CN111892601B - 一种吡啶并吡唑并噌啉类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种吡啶并吡唑并噌啉类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种吡啶并吡唑并噌啉类化合物及其制备方法，该类化合物是由1‑芳基‑2‑乙烯基吡唑烷酮化合物与氨基吡嗪酮类化合物在催化剂及添加剂的作用下同时发生Friedlander反应与芳氢烷基化反应得到的；该类化合物制备方法简单，具有良好的底物普适性，且本发明吡啶并吡唑并噌啉类化合物是在现有技术的基础上提供的一种全新的合成方法，合成的吡啶并吡唑并噌啉类化合物对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌具有良好的抗菌活性，为抗菌药物的研究与临床使用提供了新的选择。

Description

一种吡啶并吡唑并噌啉类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种吡啶并吡唑并噌啉类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
噌啉类化合物具有抗菌、抗癌、抗病毒、抗炎及镇静等多种生物活性，并且由于噌啉环还是优良的电子受体，噌啉骨架已经成为新材料和新药研发中的优势骨架。噌啉本身具有细胞毒性，对大肠杆菌菌种的生长具有抑制作用，引入取代基或并环结构的噌啉衍生物展现出了更为广泛的生物活性。自然界中没有天然的噌啉化合物存在，所报道过的噌啉类化合物均是通过有机合成得到的，然而由于合成方法有限，远不能满足高效合成结构多样性的噌啉衍生物的需求。
随着金属催化的偶联反应及C-H活化的迅速发展，研究人员在传统方法的基础上逐渐建立起了许多合成噌啉类化合物的新方法，通过利用定位基和偶联试剂的变化建立的新合成方法也取得了较好的效果。2011年Gagosz课题组报道了Au(I)催化N-炔丙基-N-芳基肼甲酸甲酯分子内炔烃的芳氢化反应合成噌啉骨架的方法(Jurberg I D,GagoszF.Formation of cinnoline derivatives by a gold(I)-catalyzed hydroarylation ofN-propargyl-N’-arylhydrazines[J].J.Organomet.Chem.2011,696,37–41.)；2014年Gogoi课题组报道了Au(Ш)催化的烯醛苯腙的分子内的烯烃芳氢化反应合成4-苄基噌啉类化合物的新方法(Gogoi P,Gogoi S R,Devi N,Barman P.Aluminium Chloride–CatalyzedSynthesis of 4-Benzyl Cinnolines from Aryl Hydrazones[J].Synth.Commun.2014,44,1142–1148.)；同年Zhang课题组利用N-芳基-1H-吡唑-5(4H)-酮与炔烃反应，以Rh(Ш)为催化剂，六氟异丙醇为溶剂，得到了一系列吡唑啉酮并噌啉类化合物(Xing L,Fan Z L,Hou C Y,Yong G P,Zhang A.Synthesis of Pyrazolo[1,2-a]cinnolines via aRhodium-Catalyzed Oxidative Coupling Approach[J].Adv.Synth.Catal.2014,356,972–976.)；2019年Dong课题组报道了Ir催化吡唑啉酮与次硫酸亚砜发生串联环形合成反应制备[1,2-α]噌啉(Liu C F,Liu M,Dong L.Iridium(III)-Catalyzed TandemAnnulation Synthesis of Pyrazolo[1,2-α]cinnolines from Pyrazolones andSulfoxonium Ylides[J].J.Org.Chem.2019,84,409-416.)。通过新方法合成一系列全新结构的噌啉类化合物的研究正在迅猛发展，但是对这些化合物的功能性的研究却较为滞后，因此不仅需要开发一种简单、高效、经济、选择性和耐受性好的方法来合成噌啉化合物及其衍生物，同时对其功能性进行深入研究的需求也与日俱增。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡啶并吡唑并噌啉类化合物及制备方法，并研究了该类化合物对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌的抗菌活性。
本发明的吡啶并吡唑并噌啉类化合物，具有以下结构通式：
其中，R1＝H、Me、OMe、NH2、Ph、p-MePh、3-chloropyrazin；R2＝H、Me、Cl、cyclohexane，且R2-pyrazine基团可以替换为imidazole；R3＝H、Br、Cl、F、Me、OMe；R4＝H、Me、2Me。
优选地，所述吡啶并吡唑并噌啉类化合物包括以下化合物：
13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
11,13-二甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
11-氯-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
10,11-二氯-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
11-氯-13-甲氧基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
10,11-二氯-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
5,6,10,12,13,16-六氢-11H-喹喔啉[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉-15-胺；
13-(3-氯吡嗪-2-基)-5,6-二氢-14H-喹啉[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
13-苯基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
11-氯-13-苯基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
12-(对甲苯基)-5,6,11,13-四氢咪唑并[4”,5”:5',6']吡啶[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
1-氟-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
3-溴-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
3-氯-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
3-氟-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
3,13-二甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
3-甲氧基-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
2,13-二甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
4,13-二甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3'；3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
2-甲氧基-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3'；3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
4-甲氧基-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3'；3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
2-溴-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3'；3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
4-溴-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3'；3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
13,14-二甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3'；3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
13,14,14-三甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3'；3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；
9-甲基-5,6-二氢-4H,8H-吡嗪并[2,3-b]喹啉基[1,8-gh][1,6]萘啶；
3,9-二甲基-5,6-二氢-4H,8H-吡嗪并[2,3-b]喹啉基[1,8-gh][1,6]萘啶；
3-氯-9-甲基-5,6-二氢-4H,8H-吡嗪并[2,3-b]喹啉基[1,8-gh][1,6]萘啶。
本发明的吡啶并吡唑并噌啉类化合物，可以通过以下方法得到产物：
通过1-芳基吡唑烷酮与乙酸乙烯酯反应制备1-芳基-2-乙烯基吡唑烷酮，之后在催化剂作用下使1-芳基-2-乙烯基吡唑烷酮化合物的羰基及羰基的α-C-与氨基吡嗪基酮类化合物的羰基与氨基先发生成环反应，同时N上取代的乙烯基与芳基通过C-H烷基化反应成环，得到最终吡啶并吡唑并噌啉类化合物。
优选地，所述氨基吡嗪基酮类化合物为1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-基)乙酮，3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯，3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲醛，3-氨基-5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-羧酰胺，(2-氨基苯基)(3-氯吡嗪-2-基)甲酮，(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)(苯基)甲酮，(3-氨基吡嗪-2-基)(苯基)甲酮，(4-氨基-1H-咪唑-5-基)(对甲苯基)甲酮。
优选地，所述制备的1-芳基-2-乙烯基吡唑烷酮类化合物为1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(4-溴苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(4-氯苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(4-氟苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(对甲苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(间甲苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(3-甲氧基苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(3-溴苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(2-氟苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，5-甲基-1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，5,5-二甲基-1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-烯丙基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮，1-烯丙基-7-甲基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮，1-烯丙基-7-氯-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮。
所述吡啶并吡唑并噌啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：
一、将1-芳基-2-乙烯基吡唑烷酮化合物、氨基吡嗪基酮化合物及金属催化剂、添加剂及分子筛添加于反应管中，惰性气体保护下加入溶剂，然后于100℃下加热反应15-20h，得到反应混合液；
二、将步骤一所得反应混合液过滤，并通过硅胶柱色谱进行分离提纯，得到吡啶并吡唑并噌啉类化合物。
优选地，步骤一中所述金属催化剂为[Cp*RhCl2]2；所述添加剂为Pd(OAc)2和AcOH。
优选地，步骤一中所述1-芳基-2-乙烯基吡唑烷酮化合物、氨基吡嗪基酮化合物、金属催化剂及添加剂Pd(OAc)2、添加剂AcOH的摩尔质量比为1:1.1-1.4:0.01-0.02:0.2-0.3:2.0-4.0。
优选地，步骤一中所述溶剂均为无水二甲苯。
优选地，步骤二中所述过滤采用硅藻土过滤；所述分离提纯具体为柱色谱提纯法，所用的展开剂为乙酸乙酯：正己烷体积比＝1:3-1:5。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明吡啶并吡唑并噌啉类化合物是在现有技术的基础上提供的一种全新的合成方法。
2.本发明的吡啶并吡唑并噌啉类化合物的制备方法简单，具有良好的底物普适性。
3.本发明的吡啶并吡唑并噌啉类化合物对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌具有良好的抗菌活性，为抗菌药物的研究与临床使用提供了新的选择。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明技术方案作进一步的详细描述，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明所述的吡啶并吡唑并噌啉类化合物，该类化合物的结构式为：
本发明所述的吡啶并吡唑并噌啉类化合物的制备反应通式为：
原料1和2或1和3溶于溶剂后，在催化剂与添加剂作用下发生Friedlander反应，同时金属催化剂通过与双键、芳基氢配位，氧化加成，烯烃插入及还原消除过程生成吡啶并吡唑并噌啉类化合物。
其中，原料(2)乙烯基吡唑烷酮的制备方法：氮气保护下将1-苯基吡唑烷-3-酮溶于乙酸乙烯酯中，加入分子筛、四氯钯酸钠及碳酸钾，之后在50℃下搅拌反应15小时，反应结束后体系冷却至室温，硅藻土过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离，得到1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮；其中1-苯基吡唑烷-3-酮与四氯钯酸钠、碳酸钾的摩尔质量比为1:0.08:1.4。参考文献为(Hao B,Gunaratna M J,Zhang M,Hua D H.Chiral Substituted Poly-N-vinylpyrrolidinones and Bimetallic Nanoclusters in Catalytic AsymmetricOxidation Reactions[J].J.Am.Chem.Soc.,2016,138(51):16839-16848)。
原料(3)1-烯丙基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮的制备方法：氮气保护下将一定量的2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮溶于无水DMF中，冰水浴中加入60％的氢化钠，逐渐升至室温并继续搅拌反应2小时，之后加入烯丙基溴，然后置于80℃油浴中搅拌反应12小时，反应结束后，体系用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱色谱分离得到1-烯丙基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮；其中2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮、氢化钠、烯丙基溴的摩尔质量比为1:1.5:2。参考文献：(Fang Y,Rogness D C,Larock R C,ShiF.Formation of Acridones by Ethylene Extrusion in the Reaction of Arynes withβ-Lactams and Dihydroquinolinones[J].J.Org.Chem.2012,77,6262-6270)。
实施例1
化合物4aa的制备：
将1mmol的1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮、1.2mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.01mmol的[Cp*RhCl2]2、0.2mmol的Pd(OAc)2以及3.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，TLC检测反应完全，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，溶液减压浓缩后经过硅胶柱色谱分离，展开剂用乙酸乙酯：正己烷＝1:5，可得淡黄色固体的目标化合物，结构式与表征如下：
13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(m,2H),7.19(d,J＝9.6Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.86(t,J＝1.8Hz,1H),6.57(d,J＝7.3Hz,1H),4.34(s,2H),3.86(m,2H),3.46(m,2H),2.58(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.58,152.27,151.76,149.46,144.92,138.54,137.95,130.75,127.97,122.66,121.12,119.25,117.28,57.02,48.81,27.16,16.50.HRMS(ESI):calcd for C17H16N5 +[M+H]+290.1400,found 290.1403.
实施例2
化合物4ba的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将1mmol的1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮、1.2mmol的1-(3-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)乙酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.01mmol的[Cp*RhCl2]2、0.2mmol的Pd(OAc)2以及3.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，得到产物为浅黄色油状液体，产物结构式及表征如下：
11,13-二甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.12–7.03(m,2H),6.76(t,J＝11.2Hz,1H),6.58(d,J＝7.3Hz,1H),4.35(s,2H),3.39(m,2H),3.09(m,2H),2.68(s,3H),2.59(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.31,151.65,149.03,148.92,144.50,144.05,138.12,129.95,127.07,121.84,120.33,116.90,116.47,56.35,47.70,26.05,21.34,15.90.HRMS(ESI):calcd for C18H18N5 +[M+H]+304.1557,found 304.1561.
实施例3
化合物4ca的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将1mmol的1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮、1.2mmol的1-(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)乙酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.01mmol的[Cp*RhCl2]2、0.2mmol的Pd(OAc)2以及3.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，得到产物为浅黄色固体，产物结构式及表征如下：
11-氯-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.07–6.99(m,2H),6.73(t,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.4,1H),4.32(s,2H),3.76(m,2H),3.39(m,2H),2.49(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.87,151.34,149.55,146.15,145.82,145.68,141.48,127.33,126.35,123.04,122.88,121.24,117.45,57.40,49.08,27.58,16.20.HRMS(ESI):calcdfor C17H15ClN5 +[M+H]+324.1010,found324.1015.
实施例4
化合物4fa的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将1mmol的1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮、1.2mmol的1-(3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-基)乙酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.01mmol的[Cp*RhCl2]2、0.2mmol的Pd(OAc)2以及3.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，得到产物为浅黄色固体，产物结构式及表征如下：
10,11-二氯-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.15–7.02(m,2H),6.87(t,J＝9.2Hz,1H),6.60(d,J＝7.8Hz,1H),4.37(s,2H),3.88(m,2H),3.41(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.15,150.36,146.85,146.76,141.35,139.18,131.34,128.56,128.46,123.25,121.69,120.68,117.66,56.76,49.29,25.08.HRMS(ESI):calcd for C16H12Cl2N5 +[M+H]+344.0464,found 344.0466.
实施例5
化合物4ga的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将1mmol的1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮、1.3mmol的1-(3-氨基-5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基)乙酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.015mmol的[Cp*RhCl2]2、0.3mmol的Pd(OAc)2以及2.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，得到产物为浅黄色色固体，产物结构式及表征如下：
5,6,10,12,13,16-六氢-11H-喹喔啉[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉-15-胺；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14–7.03(m,2H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),6.63(d,J＝1.8Hz,1H),6.35(s,2H),4.36(s,2H),3.84(m,2H),3.29(m,2H),2.91–2.83(m,4H),1.77–1.70(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.23,158.21,150.92,150.79,148.65,146.55,139.40,131.13,128.35,123.04,121.48,117.45,102.49,57.82,49.08,32.11,26.87,23.92.HRMS(ESI):calcd for C20H21N6 +[M+H]+345.1822,found 345.1827.
实施例6
化合物4ha的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将1mmol的1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮、1.2mmol的(2-氨基苯基)(3-氯吡嗪-2-基)甲酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.01mmol的[Cp*RhCl2]2、0.2mmol的Pd(OAc)2以及2.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，得到产物为黄色固体，产物结构式及表征如下：
13-(3-氯吡嗪-2-基)-5,6-二氢-14H-喹啉[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝7.5Hz,1H),8.53(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.65(d,J＝11.2Hz,1H),7.50–7.38(m,2H),7.23–7.15(m,2H),6.89(t,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝6.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.88(m,2H),3.36(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.15,155.81,151.68,144.57,144.34,144.13,140.74,131.25,129.35,128.60,126.90,126.37,125.28,124.95,123.56,121.06,119.50,115.72,115.77,58.40,47.18,24.79.HRMS(ESI):calcd for C22H17ClN5 +[M+H]+386.1167,found 386.1171.
实施例7
化合物4ka的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将1mmol的1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮、1.2mmol的(4-氨基-4,5-二氢-1H-咪唑-5-基)(对甲苯基)甲酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.01mmol的[Cp*RhCl2]2、0.2mmol的Pd(OAc)2以及3.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，得到产物为白色固体，产物结构式及表征如下：
12-(对甲苯基)-5,6,11,13-四氢咪唑并[4”,5”:5',6']吡啶[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.03(s,1H),8.38(s,1H),7.46(d,J＝6.5Hz,2H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),7.08–6.98(m,2H),6.72(t,J＝7.6Hz,1H),6.53(d,J＝5.6Hz,1H),4.32(s,2H),3.91(m,2H),3.42(m,2H),2.36(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.65,152.46,149.26,145.26,138.48,136.53,133.67,131.84,131.68,130.81,129.06,123.55,122.71,122.49,118.16,107.87,58.97,49.79,26.58,23.01.HRMS(ESI):calcd forC22H20N5 +[M+H]+354.1713,found 354.1715.
实施例8
化合物4ac的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将1mmol的1-(4-溴苯基)-2-乙烯基吡唑烷丁-3-酮、1.2mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.01mmol的[Cp*RhCl2]2、0.2mmol的Pd(OAc)2以及3.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，得到产物为浅黄色固体，产物结构式及表征如下：
3-溴-13-甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(m,2H),7.22–7.15(m,2H),6.68(d,J＝6.8Hz,1H),4.28(s,2H),3.78(m,2H),3.26(m,2H),2.56(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.85,152.42,147.85,145.51,144.62,137.62,137.23,131.78,129.06,120.62,118.35,114.67,114.55,56.42,47.90,26.70,16.80.HRMS(ESI):calcd for C17H15BrN5 +[M+H]+368.0505,found 368.0510.
实施例9
化合物4af的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将1mmol的1-(对甲苯基)-2-乙烯基吡唑烷丁-3-酮、1.2mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.01mmol的[Cp*RhCl2]2、0.2mmol的Pd(OAc)2以及3.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，得到产物为浅黄色油状液体，产物结构式及表征如下：
3,13-二甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(m,2H),6.88–6.82(m,2H),6.50(d,J＝7.2Hz,1H),4.24(s,2H),3.76(m,2H),3.20(m,2H),2.73(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.89,152.22,148.31,143.82,143.61,137.62,136.89,131.16,128.67,126.34,125.78,118.15,115.73,55.92,47.60,27.10,21.90,16.60.HRMS(ESI):calcd for C18H18N5 +[M+H]+304.1557,found 304.1561.
实施例10
化合物4ah和4ah’的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将1mmol的1-(间甲苯基)-2-乙烯基吡唑烷丁-3-酮、1.2mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.01mmol的[Cp*RhCl2]2、0.2mmol的Pd(OAc)2以及3.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，制得产物结构式及表征如下：
2,13-二甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉(4ah)，浅黄色油状液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(q,J＝7.2Hz,2H),7.07–6.97(m,2H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(s,2H),3.81(m,2H),3.29(m,2H),2.75(s,3H),2.36(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.29,152.36,148.80,144.45,143.96,137.56,137.03,136.67,129.78,123.77,119.54,118.29,115.04,56.26,47.74,27.53,21.34,16.74.；4,13-二甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3'；3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉(4ah’)，浅黄色油状液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(q,J＝7.0Hz,2H),7.10(d,J＝6.4Hz,1H),6.68(m,1H),6.52(d,J＝6.6Hz,1H),4.35(s,2H),3.87(m,2H),3.28(m,2H),2.79(s,3H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.84,151.91,148.23,144.07,143.51,138.36,138.11,137.28,127.24,124.71,122.64,119.34,114.46,57.51,47.98,26.67,20.54,17.36.HRMS(ESI):calcd for C18H18N5 +[M+H]+304.1557,found 304.1561.
实施例11
化合物4al的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将1mmol的5,5-二甲基-1-苯基-2-乙烯基吡唑烷酮-3-酮、1.2mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.01mmol的[Cp*RhCl2]2、0.2mmol的Pd(OAc)2以及3.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，得到产物为浅黄色固体，产物结构式及表征如下：
13,14,14-三甲基-5,6-二氢-14H-吡嗪并[2”,3”:5',6']吡啶并[2',3':3,4]吡唑并[1,2-a]噌啉；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(m,2H),7.14–6.97(m,2H),6.73(t,J＝7.2,1H),6.55(d,J＝5.8Hz,1H),3.84(m,2H),3.28(m,2H),2.79(s,3H),1.59(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.87,153.13,148.23,146.59,143.87,140.02,139.44,130.93,127.63,127.13,123.52,121.94,118.12,74.11,48.88,30.87,27.29,17.64.HRMS(ESI):calcd for C19H20N5 +[M+H]+318.1713,found 318.1715.
实施例12
化合物5aa的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将1mmol的1-烯丙基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮、1.4mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮添加于反应瓶中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.01mmol的[Cp*RhCl2]2、0.2mmol的Pd(OAc)2以及4.0mmol的AcOH，最后加入5mL无水二甲苯，放入100℃油浴锅中加热反应18h，得到产物为浅黄色固体，产物结构式及表征如下：
9-甲基-5,6-二氢-4H,8H-吡嗪并[2,3-b]喹啉基[1,8-gh][1,6]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝12.8,1H),8.53(m,2H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),6.73(t,J＝7.2Hz,1H),4.85(s,1H),4.61(s,1H),3.38(t,J＝5.6Hz,1H),3.24(t,J＝5.6Hz,1H),2.46(m,2H),2.39(s,3H),1.98(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.08,153.05,147.69,143.41,137.66,136.11,129.69,126.05,121.86,118.08,117.67,116.83,54.32,49.88,25.75,21.97,15.70.HRMS(ESI):calcd for C18H17N4 +[M+H]+289.1448,found 289.1453.
实施例13
重复实施例1，不同之处在于不加添加剂Pd(OAc)2或不加添加剂AcOH，反应均未得到目标化合物4aa。
实施例14
重复实施例1，不同之处在于改变添加剂AcOH的量为0.5、1.0、1.5、5.0mmol，反应得到目标化合物4aa的产率分别为0、0、21％、48％。
实施例15
重复实施例1，不同之处在于改变添加剂Pd(OAc)2的量为0.1、0.15、0.4mmol，反应得到目标化合物4aa的产率分别为36％、52％、67％。
实施例16
重复实施例1，不同之处在于反应不进行氮气保护，得到产物的产率仅为34％。
反应未得到。
上述实施例1-12中所列出的化合物，为本发明合成化合物的部分化合物。
生物活性测试：
测试上述化合物4aa-4ka、4ab-4al、5aa-5ac对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌的抑制作用。
采用抑菌圈法检测各个化合物的抗菌性能：
1.化合物溶液的配制：称取10mg的化合物，胶头滴管滴加一滴DMSO，添加蒸馏水配置成质量分数0.1‰的化合物溶液，备用；
2.实验所用大肠杆菌BNCC337357、铜绿假单胞菌BNCC353779、金黄色葡萄球菌BNCC186335及枯草芽孢杆菌BNCC184371均购买于北纳生物；将菌种接种于固体培养基(pH7.5)中，37℃培养24h，挑单菌落接种至液体培养基(pH7.5)中，37℃摇床培养过夜，菌液备用；
3.向45℃平板培养基中注入一定量的菌液，混合均匀并使活菌浓度为105CFU/mL，然后倾注20mL于平板中，水平静置凝固后备用(四种菌液操作相同)；
4.取干燥无菌的滤纸片(直径5mm)，每片滴加配置的化合物溶液40μL，室温干燥后备用；
5.将备好的滤纸片片置于培养基平板的中央，盖上盖子，37℃培养24-48h，观察抑菌圈的有无及大小，采用十字交叉法测量抑菌环的直径，抑菌圈直径小于或等于7mm的为无抑菌作用，每个实验重复三次；(结果详见表1)
6.空白组采用一滴DMSO与蒸馏水配置同体积的溶液并取40μL滴于滤纸上，同样室温干燥后置于培养基中央；对照组滤纸上的溶液分别为市售的委布霉素、呋喃坦啶、头孢米诺钠配置的0.1‰的溶液。
表1各个化合物对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌的抑制作用
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由表1数据可知，空白组滴加一滴DMSO的蒸馏水对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌无抗菌活性；4aa、4ba、4ga对铜绿假单胞菌无抗菌活性，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌有中等的抗菌活性；4ca-4fa、4ha、4ka、4ab-4ae以及4aj与4aj’对四种菌都具有良好的抗菌活性，其中4ka的抗菌活性最强，对四种菌的抑制作用高于妥布霉素，与头孢米诺钠对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌的抑制作用相当，与呋喃坦啶对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的抑制作用相当；4ia、4ja对枯草芽孢杆菌没有抗菌活性，对另外三种菌有中等的抗菌活性；4af-4ai’对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有抗菌活性，抗菌作用不及呋喃坦啶；4ak-4al对金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌不具有抗菌活性；5aa-5ac对金黄色葡萄球菌有一般的抗菌活性。
上述数据表明本发明得到的吡啶并吡唑并噌啉类化合物在抗菌药物的合成应用方面具有良好的应用前景。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种吡啶并吡唑并噌啉类化合物，其特征在于，该吡啶并吡唑并噌啉类化合物的结构通式为：
其中，R1＝H、Me、OMe、NH2、苯基、对甲基苯基、3-氯吡嗪基；R2＝H、Me、Cl；R3＝H、Br、Cl、F、Me、OMe；R4＝H、Me。
2.一种根据权利要求1所述的吡啶并吡唑并噌啉类化合物的制备方法，其特征在于，具体为：
通过1-芳基吡唑烷酮与乙酸乙烯酯反应制备1-芳基-2-乙烯基吡唑烷酮，之后在催化剂作用下使1-芳基-2-乙烯基吡唑烷酮化合物的羰基及羰基的α-C与氨基吡嗪酮类化合物的羰基与氨基先发生成环反应，同时N上取代的乙烯基与芳基通过C-H烷基化反应成环，得到最终吡啶并吡唑并噌啉类化合物。
3.根据权利要求2所述的吡啶并吡唑并噌啉类化合物，其特征在于，所述氨基吡嗪基酮类化合物为1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-基)乙酮，3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯，3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲醛，(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)(苯基)甲酮，(3-氨基吡嗪-2-基)(苯基)甲酮。
4.根据权利要求2所述的吡啶并吡唑并噌啉类化合物，其特征在于，所述制备的1-芳基-2-乙烯基吡唑烷酮类化合物为1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(4-溴苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(4-氯苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(4-氟苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(对甲苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(间甲苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(3-甲氧基苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(3-溴苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，1-(2-氟苯基)-2-乙烯基吡唑烷-3-酮，5-甲基-1-苯基-2-乙烯基吡唑烷-3-酮。
5.根据权利要求2-4任一项所述的吡啶并吡唑并噌啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
一、将1-芳基-2-乙烯基吡唑烷酮化合物、氨基吡嗪基酮化合物及金属催化剂、添加剂及分子筛添加于反应管中，惰性气体保护下加入溶剂，然后于100℃下加热反应15-20h，得到反应混合液；
二、将步骤一所得反应混合液过滤，并通过硅胶柱色谱进行分离提纯，得到吡啶并吡唑并噌啉类化合物。
6.根据权利要求5所述的吡啶并吡唑并噌啉类化合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述金属催化剂为[Cp*RhCl2]2；所述添加剂为Pd(OAc)2和AcOH。
7.根据权利要求5所述的吡啶并吡唑并噌啉类化合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述1-芳基-2-乙烯基吡唑烷酮化合物、氨基吡嗪基酮化合物、金属催化剂及添加剂Pd(OAc)2、添加剂AcOH的摩尔质量比为1:1.1-1.4:0.01-0.02:0.2-0.3:2.0-4.0；步骤一中所述溶剂均为无水二甲苯。
8.根据权利要求5所述的吡啶并吡唑并噌啉类化合物的制备方法，其特征在于，步骤二中所述过滤采用硅藻土过滤；所述分离提纯具体为柱色谱提纯法，所用的展开剂为乙酸乙酯：正己烷体积比＝1:3-1:5。
9.权利要求1-8中任一项所述的吡啶并吡唑并噌啉类化合物在制备抑制大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌的抗菌药物中的应用。
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