CN105753864B - 一种3‑芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种3‑芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105753864B
CN105753864B CN201610088015.7A CN201610088015A CN105753864B CN 105753864 B CN105753864 B CN 105753864B CN 201610088015 A CN201610088015 A CN 201610088015A CN 105753864 B CN105753864 B CN 105753864B
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
hetero
preparation
reaction
carboxamides derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610088015.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105753864A (zh
Inventor
朱余玲
赵保丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Shaoxing
Original Assignee
University of Shaoxing
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Shaoxing filed Critical University of Shaoxing
Priority to CN201610088015.7A priority Critical patent/CN105753864B/zh
Publication of CN105753864A publication Critical patent/CN105753864A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105753864B publication Critical patent/CN105753864B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种3‑芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用，该制备方法包括以下步骤：在二价钯催化剂和二价铜盐添加剂的作用下，吲哚嗪甲酰胺与芳基磺酰肼发生脱氮脱硫芳基化反应，反应完全后，经过后处理得到所述的3‑芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物。该制备方法通过在反应体系中添加特定的二价铜盐添加剂，有效地促进了脱氮脱硫芳基化的过程，抑制了芳基磺酰肼的自身偶联反应，提高了反应的收率；同时，所用的反应试剂稳定易得，便于进行大批量的生产，为构建该类结构提供了新的有效途径；此外，活性试验结果表明，产物可以在一定程度上抑制细胞增殖，具有一定的抗肿瘤活性，因此，该制备方法及其产物在医药领域具有重要的应用意义。

Description

一种3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-芳基吲哚嗪甲酰胺的制备方法。
背景技术
最近，吲哚嗪已经成为了一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于药物结构单元中。因此，许多吲哚嗪官能化的合成方法大量报道。很多工作集中在吲哚嗪母核及其衍生物的修饰上。C-3芳基化的吲哚嗪已经被发现具有显著地抗肿瘤活性和抗真菌活性(见下式)。这也促使吲哚嗪的C-3芳基化的方法在近十年内发展起来((a)Micheal,J.P.Alkaloids2001,55,91.(b)Micheal,J.P.Nat.Prod.Rep.2002,19,742.(c)Uchida,T.；Matsumoto,K.Synthesis 1976,209.(d)Behnisch,A.；Behnisch,P.；Eggenweiler,M.；Wallenhorst,T.Indolizine.In Houben-Weyl；Thieme:Stuttgart,1994；Vol.E6b/1,p 323.(e)Zhao,B.；Cheng,K.；Hu,L.CN102977098,2013.(f)Sharma,P.；Kumar,A.；Sharma,S.；Rane,N.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,937.)。
在2004年,Gevorgyan小组和Fagnou小组分别报道了首例钯催化的吲哚嗪与溴代芳烃的C-3芳基化反应(C.-H.Park,V.Ryabova,I.V.Seregin,A.W.Sromek,V.Gevorgyan,Org.Lett.2004,6,1159；B.Liegault,D.Lapointe,L.Caron,A.Vlassova,K.Fagnou,J.Org.Chem.2009,74,1826；D.Lapointe,T.Markiewicz,C.J.Whipp,A.Toderian,K.Fagnou,J.Org.Chem.2011,76,749.)。氯代芳烃由于其极低的反应活性和芳基-氯键难于与钯络合物发生氧化加成而成为了钯催化化学中的极具挑战性的底物。You小组成功的将氯代芳烃作为芳基化试剂实现了该目标(J.-B.Xia,S.-L.You,Org.Lett.2009,11,1187；H.Hu,Y.Liu,J.Xu,Y.Kan,C.Wang,M.Ji,RSC Adv.2014,4,24389.)。该小组在2009年报道了一个连续的C-3氯化和Suzuki偶联反应的合成策略实现了芳基硼酸衍生物参与的吲哚嗪的C-3芳基化反应。而最近Hu小组报道了Pd(OAc)/O2催化体系作用下以吡啶二羧酸为配体实现吲哚嗪同芳基硼酸的直接C-3芳基化(P.Xi,F.Yang,S.Qin,D.Zhao,J.Lan,G.Gao,C.Hu,J.You,J.Am.Chem.Soc.2010,132,1822.)。2012年，我们报道了芳基氟硼酸盐参与的吲哚嗪C-3直接芳基化反应(B.Zhao,Org.Biomol.Chem.2012,10,7108)。最近，过渡金属催化的杂环化合物与芳基磺酰氯/芳基亚磺酸盐/芳基磺酰肼发生脱硫性芳基化反应，已经逐渐成为了一类新颖的芳基化策略。我们刚刚报道了首例吲哚嗪的脱硫性C-3芳基化反应，以芳基磺酰氯作为芳基化试剂来实现(W.Zhang,F.Liu,B.Zhao,Appl.Organometal.Chem.2015,29,524)。
发明内容
本发明提供了一种3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用，该制备方法的原料价廉易得，性质稳定，并且反应条件较为温和，同时收率高，副反应少；得到的产物经过活性检测，具有一定的细胞抑制活性。
一种3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物，结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，Ar为取代或者未取代的芳基；
所述芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基或者烷酰基。
经过活性检测，这些化合物对细胞的增殖具有一定的活性，具有作为抗肿瘤药物的潜力。
作为优选，所述的芳基为苯基或者萘基。
作为优选，所述的芳基上的取代基选自甲氧基、甲基、叔丁基、F、Cl、Br、-NO2、CF3或者甲酰基(-CHO)。
本发明还提供了一种所述的3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在二价钯催化剂和二价铜盐添加剂的作用下，吲哚嗪甲酰胺与芳基磺酰肼在有机溶剂中发生脱氮脱硫性芳基化反应，反应完全后，经过后处理得到所述的3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物。
反应方程式如下：
该制备方法通过在反应体系中添加特定的二价铜盐添加剂，有效地促进了该反应，抑制了芳基磺酰肼的自身偶联反应，提高了反应的收率；同时芳基磺酰肼是一类稳定性好、易制备、低毒性的固体化合物，稳定易得，成本较低。
作为优选，所述的二价钯催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、PdI2、PdCl2(PPh3)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(OTs)2或Pd(TFA)2，采用这些钯催化剂时，反应的转化率高，副反应少。
作为优选，所述的二价铜盐添加剂为氯化铜。
作为优选，所述的有机溶剂为乙腈和甲基叔丁基醚的混合溶剂。当这两种溶剂的体积比为1：1的时候，反应的效率较高。
作为优选，反应温度为60～80℃，反应时间为6～10小时。
本发明还提供了一种所述的3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。抗癌活性测试表明，这类化合物对肿瘤细胞具有较好的抑制效果。
作为优选，所述的3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物为I-2、I-5、I-7、I-16或I-17，这几种化合物具有更低的IC50值。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供的吲哚嗪甲酰胺与芳基磺酰肼反应，高产率的得到联芳烃化合物，各种取代的苯系类的芳基磺酰肼都可以顺利发生反应，具有很高的实用性和选择性；
该反应不需要任何惰性气体的保护，在空气中能很好的进行；
该反应在70度条件下即可进行，反应时间短，反应产率高，无副产物，经过简单的后处理就能得到产物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。
吲哚嗪的制备：首先在吡啶(50mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中缓慢加入溴乙酸(50mmol)，混合物在室温下搅拌3小时，过滤干燥得到白色固体N-(羧甲基)溴吡啶盐。N-(羧甲基)溴吡啶盐(10mmol，2.04g)，丙烯酰胺(30mmol)，三乙胺(1.5mL)，活性二氧化锰(80mmol)在甲苯(80mL)中90℃反应2小时，TLC检测反应，反应完成后滤除固体并用丙酮洗涤，合并有机相旋干，混合物柱分离得到吲哚嗪甲酰胺。
实施例1～20
将吲哚嗪甲酰胺(0.3mmol)，苯基磺酰肼(0.6mmol)，催化剂(0.03mmol),CuCl2(0.3mmol)在乙腈(1mL)和甲基叔丁基醚(1mL)中混合，氮气保护条件下70℃反应6h，TLC检测反应完全后，冷却至室温，硅藻土过滤，有机相旋干，柱分离得到目标产物，反应式如下，结果见表1。
表1实施例1～20的反应条件和结果
实施例21～37
将吲哚嗪甲酰胺(0.3mmol)，芳基磺酰肼(0.6mmol)，Pd(TFA)2(0.03mmol),CuCl2(0.3mmol)在乙腈(1mL)和甲基叔丁基醚(1mL)中混合，氮气保护条件下70℃反应6h，TLC检测反应完全后，冷却至室温，硅藻土过滤，有机相旋干，柱分离得到目标产物I-1到I-17。结果见表2。
表2实施例21～37的反应条件和结果
部分产品表征数据如下：
(1)3-(4-甲氧基苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-1)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.03-7.09(m,3H),6.99(s,1H),6.71(t,J＝7.2Hz,1H),5.99(br,2H),3.87(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,138.1,130.3,126.8,123.6,122.5,122.0,118.2,115.6,114.8,112.8,81.7,55.3.HRMS(EI)Calcd for C16H14N2O(M+)266.1055,Found 266.1058.
(2)3-(4-甲基苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-2)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.71(t,J＝7.2Hz,1H),5.97(br,2H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.7,138.3,129.8,128.5,127.2,126.9,123.7,122.1,118.2,117.0,115.8,113.1,82.2,21.4.HRMS(EI)Calcd for C16H14N2O(M+)250.1106,Found 250.1109.
(3)3-(4-叔丁基苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-3)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.71(t,J＝6.8Hz,1H),5.98(br,2H),1.38(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.8,138.4,130.5,129.2,128.5,127.3,127.0,126.1,125.3,123.8,122.2,118.0,116.1,113.1,82.0,34.7,31.2.HRMS(ESI)Calcd for C19H20N2O(M+)292.1579,Found 292.1572.
(4)3-(4-氟苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-4)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(t,J＝9.2Hz,1H),7.37-7.45(m,4H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.75(t,J＝7.2Hz,1H),6.01(br,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.7,138.3,129.4,126.7,126.6,126.4,123.6,122.3,118.3,116.7,116.0,113.2,82.2.HRMS(EI)Calcd for C15H11FN2O(M+)292.1576,Found 292.1571.
(5)3-(4-氯苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-5)
Yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.47(m,4H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.72(t,J＝7.2Hz,1H),6.00(br,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.7,138.3,129.8,128.5,127.2,127.1,123.7,122.2,118.1,117.1,115.8,113.2,82.1.HRMS(EI)Calcd for C15H11N2ClO(M+)270.0560,Found 270.0564.
(6)3-(4-硝基苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-6)
Yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(t,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.27(t,J＝8.4Hz,1H),7.11(t,J＝8.4Hz,1H),7.07(s,1H),7.80(t,J＝7.2Hz,1H),6.03(br,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.8,149.7,138.6,132.1,131.7,126.8,125.3,123.3,122.9,120.8,120.7,118.4,116.9,113.5,82.8.HRMS(EI)Calcd for C15H11N3O3(M+)281.0800,Found281.0802.
(7)3-(4-三氟甲基苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-7)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(t,J＝6.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.82(t,J＝6.8Hz,1H),6.05(br,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.9,133.8,130.4(q,J＝31Hz),128.6,126.4(q,J＝4.0Hz),125.4,125.2,123.4,122.9,122.6,118.3,117.0,116.3,113.7,82.8.HRMS(EI)Calcd for C16H9N2F3(M+)286.0718,Found 286.0722.
(8)3-(3-甲基苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-8)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.39(m,3H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),5.98(br,2H),2.51(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.2,138.2,130.1,129.5,129.3,129.0,127.2,125.6,123.7,118.2,116.1,113.1,82.0,21.5.HRMS(EI)Calcd for C16H14N2O(M+)250.1106,Found 250.1107.
(9)3-(3-氟苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-9)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.59(m,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),7.13(s,1H),6.84(t,J＝7.2Hz,1H),5.97(br,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.4,161.8,138.5,132.1(d,J＝7.6Hz),130.8(d,J＝8.0Hz),125.6,124.1(d,J＝3.4Hz),123.5,122.6,118.4,116.8,115.5(d,J＝8.8Hz),115.2(d,J＝8.8Hz),113.5,82.4.HRMS(EI)Calcd for C15H11FN2O(M+)292.1576,Found 292.1577.
(10)3-(3-氯苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-10)
Yellow solid.m.p.246-247℃(lit.1mp 245-246℃).1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.75(t,J＝7.2Hz,1H),5.99(br,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.7,135.2,131.8,130.4,128.7,128.5,126.5,125.3,123.5,122.6,118.4,116.6,113.4,82.7.HRMS(EI)Calcd for C15H11N2ClO(M+)270.0560,Found 270.0562.
(11)3-(3-溴苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-11)
Yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.02(s,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.81-7.85(m,3H),7.51-7.61(m,2H),7.26-7.30(m,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.92-6.99(m,1H),5.99(br,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.7,137.1,132.8,129.7,129.3,127.8,126.3,122.2,117.9,116.7,113.8,112.9,82.7.HRMS(EI)Calcd for C15H11BrN2O(M+)314.0055,Found 314.0050.
(12)3-(3-三氟甲基苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-12)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.63-7.71(m,4H),7.14(t,J＝6.8Hz,1H),7.09(s,1H),6.81(t,J＝6.8Hz,1H),6.00(br,2H),.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.8,131.7,131.1,129.8,125.4(q,J＝4.8Hz),123.4,122.8,118.5,117.1,116.4,113.7,82.7.HRMS(EI)Calcd for C16H9N2F3(M+)286.0718,Found 286.0714.
(13)3-(3-甲酰基苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-13)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ10.05(s,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.81-7.85(m,3H),7.51-7.61(m,2H),7.26-7.30(m,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.92-6.99(m,1H),5.99(br,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.1,140.7,137.1,132.8,129.7,129.3,127.8,126.3,122.2,117.9,116.7,113.8,112.9,82.7.HRMS(EI)Calcd forC16H12N2O2(M+)264.0899,Found 264.0902.
(14)3-(2-甲基苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-14)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.37-7.51(m,4H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.79(t,J＝6.8Hz,1H),5.99(br,2H),2.16(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.5,137.4,131.4,130.7,129.6,129.3,126.3,125.8,124.1,122.0,118.1,116.4,112.8,81.3,19.6.HRMS(EI)Calcd forC16H14N2O(M+)250.1106,Found 250.1108.
(15)3-(2-溴苯基)-吲哚嗪甲酰胺(I-15)
Yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.50(m,4H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.79(t,J＝7.2Hz,1H),5.98(br,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.5,137.4,131.4,130.8,129.5,129.1,126.2,125.8,124.1,122.0,118.1,116.6,112.8,120.0,81.5.HRMS(EI)Calcd for C15H11BrN2O(M+)314.0055,Found 314.0059.
(16)3-(2-萘基)-吲哚嗪甲酰胺(I-16)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.36(d,J＝6.8Hz,1H),7.95-7.99(m,2H),7.85-7.91(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.58(m,3H),7.13(s,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(t,J＝6.8Hz,1H),5.99(br,2H),.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.4,133.4,133.0,129.1,128.0,127.9,127.7,126.9,126.8,126.1,123.6,122.5,118.1,116.6,113.3,82.3.HRMS(ESI)Calcd for C19H14N2O(M+)286.1106,Found 286.1109.
(17)3-(1-萘基)-吲哚嗪甲酰胺(I-17)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.02-8.09(m,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.68(m,4H),7.44-7.53(m,2H),7.25(s,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.72(t,J＝7.2Hz,1H),5.99(br,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.1,133.7,132.2,129.9,129.4,128.7,127.4,127.1,126.4,125.6,125.1,124.7,124.5,122.4,118.0,117.6,112.7,81.8.HRMS(ESI)Calcd for C19H14N2O(M+)286.1106,Found 286.1109.
抗增殖活性测试：
取刚刚长成完整单层的细胞(HCT116肠癌细胞)一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液台盼蓝(Trypan Blue)染色，于显微镜下计数活细胞数目(死细胞数目不得超过5％)，用完全培养液调整细胞数目至1×105个细胞/mL。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养12h，取出培养板后于每孔中加11μL含不同浓度被测样品的溶液，使得药物终浓度分别为40.0、20.0、10.0、5.0、1.0和0.1μg/mL，每个浓度设3个平行孔，另设3孔细胞不加被测药作正常对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养48h。取出培养板，每孔加入25μL 4mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养6h。加入每孔100μL SDS裂解液(90mL三蒸水+10gSDS+5mL异丙醇+2mL浓盐酸)后培养12h。于酶标仪测定各孔光吸收(OD值)，测定波长570nm，参考波长630nm。根据各孔OD值计算药物对细胞增殖的抑制率。
实验中通过酶标仪测定的各孔光吸收(OD值)，计算药物对细胞增殖的抑制率：
抑制率＝[1-(测试样品OD值-空白OD值)/(阴性对照OD值-空白OD值)]×100
按如下公式计算被测样品的IC50值(寇式法)：
lgIC50＝Xm-I[P-(3-Pm-Pn)/4]
其中Xm：设计的最大浓度的对数值；I：最大剂量比相临剂量的对数值；P：阳性反应率之和；Pm:最大阳性反应率；Pn最小阳性反应率。检测结果见表3。
表3化合物的药物活性数据
Compd. IC50(μg/mL) Compd. IC50(μg/mL)
I-1 20±0.6 I-10 15±0.3
I-2 6.8±0.2 I-11 27±0.7
I-3 17±0.5 I-12 37±0.9
I-4 11±0.3 I-13 14±0.3
I-5 8.6±0.2 I-14 34±0.5
I-6 39±0.9 I-15 26±0.4
I-7 8.2±0.3 I-16 5.6±0.2
I-8 19±0.4 I-17 2.9±0.1
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (5)

1.一种3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在二价钯催化剂和二价铜盐添加剂的作用下，吲哚嗪甲酰胺与芳基磺酰肼在有机溶剂中发生脱氮脱硫性芳基化反应，反应完全后，经过后处理得到所述的3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物；
所述的3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，Ar为取代或者未取代的芳基；
所述芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基或者烷酰基；
所述的二价铜盐添加剂为氯化铜；
所述的有机溶剂为乙腈和甲基叔丁基醚的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的芳基为苯基或者萘基。
3.根据权利要求1或2所述的3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的芳基上的取代基选自甲氧基、甲基、叔丁基、F、Cl、Br、-NO2、CF3或者甲酰基。
4.根据权利要求1所述的3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的二价钯催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、PdI2、PdCl2(PPh3)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(OTs)2或Pd(TFA)2。
5.根据权利要求1所述的3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为60～80℃，反应时间为6～10小时。
CN201610088015.7A 2016-02-16 2016-02-16 一种3‑芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 Expired - Fee Related CN105753864B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610088015.7A CN105753864B (zh) 2016-02-16 2016-02-16 一种3‑芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610088015.7A CN105753864B (zh) 2016-02-16 2016-02-16 一种3‑芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105753864A CN105753864A (zh) 2016-07-13
CN105753864B true CN105753864B (zh) 2017-12-12

Family

ID=56330827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610088015.7A Expired - Fee Related CN105753864B (zh) 2016-02-16 2016-02-16 一种3‑芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105753864B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112979645B (zh) * 2021-03-03 2022-04-19 广东药科大学 一种吲哚嗪3位甲酰胺化衍生物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2779724B1 (fr) * 1998-06-10 2001-04-20 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN102977098B (zh) * 2012-12-10 2015-04-01 绍兴文理学院 一种芳基取代吲哚嗪衍生物及其制备方法和用途
CN102977097B (zh) * 2012-12-10 2015-10-14 绍兴文理学院 一种芳炔基取代吲哚嗪衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN105753864A (zh) 2016-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zang et al. An efficient ultrasound-promoted method for the one-pot synthesis of 7, 10, 11, 12-tetrahydrobenzo [c] acridin-8 (9H)-one derivatives
CN104693092B (zh) 手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
Zhang et al. Silver-catalyzed intramolecular hydroamination of alkynes in aqueous media: Efficient and regioselective synthesis for fused benzimidazoles
Jia et al. Tunable synthesis of indolo [3, 2-c] quinolines or 3-(2-aminophenyl) quinolines via aerobic/anaerobic dimerization of 2-alkynylanilines
Kumar et al. Microwave-assisted and Yb (OTf) 3-promoted one-pot multicomponent synthesis of substituted quinolines in ionic liquid
CN104557863B (zh) 一种新型烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂及其合成方法与应用
CN102977098B (zh) 一种芳基取代吲哚嗪衍生物及其制备方法和用途
CN109232363B (zh) 一种3-硒氰基吲哚化合物的合成方法
CN107362829A (zh) 负载型共价有机框架双金属催化剂及其制备方法和应用
Kolli et al. Pd-PEPPSI-IPent Cl: a new highly efficient ligand-free and recyclable catalyst system for the synthesis of 2-substituted indoles via domino copper-free Sonogashira coupling/cyclization
CN100398540C (zh) 芳杂环基咪唑并萘酰亚胺类化合物及其应用
CN105753864B (zh) 一种3‑芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
WO2017125952A1 (en) N-((1-phenyl-9h-pyrido[3,4-b]indol-3-yl)methyl)cinnamamides as anticancer agents and preparation thereof
CN104130192A (zh) 一种咪唑苯甲醛缩对苯二胺双席夫碱及其制备方法
Tulichala et al. Reactivity of alkynylindole-2-carboxamides in [Pd]-catalysed C–H activation and phase transfer catalysis: formation of pyrrolo-diindolones vs. β-carbolinones
CN104016898B (zh) 3，4-二取代吡咯化合物及其制备方法和应用
CN105753862B (zh) 一种3‑芳基吲哚嗪乙酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN101602707B (zh) 一类萘内酰胺衍生物及其在肿瘤细胞增殖抑制上的应用
CN105541837B (zh) 一种1‑芳基咪唑并[1,5‑a]喹啉类化合物的制备方法
CN117186077A (zh) 一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物及其制备方法和应用
Sisodiya et al. A cascade reaction of indolyl-migratory isocyanide insertion, scaffold rearrangement and redox-neutral event with isocyanide as a C (sp3) H–N synthon efficiently constructs indolylisoindolinones
CN105153048B (zh) 一种2,4‑喹唑啉二酮类化合物的制备方法
CN110862396B (zh) 一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法
CN108383779B (zh) 一种3′-芳基-2,2′-联吡啶-6-甲酰胺衍生物的制备方法
CN101486710B (zh) 一种合成3-卤代中氮茚类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20171212

Termination date: 20180216