98(m,2H),7.89–7.79(m,2H),7.63–7.50(m,5H),7.45–7.33(m,3H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),6.69(d,J＝10.2Hz,1H),4.92–4.80(m,1H),4.47–4.38(m,1H),3.72(s,3H),3.35–3.24(m,2H),1.74–1.62(m,2H),1.60–1.37(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.70,153.29(d,J＝4.6Hz),132.84(d,J＝95.4Hz),132.64(d,J＝88.7Hz),132.31(d,J＝2.0Hz),131.96(d,J＝2.2Hz),131.42(d,J＝8.9Hz),131.25(d,J＝9.1Hz),130.93,129.18(d,J＝10.9Hz),128.67(d,J＝11.1Hz),116.53,112.03,60.92,51.66,51.32(d,J＝81.1Hz),29.57(d,J＝11.1Hz),26.54(d,J＝4.6Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.43.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C24H27NO4P]+:424.1672；found:424.1635.
实施例15
Figure GDA0002058565690000122
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入对乙酰基苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4k产物，为白色固体169mg,收率83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10–7.98(m,2H),7.92–7.80(m,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,5H),7.44–7.34(m,3H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝10.3Hz,1H),4.95–4.84(m,1H),4.39(t,J＝4.8Hz,1H),3.34–3.23(m,2H),2.36(s,3H),1.75–1.61(m,2H),1.59–1.38(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.44,153.45(d,J＝5.0Hz),132.97(d,J＝95.4Hz),132.78(d,J＝88.8Hz),132.27(d,J＝2.2Hz),131.93(d,J＝2.1Hz),131.43(d,J＝9.0Hz),131.22(d,J＝9.1Hz),130.43,129.17(d,J＝10.9Hz),128.70(d,J＝11.1Hz),125.59,111.88,60.94,51.24(d,J＝81.2Hz),29.61(d,J＝11.0Hz),26.63(d,J＝4.0Hz),26.33.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.32.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C24H27NO3P]+:408.1723；found:408.1688.
实施例16
Figure GDA0002058565690000131
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入间氯苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4l产物，为白色固体195mg,收率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08–7.98(m,2H),7.90–7.81(m,2H),7.62–7.52(m,3H),7.47–7.35(m,3H),6.92(t,J＝8.0Hz,1H),6.85–6.77(m,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(d,J＝7.7Hz,1H),6.12–6.01(m,1H),4.83–4.68(m,1H),4.48–4.32(m,1H),3.33–3.21(m,2H),1.70–1.48(m,3H),1.47–1.34(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ150.54(d,J＝5.7Hz),133.81,133.15(d,J＝95.1Hz),132.91(d,J＝88.3Hz),132.20(d,J＝2.0Hz),131.88(d,J＝2.2Hz),131.42(d,J＝9.0Hz),131.24(d,J＝9.1Hz),130.36,129.11(d,J＝10.9Hz),128.64(d,J＝11.1Hz),115.76,112.28,111.64,61.02,51.45(d,J＝81.8Hz),29.60(d,J＝11.0Hz),26.68(d,J＝4.8Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.47.HRMS(ESI+)[M+Na]+calculated for[C25H21FNNaOP]+:422.1047；found:422.1043.
实施例17
Figure GDA0002058565690000141
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入2-甲基4-氟苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4m产物，为白色固体155mg,收率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.93(m,2H),7.86–7.77(m,2H),7.62–7.51(m,3H),7.47–7.38(m,1H),7.39–7.32(m,2H),6.92–6.83(m,1H),6.77–6.69(m,2H),4.86–4.76(m,1H),4.38(t,J＝4.7Hz,1H),4.22(dd,J＝10.3,3.4Hz,1H),3.33–3.24(m,2H),1.98(s,3H),1.74–1.62(m,2H),1.61–1.39(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ154.65(d,J＝232.0Hz),142.45(dd,J＝5.1Hz,J＝1.5Hz),133.01(d,J＝94.8Hz),132.85(d,J＝88.8Hz),132.23(d,J＝2.4Hz),131.85(d,J＝2.4Hz),131.29(d,J＝9.0Hz),131.13(d,J＝9.0Hz),129.15(d,J＝10.9Hz),128.56(d,J＝11.1Hz),124.10(d,J＝7.2Hz),116.67(d,J＝22.1Hz),112.67(d,J＝21.3Hz),112.37(d,J＝7.7Hz),61.10,52.03(d,J＝79.0Hz),29.54(d,J＝10.3Hz),26.59(d,J＝4.8Hz),17.73.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-128.78.31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ31.00.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C23H26FNO2P]+:398.1680；found:398.1644.
实施例18
Figure GDA0002058565690000142
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入2，4-二甲氧基苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4n产物，为白色固体170mg,收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–7.95(m,2H),7.94–7.85(m,2H),7.61–7.50(m,3H),7.49–7.37(m,3H),5.99(d,J＝1.7Hz,2H),5.68–5.58(m,2H),4.75–4.62(m,1H),4.36(s,1H),3.61(s,6H),3.33–3.22(m,2H),1.76–1.51(m,3H),1.50–1.37(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.35,150.90(d,J＝6.7Hz),133.30(d,J＝95.0Hz),133.24(d,J＝88.5Hz),132.11(d,J＝1.8Hz),131.85(d,J＝2.3Hz),131.44(d,J＝9.1Hz),131.32(d,J＝9.0Hz),129.07(d,J＝10.9Hz),128.70(d,J＝11.1Hz),92.09,89.48,61.11,55.20,51.72(d,J＝83.2Hz),29.63(d,J＝10.8Hz),26.91(d,J＝5.1Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.49.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C24H29NO4P]+:426.1829；found:426.1785.
实施例19
Figure GDA0002058565690000151
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入3-氨基邻苯二甲酸亚胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4o产物，为黄色固体152mg,收率70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.13–8.03(m,2H),7.87–7.79(m,2H),7.64–7.55(m,3H),7.42–7.29(m,4H),7.19–7.09(m,2H),7.08–6.98(m,1H),5.07–4.93(m,1H),4.44(t,J＝5.1Hz,1H),3.36–3.23(m,2H),1.77–1.61(m,2H),1.59–1.39(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.05,169.65,154.69(d,J＝4.3Hz),135.46,132.75(d,J＝95.5Hz),132.41(d,J＝2.1Hz),132.26(d,J＝89.1Hz),131.99(d,J＝2.6Hz),131.51(d,J＝9.1Hz),131.23(d,J＝9.2Hz),129.21(d,J＝10.9Hz),128.69(d,J＝11.2Hz),124.42,118.65,60.89,51.63(d,J＝79.3Hz),29.51(d,J＝10.9Hz),26.44(d,J＝3.5Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.50.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C24H24N2O4P]+:435.1468；found:435.1432.
实施例20
Figure GDA0002058565690000161
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入3-氨基吡啶(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4p产物，为黄色固体172mg,收率94％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17–8.08(m,1H),8.07–7.96(m,2H),7.91–7.80(m,2H),7.69–7.51(m,4H),7.48–7.32(m,3H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),6.03(d,J＝10.2Hz,1H),4.82–4.69(m,1H),4.38(t,J＝4.9Hz,1H),3.32–3.23(m,2H),1.74–1.60(m,2H),1.60–1.36(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ145.18(d,J＝5.3Hz),137.39,136.18,133.20(d,J＝95.3Hz),132.96(d,J＝88.0Hz),132.19(d,J＝2.1Hz),131.84(d,J＝2.1Hz),131.42(d,J＝8.9Hz),131.25(d,J＝9.0Hz),129.13(d,J＝10.8Hz),128.64(d,J＝11.1Hz),123.57,118.31,61.00,51.24(d,J＝82.3Hz),29.67(d,J＝11.1Hz),26.69(d,J＝4.7Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.26.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C21H24N2O2P]+:367.1570；found:367.1535.
实施例21
Figure GDA0002058565690000162
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苄胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4q产物，为白色固体81.5mg,收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.92(m,2H),7.91–7.82(m,2H),7.61–7.48(m,6H),7.26–7.15(m,3H),7.07–6.99(m,2H),4.42(t,J＝5.0Hz,1H),3.73–3.61(m,2H),3.51(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H),3.35–3.28(m,2H),2.20–2.04(m,1H),1.76–1.61(m,2H),1.61–1.41(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ140.80,134.03(d,J＝87.8Hz),133.59(d,J＝92.1Hz),131.88(d,J＝2.5Hz),131.82(d,J＝2.5Hz),131.67(d,J＝8.4Hz),131.26(d,J＝8.5Hz),129.01(d,J＝10.6Hz),128.79(d,J＝10.8Hz),128.48,128.44,127.15,61.11,56.11(d,J＝82.2Hz),52.29(d,J＝7.1Hz),29.80(d,J＝10.1Hz),25.75(d,J＝4.3Hz).31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.22.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C23H27NO2P]+:380.1774；found:380.1738.
实施例22
Figure GDA0002058565690000171
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入2-甲氧基乙胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4r产物，为无色油状物112.8mg,收率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97–7.89(m,3H),7.89–7.82(m,3H),7.59–7.47(m,6H),4.47(s,1H),3.71–3.61(m,1H),3.36–3.28(m,3H),3.20–3.13(m,2H),3.09(s,3H),2.74–2.62(m,1H),2.49–2.40(m,1H),1.71–1.54(m,2H),1.45(q,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ133.92(d,J＝87.7Hz),133.48(d,J＝91.9Hz),131.88(d,J＝2.4Hz),131.82(d,J＝2.4Hz),131.61(d,J＝8.5Hz),131.22(d,J＝8.5Hz),128.98(d,J＝10.7Hz),128.77(d,J＝10.8Hz),72.25,61.09,58.19,56.31(d,J＝81.6Hz),47.56(d,J＝6.7Hz),29.62(d,J＝10.3Hz),25.84(d,J＝4.3Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.08.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C19H27NO3P]+:348.1723；found:348.1680.
实施例23
Figure GDA0002058565690000181
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入环戊胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4s产物，为无色油状物92.8mg,收率52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.84(m,4H),7.60–7.44(m,6H),4.46(brs,1H),3.63–3.55(m,1H),3.34–3.25(m,2H),2.86–2.77(m,1H),1.74–1.61(m,2H),1.59–1.14(m,10H),1.09–0.99(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ133.82(d,J＝87.8Hz),133.76(d,J＝91.7Hz),131.85(d,J＝2.3Hz),131.74(d,J＝2.3Hz),131.57(d,J＝8.5Hz),131.36(d,J＝8.6Hz),128.90(d,J＝10.7Hz),128.65(d,J＝10.8Hz),61.24,58.35(d,J＝7.3Hz),55.07(d,J＝81.5Hz),33.31,32.82,29.78(d,J＝9.5Hz),26.73(d,J＝4.6Hz),23.59,23.36.31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ29.95.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C21H29NO2P]+:358.1930；found:358.1894.
实施例24
Figure GDA0002058565690000182
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入正丁胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4t产物，为无色油状物121mg,收率70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98–7.91(m,2H),7.90–7.81(m,2H),7.59–7.46(m,6H),4.50(s,1H),3.61–3.53(m,1H),3.37–3.27(m,2H),2.57–2.45(m,2H),2.27–2.18(m,1H),1.72–1.55(m,2H),1.52–1.38(m,2H),1.21–0.99(m,4H),0.69(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ134.03(d,J＝87.5Hz),133.55(d,J＝91.8Hz),131.82(d,J＝2.4Hz),131.75(d,J＝2.4Hz),131.61(d,J＝8.4Hz),131.23(d,J＝8.6Hz),128.93(d,J＝10.7Hz),128.69(d,J＝10.8Hz),61.10,56.69(d,J＝82.0Hz),48.40(d,J＝6.5Hz),32.35,29.81(d,J＝10.6Hz),26.02(d,J＝4.5Hz),20.02,14.19.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ29.97.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C20H29NO2P]+:346.1930；found:346.1895.
实施例25
Figure GDA0002058565690000191
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苯胺(0.5mmol)，4，4’-二甲基二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4u产物，为白色固体135mg,收率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.80(m,2H),7.75–7.67(m,2H),7.37–7.30(m,2H),7.22–7.14(m,2H),6.95(t,J＝7.7Hz,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(t,J＝7.1Hz,1H),5.55(d,J＝10.2Hz,1H),4.71–4.55(m,1H),4.34(t,J＝5.0Hz,1H),3.29–3.16(m,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),1.74–1.46(m,3H),1.45–1.29(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ149.06(d,J＝6.7Hz),141.90(d,J＝2.5Hz),141.56(d,J＝2.5Hz),131.35(d,J＝9.6Hz),131.25(d,J＝10.4Hz),130.32(d,J＝97.7Hz),130.27(d,J＝87.6Hz),129.65(d,J＝11.1Hz),129.24(d,J＝11.5Hz),129.02,116.36,113.06,61.10,51.43(d,J＝83.7Hz),29.70(d,J＝10.7Hz),26.91(d,J＝4.6Hz),21.52,21.42.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.81.HRMS(ESI+)[M+Na]+calculated for[C24H28NNaO2P]+:416.1750；found:416.1763.
实施例26
Figure GDA0002058565690000201
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苯胺(0.5mmol)，4，4’-二氯二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢呋喃(48mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4v产物，为白色固体105mg,收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(dd,J＝9.9,8.5Hz,2H),7.85(dd,J＝10.3,8.5Hz,2H),7.63(dd,J＝8.4,1.8Hz,2H),7.47(dd,J＝8.4,1.9Hz,2H),6.94(t,J＝7.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.45(t,J＝7.2Hz,1H),5.70(d,J＝10.3Hz,1H),4.79–4.67(m,1H),4.34(t,J＝5.1Hz,1H),3.30–3.21(m,2H),1.75–1.46(m,3H),1.45–1.31(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.89(d,J＝6.4Hz),137.49(d,J＝3.3Hz),137.14(d,J＝3.3Hz),133.41(d,J＝9.8Hz),133.24(d,J＝9.8Hz),131.97(d,J＝95.5Hz),131.84(d,J＝88.1Hz),129.33(d,J＝11.3Hz),129.01,128.85(d,J＝11.6Hz),116.60,113.14,60.96,51.63(d,J＝83.7Hz),29.64(d,J＝11.3Hz),26.73(d,J＝4.8Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ29.38.HRMS(ESI+)[M+Na]+calculated for[C22H22Cl2NNaO2P]+:456.0657；found:456.0642.
实施例27
Figure GDA0002058565690000211
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和四氢吡喃(20mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4w产物，为白色固体142.4mg,收率71％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–7.94(m,2H),7.93–7.82(m,2H),7.62–7.48(m,3H),7.47–7.33(m,3H),6.93(t,J＝7.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(t,J＝7.2Hz,1H),5.63(d,J＝10.1Hz,1H),4.74–4.60(m,1H),4.28(t,J＝5.0Hz,1H),3.27–3.15(m,2H),1.69–1.50(m,2H),1.48–1.36(m,1H),1.35–1.20(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ149.00(d,J＝6.1Hz),133.42(d,J＝93.6Hz),133.38(d,J＝88.9Hz),132.05(d,J＝2.2Hz),131.74(d,J＝2.1Hz),131.38(d,J＝8.6Hz),131.31(d,J＝8.6Hz),129.08(d,J＝10.7Hz),128.97,128.61(d,J＝11.1Hz),60.89,51.68(d,J＝83.0Hz),32.84,29.97(d,J＝4.9Hz),22.70(d,J＝11.3Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.14.HRMS(ESI+)[M+Na]+calculatedfor[C23H26NNaO2P]+:402.1593；found:402.1608.
实施例28
Figure GDA0002058565690000212
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和2-甲基四氢呋喃(10.5mmol,1mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4x产物，为黄色固体121mg,收率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06–7.74(m,2H),7.91–7.78(m,2H),7.63–7.49(m,3H),7.47–7.34(m,3H),6.93(t,J＝7.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(t,J＝7.1Hz,1H),5.61(t,J＝10.1Hz,1H),4.80–4.58(m,1H),4.32(d,J＝4.7Hz,0.44H)&4.30(d,J＝4.8Hz,0.57H),3.54–3.37(m,1H),1.83–1.40(m,3H),1.38–1.18(m,1H),0.88(d,J＝6.3Hz,1.26H)&0.86(d,J＝6.2Hz,1.68H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.97(d,J＝6.3Hz),133.50(d,J＝94.9Hz),133.47(d,J＝94.9Hz),133.40(d,J＝87.9Hz),132.03(d,J＝2.2Hz),131.72(d,J＝2.0Hz),131.41(d,J＝8.9Hz),131.29(d,J＝9.1Hz),131.26(d,J＝8.9Hz),129.03(d,J＝11.7Hz),128.98,128.62(d,J＝11.0Hz),116.40,116.37,113.10,66.47,65.86,51.70(d,J＝82.7Hz),36.01(d,J＝10.3Hz),35.72(d,J＝10.7Hz),26.90(d,J＝4.9Hz),26.35(d,J＝5.4Hz),24.17,24.01.31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.30&30.22.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C23H27NO2P]+:380.1775；found:380.1783.
实施例29
Figure GDA0002058565690000221
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和1，4-二氧六环(24mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40℃，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4y产物，为白色固体59mg,收率31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.94(m,2H),7.93–7.83(m,2H),7.62–7.50(m,3H),7.50–7.38(m,3H),6.99(t,J＝7.8Hz,2H),6.79(d,J＝7.9Hz,2H),6.51(t,J＝7.2Hz,1H),5.62(d,J＝9.5Hz,1H),5.00–4.83(m,1H),4.51(t,J＝4.8Hz,1H),3.77–3.55(m,2H),3.27–3.17(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.05(d,J＝7.7Hz),133.18(d,J＝97.5Hz),133.08(d,J＝91.1Hz),132.07(d,J＝2.0Hz),131.90(d,J＝1.8Hz),131.39(d,J＝8.8Hz),131.31(d,J＝8.8Hz),129.07,128.90(d,J＝11.1Hz),128.71(d,J＝11.2Hz),117.08,113.65,72.73,69.33(d,J＝6.6Hz),60.29,52.48(d,J＝80.7Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ29.11.HRMS(ESI+)[M+H]+calculated for[C22H25NO3P]+:382.1567；found:382.1561.
实施例30
Figure GDA0002058565690000231
室温下，在25mL反应瓶中，依次加入苯胺(0.5mmol)，二苯基磷氧(1mmol)，TEMPO(0.05mmol),和二苄醚(10.5mmol,2mL)，混合均匀，然后反应加热到40度，搅拌反应12小时。用TLC检测至反应完成后,加入纯净水，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，把萃取液经过在真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂,得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例4z产物，为白色固体170mg,收率89％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12–7.99(m,2H),7.73–7.69(m,2H),7.61–7.47(m,3H),7.48–7.33(m,5H),7.14–7.03(m,3H),6.98(t,J＝7.8Hz,2H),6.90(d,J＝7.9Hz,2H),6.50(t,J＝7.1Hz,1H),6.41(dd,J＝11.0,5.1Hz,1H),5.89(t,J＝11.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ147.78(d,J＝12.7Hz),136.89,133.32(d,J＝96.3Hz),132.13(d,J＝96.5Hz),132.08(d,J＝2.6Hz),131.98(d,J＝1.9Hz),131.53(d,J＝9.0Hz),131.33(d,J＝8.9Hz),129.49(d,J＝4.7Hz),129.02,129.00(d,J＝11.2Hz),128.51(d,J＝11.4Hz),127.95,127.48(d,J＝2.3Hz),117.44,114.37,55.32(d,J＝78.7Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ30.98.HRMS(ESI+)[M+Na]+calculated for[C25H22NNaOP]+:406.1331；found:406.1341.
还有其它的与使用通式I、II、III所示的物为起始原料，在空气/氧气条件下，使用TEMPO催化反应合成通式IV所示的α-胺基膦氧类化合物相同或相近似的技术特征都是本发明的实施例之一，并且以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为满足专利法、专利实施细则和审查指南的要求，不再对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合的实施例都进行描述。
上述实施例只是本发明所提供的基于TEMPO催化合成α-胺基膦氧类化合物方法的一种实现形式，根据本发明所提供的方案的其他变形，增加或者减少其中的成份或步骤，或者将本发明用于其他的与本发明接近的技术领域，均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种制备α-胺基膦氧类化合物的方法，其特征在于，采用以下步骤：
将反应原料通式I的伯胺、通式II的二芳基磷氧化合物、通式III的醚和催化剂2 ,2 ,6,6-四甲基哌啶氧化物TEMPO混合，加热至25-80℃反应，反应完成后，加水、萃取、干燥、进行浓缩处理和提纯处理得到通式IV的α-胺基膦氧类化合物；反应通式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中通式I选自苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对硫甲基苯胺、对氯苯胺、对溴苯胺、对三氟甲基苯胺、对氰基苯胺、对硝基苯胺、对氨基苯甲酸甲酯、对乙酰基苯胺、间氯苯胺、2-甲基4-氟苯胺、2，4-二甲氧基苯胺、3-氨基吡啶、苄胺、2-甲氧基乙胺、环戊胺或正丁胺；
通式II选自二苯基磷氧、4，4’-二甲基二苯基磷氧或4，4’-二氯二苯基磷氧；
通式III选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的一种制备α-胺基膦氧类化合物的方法，其特征在于：所述加热至25-80℃反应时间为12小时。
3.根据权利要求1所述的一种制备α-胺基膦氧类化合物的方法，其特征在于：所述的催化剂TEMPO的物质的量为伯胺物质的量的1%～100%。
4.根据权利要求1所述的一种制备α-胺基膦氧类化合物的方法，其特征在于：所述的反应原料伯胺、二芳基磷氧化合物和醚的摩尔比设置为1:1 : 20～1:3 : 60。
5.根据权利要求1所述的一种制备α-胺基膦氧类化合物的方法，其特征在于：所述反应的温度为40℃。
6.根据权利要求1所述的一种制备α-胺基膦氧类化合物的方法，其特征在于：所述的反应在氧气或空气下进行。
7.根据权利要求1所述的一种制备α-胺基膦氧类化合物的方法，其特征在于：所述的加水、萃取、干燥、进行浓缩处理和提纯处理的具体操作为：反应完成后加入纯净水，萃取液经过无水硫酸钠干燥后，将萃取液经过0 .06-0 .10Mpa的压强状态下真空减压浓缩处理，得到不含有机溶剂的粗产物，石油醚和乙酸乙酯通过硅胶柱对粗产物进行柱层析处理得到α-胺基膦氧类化合物；其中柱层析分离提纯处理的步骤为将粗产物在石油醚和乙酸乙酯体积比为3：1的混合溶剂中冲洗。
CN201910278996.5A 2019-04-09 2019-04-09 一种α-胺基膦氧类化合物的制备方法 Expired - Fee Related CN109942627B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910278996.5A CN109942627B (zh) 2019-04-09 2019-04-09 一种α-胺基膦氧类化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910278996.5A CN109942627B (zh) 2019-04-09 2019-04-09 一种α-胺基膦氧类化合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109942627A CN109942627A (zh) 2019-06-28
CN109942627B true CN109942627B (zh) 2021-04-20

Family

ID=67012744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910278996.5A Expired - Fee Related CN109942627B (zh) 2019-04-09 2019-04-09 一种α-胺基膦氧类化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109942627B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111892627B (zh) * 2020-08-20 2023-02-03 遵义医科大学 α-氨基磷氧化物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106905361A (zh) * 2017-01-26 2017-06-30 北京大学 一种硫代磷酸酯类化合物的合成方法及该方法在多种药物合成中的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106905361A (zh) * 2017-01-26 2017-06-30 北京大学 一种硫代磷酸酯类化合物的合成方法及该方法在多种药物合成中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Iron(III)-catalyzed radical α,β-aminophosphinoylation of styrenes with diphenylphosphineoxides anda nilines;Yu Wang等;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20181015;第16卷;第7782-7786页 *
Phosphinoyl Radical-Initiated α,β-Aminophosphinoylation of Alkenes;Jian-An Li等;《Organic Letters》;20170823;第19卷;第4704-4706页 *
氮氧自由基 TEMPO 在合成化学中的应用进展;常盛 等;《化学试剂》;20190123;第41卷(第1期);第23-29页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109942627A (zh) 2019-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108424388A (zh) 一种慢性贫血药物的制备方法
CN108033922B (zh) 一种3-酰基喹喔啉酮衍生物的制备方法
CN109942627B (zh) 一种α-胺基膦氧类化合物的制备方法
CN109020924A (zh) 一种苯磺酰氯类化合物与二级胺无金属催化合成苯磺酰胺类化合物的方法
CN105148988A (zh) 一种手性吡哆醛类催化剂及其合成方法与应用
CN104710429B (zh) 手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法
CN108530402B (zh) 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
CN102010355B (zh) (1r,2r)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法
CN112812046B (zh) 一种硫代磺酸酯化合物的制备方法
CN109928893A (zh) 一种N-芳甲基苯胺的α-氰化方法
CN101531634B (zh) 一种高纯度的布南色林及其制备方法
CN109206363A (zh) 一种制备2-氯烟酸的绿色新工艺
CN109134351B (zh) S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法
CN111349007B (zh) 一种(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法
CN108640807B (zh) 一种甲酰化杂环衍生物的制备方法
CN113754544A (zh) 一种多取代(e)-三氟甲基烯烃的制备方法
CN109293569B (zh) 一种无催化剂参与的转胺反应制备甲酰胺衍生物的方法
CN110963927A (zh) 一种n-苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法
CN110776407A (zh) γ-烯基酮及其制备方法
CN111646958A (zh) 一种卡非佐米的制备方法
CN109438327A (zh) 一种稠环化合物及其制备方法
CN110003139B (zh) 一种α，β-环氧酮类化合物的制备方法
CN115322132B (zh) 一种n-取代吲哚类化合物及其合成方法
CN109485605A (zh) 一种10h-螺[吖啶-9,9`-芴]及其衍生物的制备方法
CN115850244B (zh) 一种托吡司他的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210420

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee