CN111925370A - 一种吡嗪并吡唑并萘啶类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种吡嗪并吡唑并萘啶类化合物及其制备方法，该类化合物是由临溴苯乙酮与N‑溴代丁二酰亚胺反应制备的2‑溴‑1‑(2‑溴苯基)乙酮与芳基甲醛腙及乙烯基三丁基锡反应制备原料化合物2，再与氨基吡嗪基酮类化合物1在金属催化剂及氧化剂的作用下反应制备的，该类化合物具有良好的底物普适性，该反应是在现有技术的基础上提供的一种全新的合成方法，合成的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物对大肠杆菌、黑曲霉菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌具有良好的抗菌活性，对抗菌药物的研究与临床使用具有深远的意义。

Description

一种吡嗪并吡唑并萘啶类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种吡嗪并吡唑并萘啶类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
萘啶化合物是一类重要的天然产物和药物结构单元，本身具有多种重要的生物学特性，而随着对萘啶及其衍生物的不断研究，发现萘啶及其衍生物具有良好的抗菌、抗炎、抗病毒活性，同时也是较好的荧光物质，因其多样化的性质使其在医药、生物及材料等领域的应用逐渐增多，并且其作为抗菌、抗肿瘤、抗疟疾药物时副作用小、价格便宜，因此在药用方面的应用研究逐渐成为热点。
吡唑类化合物是一种重要的五元杂环化合物，作为一类重要的药物合成中间体，吡唑及其衍生物同样在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗抑郁等医药领域发挥着广泛的应用，2012年Liu课题组报道了利用姜黄素和取代酰肼制备的姜黄素-N-取代吡唑类衍生物，且对枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、黑曲霉菌、青霉菌有较好的抑菌效果(Liu Z,ZhangY.Synthesis and Antibacterial Activities of N—Substituted Pyrazole Curcum inDerivatives[J].Chin.J.Org.Chem.2012,32,1487.)；2016年Kivrak课题组利用α,β-不饱和醛与苯肼反应生成α,β-不饱和腙，然后在碱的作用下与苯硒氯进行环化反应制备4-苯硒吡唑(Zora M,Demirci D,Kivrak A,Kelgokmen Y.One-pot synthesis of 4-(phenylselanyl)-substituted pyrazoles[J].Tetrahedron Lett.2016,57,993.)；2016年Huang课题组报道了腙与硝基烯的[3+2]成环反应，合成了1,3,4-三取代和1,3,4,5-四取代吡唑(Shi C,Ma C W,Ma H J,Huang G S.Copper-catalyzed synthesis of 1,3,4-trisubstituted and 1,3,4,5-tetrasubstituted pyrazoles via[3+2]cyclo-additionsof hydrazones and nitroolefins[J].Tetrahedron.2016,72,4055.)；同年，Zhao课题组报道了通过临炔基苯甲醛合成异喹啉并吡唑化合物(Li Y B,Zhao Y H,Luo M J,Tang ZL,et al.Synthesis of Isoquinolines Derivatives from o-Alkynyl Aldehydes[J].Chin.J.Org.Chem.2016,36,2504.)
基于萘啶类化合物及吡唑类化合物的特殊性质及广泛的应用价值，合成结构复杂多样且具有潜在药理活性的杂环化合物并对其性能进行测试筛选，意义广泛而深远。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡嗪并吡唑并萘啶类化合物及制备方法，并研究了该类化合物对大肠杆菌、黑曲霉菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌的抗菌活性。
本发明的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物，具有以下结构通式：
Figure BDA0002661234430000021
其中，R1＝H、Me、Cl；R2＝H、Me；R3＝H、Me、OMe、Ph、p-Tolyl；Ar＝Ph、p-tolyl、4-Hydroxyphenyl、2,4,6-trimethylphenyl、2-Bromo-5-chloro-phenyl、1-Naphthyl、4-Methylbiphenyl，pyrazine基团也可以为imidazole。
优选地，所述吡嗪并吡唑并萘啶类化合物包括以下化合物：
13-甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
11,13-二甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
11-氯-13-甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
10,11-二氯-13-甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
11-氯-13-甲氧基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
10,11-二氯-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
2,13-二苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
11-氯-2,13-二苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
2-苯基-12-(对甲苯基)-11H-苯并[c]咪唑并[4,5-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
13-甲基-2-(对甲苯基)苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
4-(13-甲基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶-2-基)苯酚；
13-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
2-(2-溴-5-氯苯基)-13-甲基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
13-甲基-2-(萘-1-基)苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
13-甲基-2-(4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)苯并[c]吡唑并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
5,13-二甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
本发明的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物，可以通过以下方法得到产物：
由临溴苯乙酮与N-溴代丁二酰亚胺发生溴化反应生成2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮，之后再与芳基甲醛腙反应得到2-(2-(芳亚甲基)肼基)-1-(2-溴苯基)乙酮，接着与乙烯基三丁基锡发生C-C偶联反应制备原料化合物2，原料化合物2与氨基吡嗪基酮类化合物1在金属催化剂及氧化剂的作用下反应制得吡嗪并吡唑并萘啶类化合物；
优选地，所述化合物1为1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-基)乙酮，3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯，3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲醛，(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)(苯基)甲酮，(3-氨基吡嗪-2-基)(苯基)甲酮，(4-氨基-1H-咪唑-5-基)(对甲苯基)甲酮；
优选地，所述制备的化合物2为2-(2-亚苄基肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-(4-甲基亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-(4-羟基亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-(2,4,6-三甲基亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-(2-溴-5-氯亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-(萘-1-基亚甲基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-((4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)亚甲基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-亚苄基肼基)-1-(4-甲基-2-乙烯基苯基)乙酮。
所述吡嗪并吡唑并萘啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
一、将化合物1与化合物2以及催化剂1、催化剂2、氧化剂添加于反应管中，氮气保护下加入无水溶剂，然后于80℃条件下搅拌反应，TLC检测反应，1-2天反应完全，得反应混合液；
二、将步骤一所得反应混合液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩后通过硅胶柱色谱进行分离提纯，得到吡嗪并吡唑并萘啶类化合物。
优选地，步骤一中所述催化剂1为CuCl，催化剂2为NaNO2，所述氧化剂为(t-BuO)2及t-BuOK。
优选地，步骤一中所述化合物1、化合物2、催化剂1、催化剂2及氧化剂(t-BuO)2、t-BuOK的摩尔质量比为1.2-1.5:1.0:0.2-0.5:1.5-3.0:1.2-1.5:2.0-3.0。
优选地，步骤一中所述溶剂为无水乙腈。
优选地，步骤二中所述柱色谱提纯法所用的展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝1:7-1:10。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明吡嗪并吡唑并萘啶类化合物是在现有技术的基础上提供的一种全新的合成方法。
2.本发明的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物的制备方法简单，具有良好的底物普适性。
3.本发明的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物对大肠杆菌、黑曲霉菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌具有良好的抗菌活性，为抗菌药物的研究与临床使用提供了新的选择。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明技术方案作进一步的详细描述，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。本发明所述的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物，该类化合物的结构式为：
Figure BDA0002661234430000041
本发明所述的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物的制备反应通式为：
Figure BDA0002661234430000051
化合物1与化合物2在催化剂与氧化剂的作用下一方面发生Friedlander反应，另一方面化合物2上的烯烃通过先与生成的二氧化氮自由基发生硝化反应，之后硝基烯烃再与腙通过[3+2]环加成反应生成吡唑环，即得到目标产物吡嗪并吡唑并萘啶类化合物。
原料2的制备：首先由临溴苯乙酮A与N-溴代丁二酰亚胺及对甲苯磺酸在溶剂乙腈中，油浴加热80℃，反应8h，制备2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮B(产率88％)，具体步骤参考文献(Baig M F,Shaik S P,Krishna N H,Chouhan N K,Alarifi A,Kamal A.One-PotSynthesis of Naphtho[1’,2’:4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl(aryl)methanonesthrough Sequential Sonogashira Coupling/Alkyne–Carbonyl Metathesis[J].Eur.J.Org.Chem.2017,4026–4034.)；化合物B与芳基甲醛腙溶于无水乙醇中，滴加几滴三乙胺，回流反应5h，即可制备得到化合物C(产率75％)，具体步骤参考文献(Kandile N G,Zaky H T,Mohamed M I,Ismaeel H M,Ahmed N A.Synthesis,characterization and invitro antimicrobial evaluation of new compounds incorporating oxindolenucleus[J].Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry,2012；27(4):599–608.)化合物C与乙烯基三丁基锡在钯催化剂作用下生成原料2(产率58％)，具体步骤参考文献为(Molander,G.A.；Pack,S.K.Determining the scope of the lanthanidemediated,sequential hydroamination/C–C cyclization reaction:formation oftricyclic and tetracyclic aromatic nitrogen heterocycles[J].Tetrahedron.2003,59,10581–10591.)
Figure BDA0002661234430000052
实施例1
化合物3aa的制备：将0.6mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮、0.5mmol的2-(2-亚苄基肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，氮气保护下将反应管放入预热好的80℃的油浴锅中，搅拌反应，TLC检测，30h反应完全，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩后经过硅胶柱色谱分离，展开剂用乙酸乙酯：正己烷＝1:8，得到目标化合物为浅黄色固体，结构式与表征如下：
Figure BDA0002661234430000061
13-甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70–8.63(m,2H),7.92(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.54–7.49(m,3H),7.41–7.17(m,5H),2.67(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.19,151.85,150.75,144.29,142.79,141.50,139.78,139.32,134.13,132.78,128.87,128.80,128.58,128.16,126.80,125.09,122.46,117.60,95.95,14.60.HRMS(ESI):calcd for C23H16N5 +[M+H]+362.1400,found 362.1406.
实施例2
化合物3ba的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的1-(3-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)乙酮、0.5mmol的2-(2-亚苄基肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000062
11,13-二甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.89(dd,J＝8.4,1.4Hz,2H),7.59–7.51(m,3H),7.49–7.19(m,5H),3.21(s,3H),2.65(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.68,151.21,147.73,145.25,143.38,142.87,141.88,137.03,134.23,133.26,128.98,128.94,128.68,128.09,127.03,125.26,122.62,118.56,97.75,23.65,15.10.HRMS(ESI):calcd for C24H18N5 +[M+H]+376.1557,found 376.1560.
实施例3
化合物3ca的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的1-(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)乙酮、0.5mmol的2-(2-亚苄基肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000071
11-氯-13-甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.05(dt,J＝7.4,1.6Hz,2H),7.68–7.54(m,3H),7.51–7.25(m,5H),2.77(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.87,151.06,147.64,146.51,142.58,142.18,141.78,140.96,134.28,133.85,129.56,129.49,128.75,128.33,127.02,125.24,122.52,117.51,96.72,16.20.HRMS(ESI):calcd for C23H15ClN5 +[M+H]+396.1010,found396.1013.
实施例4
化合物3da的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的1-(3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-基)乙酮、0.5mmol的2-(2-亚苄基肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000072
10,11-二氯-13-甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝8.2,2.8Hz,2H),7.81–7.63(m,5H),7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.45–7.33(m,1H),2.64(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.76,150.06,148.24,145.01,143.32,139.08,136.83,134.71,133.88,129.39,129.26,128.97,128.60,127.01,125.15,122.69,113.18,96.26,16.33.HRMS(ESI):calcd for C23H14Cl2N5 +[M+H]+430.0621,found 430.0626.
实施例5
化合物3ea的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯、0.5mmol的2-(2-亚苄基肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000081
11-氯-13-甲氧基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.4Hz,2H),7.76–7.61(m,3H),7.54–7.32(m,5H),3.92(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.69,155.68,149.26,145.95,145.43,144.81,143.20,140.11,135.01,133.88,130.29,130.16,130.03,129.45,128.36,126.54,124.08,116.80,98.40,63.58.HRMS(ESI):calcd for C23H15ClN5O+[M+H]+412.0960,found 412.0962.
实施例6
化合物3fa的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲醛、0.5mmol的2-(2-亚苄基肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000082
10,11-二氯-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.91(dd,J＝7.4,1.5Hz,2H),7.65(dd,J＝6.4,1.2Hz,3H),7.54–7.31(m,4H),7.28–7.20(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.86,148.72,144.62,141.44,141.03,139.98,138.80,133.68,132.81,132.25,128.62,128.56,128.06,127.81,127.01,125.30,122.79,122.28,119.94,95.18.HRMS(ESI):calcd for C22H12Cl2N5 +[M+H]+416.0464,found 416.0468.
实施例7
化合物3ga的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的(3-氨基吡嗪-2-基)(苯基)甲酮、0.5mmol的2-(2-亚苄基肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000091
2,13-二苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J＝12.8,6.0Hz,2H),8.03(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),7.68–7.46(m,7H),7.41–7.22(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.67,149.37,145.75,144.42,142.71,140.08,138.56,137.40,136.76,134.20,133.75,131.03,130.67,129.27,128.95,128.86,128.53,128.24,126.86,125.24,122.21,121.61,98.03.HRMS(ESI):calcd for C28H18N5 +[M+H]+424.1557,found424.1561.
实施例8
化合物3ha的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)(苯基)甲酮、0.5mmol的2-(2-亚苄基肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000092
11-氯-2,13-二苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.05(dd,J＝7.5,6.0Hz,2H),7.68–7.51(m,7H),7.46–7.24(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.69,148.78,147.98,146.62,146.32,145.86,142.69,140.47,139.75,137.32,136.45,134.01,132.82,132.60,131.69,131.58,131.41,129.99,128.40,126.67,123.65,121.84,98.54.HRMS(ESI):calcd for C28H17ClN5 +[M+H]+458.1167,found 458.1169.
实施例9
化合物3ia的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.7mmol的(4-氨基-1H-咪唑-5-基)(对甲苯基)甲酮、0.5mmol的2-(2-亚苄基肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.2mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000101
2-苯基-12-(对甲苯基)-11H-苯并[c]咪唑并[4,5-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.96(s,1H),8.34(dd,J＝8.7,1.4Hz,2H),7.85(s,1H),7.69–7.49(m,7H),7.43(t,J＝11.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,3H),7.14(s,1H),2.43(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.78,153.04,147.46,145.87,143.90,142.21,135.08,134.82,134.53,132.37,131.28,128.74,128.38,128.35,128.24,127.81,126.83,126.56,124.85,122.40,119.66,98.68,21.88.HRMS(ESI):calcd for C28H20N5 +[M+H]+426.1713,found426.1717.
实施例10
化合物3ab的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮、0.5mmol的2-(2-(4-甲基亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000111
13-甲基-2-(对甲苯基)苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(m,2H),7.94(dd,J＝7.0,1.2Hz,2H),7.65–7.42(m,3H),7.40(dtd,J＝20.0,7.5,1.8Hz,2H),7.16(d,J＝7.5Hz,2H),2.63(s,3H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCδ153.95,152.63,151.49,144.92,143.42,141.87,139.90,139.50,137.92,133.79,133.34,129.80,128.95,128.52,127.55,125.56,123.11,118.61,98.02,21.67,14.74.HRMS(ESI):calcd for C24H18N5 +[M+H]+376.1557,found 376.1562.
实施例11
化合物3ac的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮、0.5mmol的2-(2-(4-羟基亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000112
4-(13-甲基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶-2-基)苯酚；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.69(m,2H),7.91(dd,J＝7.2,1.2Hz,2H),7.68(s,1H),7.61–7.38(m,4H),6.86(d,J＝7.5Hz,2H),2.72(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.95,154.04,151.85,150.94,144.94,143.91,142.56,139.48,139.08,133.37,129.48,128.53,128.10,125.14,123.69,122.09,119.13,116.26,97.90,13.98.HRMS(ESI):calcd forC23H16N5O+[M+H]+378.1349,found 378.1351.
实施例12
化合物3ad的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮、0.5mmol的2-(2-(2,4,6-三甲基亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000121
13-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(m,2H),7.97(dd,J＝7.3,1.7Hz,2H),7.66–7.45(m,3H),7.05(s,2H),2.76(s,3H),2.49(s,6H),2.42(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.57,151.96,146.76,144.91,144.65,140.55,140.28,140.15,138.18,134.44,134.42,131.87,129.60,129.23,129.17,126.21,124.91,120.36,98.56,22.96,20.58,16.42.HRMS(ESI):calcd for C26H22N5 +[M+H]+404.1870,found 404.1875.
实施例13
化合物3ae的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮、0.5mmol的2-(2-(2-溴-5-氯亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000122
2-(2-溴-5-氯苯基)-13-甲基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(m,2H),7.99(dd,J＝22.6,8.4Hz,2H),7.85(s,1H),7.66–7.41(m,4H),7.07(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),2.78(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.24,152.45,152.11,147.36,146.65,144.23,140.33,139.86,137.75,134.39,133.82,132.98,128.98,128.67,128.55,127.65,125.59,123.24,122.06,118.35,98.65,16.74.HRMS(ESI):calcd for C23H14BrClN5 +[M+H]+474.0116,found 474.0119.
实施例14
化合物3af的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮、0.5mmol的2-(2-(萘-1-基亚甲基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000131
13-甲基-2-(萘-1-基)苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(m,2H),8.52–8.39(m,3H),8.21(m,3H),7.94–7.67(m,6H),2.67(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.16,151.82,150.42,146.50,144.10,141.84,140.74,140.34,134.63,134.30,133.44,130.32,130.07,129.79,129.36,128.58,128.30,128.09,127.68,126.30,125.47,123.95,120.45,99.23,16.42.HRMS(ESI):calcd for C27H18N5 +[M+H]+412.1557,found412.1560.
实施例15
化合物3ag的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮、0.5mmol的2-(2-((4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)亚甲基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.25mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000132
13-甲基-2-(4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)苯并[c]吡唑并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(m,2H),8.09(dd,J＝7.4,1.6Hz,2H),7.83(m,2H),7.68–7.60(m,5H),7.50–7.37(m,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),2.58(s,3H),2.36(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ152.64,152.49,151.79,146.97,145.81,143.76,142.04,141.83,138.58,137.78,136.91,136.01,134.32,130.47,129.59,129.48,129.04,129.01,128.59,128.47,127.90,126.91,124.76,118.75,99.07,22.36,15.70.HRMS(ESI):calcd forC30H22N5 +[M+H]+452.1870,found452.1873.
实施例16
化合物3ah的制备：具体实验操作过程参考实施例1，将0.6mmol的1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮、0.5mmol的2-(2-亚苄基肼基)-1-(4-甲基-2-乙烯基苯基)乙酮添加于反应管中，抽真空换氮气，并在氮气保护下加入0.1mmolCuCl、0.75mmolNaNO2以及0.6mmol(t-BuO)2、1.0mmol t-BuOK，加入2mL无水CH3CN，N2保护下放入80℃油浴锅中搅拌反应30h，制得产物结构式及表征如下：
Figure BDA0002661234430000141
5,13-二甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(m,2H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.61–7.54(m,3H),7.49–7.31(m,3H),7.31–7.24(m,1H),2.71(s,3H),2.34(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.58,152.26,152.03,147.56,146.71,144.30,140.90,139.67,139.31,133.25,132.61,128.99,128.96,128.41,126.52,124.17,123.25,121.01,119.15,99.28,23.65,15.30.HRMS(ESI):calcd for C24H18N5 +[M+H]+376.1557,found 376.1562.
实施例17
重复实施例1，不同之处在于未添加化合物1，反应未得到目标产物3aa，分离并检测新产物，分析得出主产物的结构为：
Figure BDA0002661234430000142
实施例18
重复实施例1，不同之处在于未添加NaNO2或者未添加DTBP，反应都得不到产物3aa，分离并检测新产物，主产物结构为：
Figure BDA0002661234430000151
实施例19
重复实施例1，不同之处在于未添加CuCl，反应未得到目标产物3aa，分离并检测新产物，得到少量化合物4及另一种产物，该产物结构为：
Figure BDA0002661234430000152
实施例20
重复实施例1，当将CuCl的量调为0.05mmol时，或将NaNO2的量调为0.70mmol时，或将DTBP的量调为0.5mmol时，或将t-BuOK的量调为0.8mmol时，得到的目标产物3aa的产率都明显降低，分别为53％、32％、39％、41％。
实施例21
重复实施例1，将溶剂换为无水甲苯或者无水乙醇或者无水二甲基亚砜或者无水1,4-二氧六环时，反应均不能得到目标产物3aa，当溶剂换为无水二氯乙烷时，得到目标产物3aa的产率为27％。
上述实施例1-19中所列出的化合物，为本发明合成化合物的部分化合物。
生物活性测试：
测试上述化合物3aa-3ia、3ab-3ah、4-6对大肠杆菌、黑曲霉菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌的抑制作用。
采用抑菌圈法检测各个化合物的抗菌性能：
1.化合物溶液的配制：称取10mg的化合物，胶头滴管滴加一滴DMSO，添加蒸馏水配置成质量分数0.1‰的化合物溶液，备用；
2.实验所用大肠杆菌BNCC337357、黑曲霉菌BNCC212433、金黄色葡萄球菌BNCC186335及枯草芽孢杆菌BNCC184371均购买于北纳生物；将菌种接种于固体培养基(pH7.5)中，37℃培养24h，挑单菌落接种至液体培养基(pH7.5)中，37℃摇床培养过夜，菌液备用；
3.向45℃平板培养基中注入一定量的菌液，混合均匀并使活菌浓度为105CFU/mL，然后倾注20mL于平板中，水平静置凝固后备用(四种菌液操作相同)；
4.取干燥无菌的滤纸片(直径5mm)，每片滴加配置的化合物溶液40μL，室温干燥后备用；
5.将备好的滤纸片片置于培养基平板的中央，盖上盖子，37℃培养24-48h，观察并测量抑菌圈的有无及大小，采用十字交叉法测量抑菌环的直径，抑菌圈直径小于或等于7mm的为无抑菌作用，每个实验重复三次；(结果详见表1)
6.空白组采用一滴DMSO与蒸馏水配置同体积的溶液并取40μL滴于滤纸上，同样室温干燥后置于培养基中央；对照组滤纸上的溶液分别为市售的委布霉素、三氯新、头孢米诺钠配置的0.1‰的溶液。
表1各个化合物对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌及黑曲霉菌的抑制作用
Figure BDA0002661234430000161
Figure BDA0002661234430000171
由表1数据可知，空白组的蒸馏水对大肠杆菌、黑曲霉菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌完全无抗菌活性；化合物5对枯草芽孢杆菌、黑曲霉菌无抗菌活性，化合物6对枯草芽孢杆菌无抗菌活性，其余化合物对大肠杆菌、黑曲霉菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌均有一定的抗菌活性。
对比表1各个化合物的数据可以发现：化合物3ia的抗菌活性最佳，化合物3ac、3ae的抗菌活性也较好，其余化合物随着取代基的不同对各种菌的抗菌活性也有一定的变化，化合物3aa-3ah对大肠杆菌的抑菌效果由抑菌圈反映：15-27mm；化合物3aa-3ah对金黄色葡萄球菌的抑菌效果由抑菌圈反映：14-25mm；化合物3aa-3ah对枯草芽孢杆菌的抑菌效果由抑菌圈反映：14-24mm；化合物3aa-3ah对黑曲霉菌的抑菌效果由抑菌圈反映：14-26mm。
上述数据表明本发明得到的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物在抗菌药物的合成应用方面具有良好的应用前景，为制备的杀菌剂提供有益的帮助。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种吡嗪并吡唑并萘啶类化合物，其特征在于，该吡嗪并吡唑并萘啶类化合物的结构通式为：
Figure FDA0002661234420000011
其中，R1＝H、Me、Cl；R2＝H、Me；R3＝H、Me、OMe、Ph、p-Tolyl；Ar＝Ph、p-tolyl、4-Hydroxyphenyl、2,4,6-trimethylphenyl、2-Bromo-5-chloro-phenyl、1-Naphthyl、4-Methylbiphenyl，pyrazine基团也可以为imidazole。
2.根据权利要求1所述的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物，其特征在于，包括以下化合物：
13-甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
11,13-二甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
11-氯-13-甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
10,11-二氯-13-甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
11-氯-13-甲氧基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
10,11-二氯-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
2,13-二苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
11-氯-2,13-二苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
2-苯基-12-(对甲苯基)-11H-苯并[c]咪唑并[4,5-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
13-甲基-2-(对甲苯基)苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
4-(13-甲基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶-2-基)苯酚；
13-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
2-(2-溴-5-氯苯基)-13-甲基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
13-甲基-2-(萘-1-基)苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
13-甲基-2-(4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)苯并[c]吡唑并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶；
5,13-二甲基-2-苯基苯并[c]吡嗪并[2,3-g]吡唑并[1,5-a][1,5]萘啶。
3.根据权利要求1所述的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物，其特征在于，包括以下方法得到的产物：
由临溴苯乙酮与N-溴代丁二酰亚胺发生溴化反应生成2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮，之后再与芳基甲醛腙反应得到2-(2-(芳亚甲基)肼基)-1-(2-溴苯基)乙酮，接着与乙烯基三丁基锡发生C-C偶联反应制备原料化合物2，原料化合物2与氨基吡嗪基酮类化合物1在金属催化剂及氧化剂的作用下反应制得吡嗪并吡唑并萘啶类化合物。
4.根据权利要求1-3所述的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物，其特征在于，所述氨基吡嗪基酮类化合物1为1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)乙酮，1-(3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-基)乙酮，3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯，3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲醛，(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)(苯基)甲酮，(3-氨基吡嗪-2-基)(苯基)甲酮，(4-氨基-1H-咪唑-5-基)(对甲苯基)甲酮。
5.根据权利要求1-3所述的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物，其特征在于，所述制备的化合物2为2-(2-亚苄基肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-(4-甲基亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-(4-羟基亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-(2,4,6-三甲基亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-(2-溴-5-氯亚苄基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-(萘-1-基亚甲基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-((4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)亚甲基)肼基)-1-(2-乙烯基苯基)乙酮，2-(2-亚苄基肼基)-1-(4-甲基-2-乙烯基苯基)乙酮。
6.一种根据权利要求1-5所述的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
一、将化合物1与化合物2以及催化剂1、催化剂2、氧化剂添加于反应管中，氮气保护下加入无水溶剂，然后于80℃条件下搅拌反应，TLC检测反应，1-2天反应完全，得反应混合液；
二、将步骤一所得反应混合液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩后通过硅胶柱色谱进行分离提纯，得到吡嗪并吡唑并萘啶类化合物。
7.根据权利要求6所述的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述催化剂1为CuCl，催化剂2为NaNO2，所述氧化剂为(t-BuO)2及t-BuOK。
8.根据权利要求6所述的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述化合物1、化合物2、催化剂1、催化剂2及氧化剂(t-BuO)2、t-BuOK的摩尔质量比为1.2-1.5:1.0:0.2-0.5:1.5-3.0:1.2-1.5:2.0-3.0。
9.根据权利要求6所述的吡嗪并吡唑并萘啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述溶剂为无水乙腈；骤二中所述柱色谱提纯法所用的展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝1:7-1:10。
10.权利要求1-9中任一化合物在制备抑制大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌的抗菌药物中的应用。
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