CN101486710B - 一种合成3-卤代中氮茚类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成3-卤代中氮茚类化合物的方法，是一种有效的以中氮茚类化合物为底物，在卤化铜的作用下合成3-卤代中氮茚类化合物的方法。与文献方法相比，该方法可适底物范围广，试剂价廉易得，反应条件温和，操作简便，而且反应效率高，选择性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成3-卤代中氮茚类化合物的方法，该方法是以中氮茚类化合物为原料，在卤化铜的作用下进行。该反应可以高效、高选择性地合成3-卤代中氮茚类化合物。
背景技术
中氮茚类化合物是一类重要的杂环化合物，是广泛存在于具有生物活性的天然产物以及合成药物中的结构单元。上个世纪五十年代以来，关于中氮茚化合物的合成与研究获得了化学界的广泛关注。3-卤代中氮茚类化合物本身具有重要的生理活性，同时它又可以作为有机合成中的中间体，在合成中具有潜在的应用价值。a)Michael，J.P.Alkaloids 2001，55，91；b)Michael，J.P.Nat.Prod.Rep.2007，24，191.；c)Michael，J.P.Nat.Prod.Rep.2008，25，139；d)Molyneux，R.J.；James，L.F. Science 1982，216，190；e)Hagishita，S.；Yamada，M.；Shirahase，K.；Okada，T.；Murakami，Y.；Ito，Y.；Matsuura，T.；Wada，M.；Kato，T.；Ueno，M.；Chikazawa，Y.；Yamada，K.；Ono，T.；Teshirogi，I.；Ohtani，M.J.Med.Chem.1996，39，3636；f)Millet，R.；Domarkas，J.；Rigo，B.；Goossens，L.；Goossens，J.-F.；Houssin，R.；Hénichart，J.-P.Bioorg.Med.Chem.2002，10，2905；g)Oslund，R.C.；Cermark，N.；Gelb，M.H.J.Med.Chem.2008，51，4708；h)Rogers，B.N.；Piotrowski，D.W.；Walker，D.P.；Jacobsen，E.J.；Acker，B.A.；Wishka，D.G.；Groppi，V.E.PCT Int.Appl.WO 2003070732，2003.目前文献中对3-卤代中氮茚类化合物的合成报道寥寥可数，一类是吡啶与二氯卡宾进行反应，另一类是使用卤化试剂(溴/乙酸，N-溴代丁二酰亚胺/乙酸，N-氯代丁二酰亚胺/乙酸)，这两类方法的缺点都是反应产率低，副产物多。i)Smith，K.A.；Streitwieser，A.，Jr.J.Org.Chem.1983，48，2629；j)Smith，K.A.；Waterman，K.C.；Streitwieser，A.，Jr.J.Org.Chem.1985，50，3360；k)Nielsen，K.B.Acta.Chem.Scand.1977，B31，224；l)Khlebnikov，A.F.；Kostikov，R.R.Chem.Heterocycl.Compd.1987，23，708；m)Blache，Y.；Gueiffier，A.；Chavignon，O.；Teulade，J.C.；Milhavet，J.C.；Viols，H.；Chapat，J.P.；Dauphin，G.J.Heterocycl.Chem.1994，31，161.因而发展一种操作方便，条件温和，底物适用范围广而且效率高的合成3-卤代中氮茚类化合物的方法是重点和难点。本发明人发展的以中氮茚类化合物为原料，在卤化铜的作用下合成3-卤代中氮茚类化合物的方法弥补了文献报道的不足，为一种简便实用的合成方法。
发明内容
本发明的目的是要提供一种高效的合成3-卤代中氮茚类化合物的方法。
本发明的方法是一种高效的合成3-卤代中氮茚类化合物的方法。该方法是以中氮茚类化合物为原料，在卤化铜的作用下进行的，在有机溶剂的存在下和0℃～100℃下，以中氮茚合类化物为原料，在卤化铜的存在下，反应1-96小时制得3-卤代中氮茚类化合物；所述的中氮茚合物类化合物、卤化铜的摩尔比为1∶1～5；推荐的摩尔比为1∶1.5。
可用下式表示：
所述的中氮茚合物类化合物结构式为
其中R1，或R2任意选自H，C1-C16的烷基、C3-C16的环烷基、氨基或取代的胺基、C1-C16的烷氧基或者卤素原子、C1-C16的酰基、C5～C10的含N、O或S的杂环基或者杂芳基、
取代的芳基，其中R3、R4、R5、R6或R7任意选自H、F、Cl、Br、I、C1_C16的烃氧基、C1_C16的烷基、C2_C16烯基、C2_C16炔基、C3_C16环烷基、苄基、氨基或共轭芳基；其中；所述的共轭芳基为萘基、蒽基或菲基；所述的芳基为苯基或萘基；R1和R2可以单独成键或者相互成键；
所述取代的芳基上的取代基为碳数为1～18烷基或碳数为1～18烷氧基；取代的胺基上的取代基为C1-C16的烷基、或者C5～C10的含N、O或S的杂环芳基或者杂环烷基；或
取代的芳基，其中R3、R4、R5、R6或R7任意选自H、F、Cl、Br、I、C1_C16的烃氧基、C1_C16的烷基、C2_C16烯基、C2_C16炔基、C3_C16环烷基、苄基、氨基或共轭芳基；其中；所述的共轭芳基为萘基、蒽基或菲基；所述的芳基为苯基或萘基；
所述的卤化铜为氯化铜、溴化铜等；
本发明方法中，所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷或乙腈等。
采用本发明方法所得产物可以经过重结晶，薄层层析，柱层析减压蒸馏等方法加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为二氯甲烷-正己烷、异丙醇-石油醚、乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷或异丙醇-乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂。用薄层层析和柱层析方法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为异丙醇-石油醚、乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷或异丙醇-乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是：极性溶剂∶非极性溶剂＝1∶0.1-500。例如：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-50，异丙醇∶石油醚＝1∶0.1-500。
本发明方法的产物结构为R1，R2任意选自H，C1-C16的烷基、C3-C16的环烷基、氨基或取代的胺基、烷氧基或者卤素原子、酰基、C5～C10的含N、O或S的杂环基或者杂芳基、取代的芳基；X＝Cl或Br；R1和R2可以单独成键或者相互成键；
所述取代的芳基上的取代基为烷基、烷氧基碳数为1～18；取代的胺基上的取代基为C1-C16的烷基、芳基、取代芳基或者C5～C10的含N、O或S的杂环芳基或者杂环烷基；
本发明提供了一种有效的以中氮茚类化合物为原料，在卤化铜的作用下合成3-卤代中氮茚类化合物的方法。与文献方法相比，该方法可适底物范围广，试剂价格低廉，方便易得，反应条件温和，操作简便，而且反应效率高，选择性高。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：中氮茚类化合物在氯化铜的作用下的氯化反应
在一干燥的反应管中加入中氮茚(0.2mmol)、氯化铜(0.3mmol)和CH3CN(1mL)，40℃下反应20小时，反应结束后自然冷至室温。加入饱和氯化铵溶液(15mL)，EtOAc萃取两次(2×30mL)。有机相合并，依次水洗(15mL)，饱和食盐水洗(15mL)，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后残留物柱层析分离得产物；
P1：methyl 3-chloropyrrolo[2，1-a]isoquinoline-1-carboxylate
7，8-苯并-3-氯中氮茚-1-甲酸甲酯
(乙酸乙酯/石油醚＝1/40，v/v)；白色固体，93％产率。IR(film)1720，1328，1200，1069，784，755cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.92(s，3H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，9.79(d，J＝8.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ51.5，107.8，110.6，114.1，114.1，120.1，125.2，126.8，126.9，127.8，127.8，128.3，131.8，164.9；MS(EI)m/z 259(89.07)[M]+，228(100)；HRMS(EI)计算值(calcd for)C14H10NO2Cl 259.0400，实测值(Found)259.0402；mp：96-98℃.
P2：methyl 3-chloroindolizine-1-carboxylate
3-氯中氮茚-1-甲酸甲酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v；白色固体，58％产率。IR(film)1706，1510，1300，1228，1055，771，736cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.89(s，3H)，6.85(dd，J＝6.9，6.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，8.06(d，J＝6.6Hz，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ51.0，103.0，108.9，113.0，113.8，119.5，122.1，122.3，134.9，164.5；MS(EI)m/z 209(58.38)[M]+，178(100)；HRMS(EI)calcd for C10H8NO2Cl 209.0244，Found 209.0245；mp：57-59℃.
P3：ethyl 3-chloroindolizine-1-carboxylate
3-氯中氮茚-1-甲酸乙酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v；白色固体，56％产率。IR(film)2981，1697，1510，1298，1223，1052，773，737cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，6.84(dd，J＝6.6，6.9Hz，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.19(s，1H)，8.05(d，J＝7.2Hz，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.5，59.7，103.5，108.9，113.0，113.9，119.7，122.0，122.3，134.9，164.2；MS(EI)m/z 223(88.80)[M]+，178(100)；HRMS(EI)calcd forC11H10NO2Cl 223.0400，Found 223.0407.
P4：tert-butyl 3-chloroindolizine-1-carboxylate
3-氯中氮茚-1-甲酸叔丁酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/15，v/v；液体，39％产率。IR(film)2977，1694，1510，1299，1239，1168，775，737cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(s，9H)，6.83(dd，J＝6.6，6.9Hz，1H)，7.03-7.09(m，1H)，7.15(s，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，8.17(d，J＝9.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ28.5，80.0，105.1，108.6，112.8，114.1，119.7，121.6，122.3，134.6，163.8；MS(EI)m/z 251(14.01)[M]+，195(100)；HRMS(EI)calcd for C13H14NO2Cl 251.0713，Found 251.0715.
P5：allyl 3-chloroindolizine-1-carboxylate
3-氯中氮茚-1-甲酸烯丙酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/16，v/v；液体，51％产率。IR(film)1698，1510，1298，1218，1043，772，238cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.82(dt，J＝5.4，1.5Hz，2H)，5.25-5.44(m，2H)，6.00-6.13(m，1H)，6.84(ddd，J＝6.6，6.9，1.2Hz，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.20(s，1H)，8.02-8.05(m，1H)，8.18-8.22(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ64.4，103.0，109.0，113.1，113.9，117.6，119.6，122.2，122.3，132.9，135.1，163.7；MS(EI)m/z 235(52.32)[M]+，178(100)；HRMS(EI)calcd for C12H10NO2Cl235.0400，Found 235.0399.
P6：methyl 3-chloro-7-methylindolizine-1-carboxylate
7-甲基-3-氯中氮茚-1-甲酸甲酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/16，v/v；白色固体，38％产率。IR(film)2954，1703，1512，1237，1048，770cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(d，J＝1.2Hz，3H)，3.88(s，3H)，6.68(dd，J＝1.8，7.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92-7.98(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)21.2，50.9，101.5，108.3，113.6，115.7，118.0，121.8，133.3，135.6，164.7；MS(EI)m/z 223(71.39)[M]+，192(100)；Anal.Calcd.forC11H10NO2Cl：C，59.07；H，4.51；N，6.26.Found：C，59.15；H，4.54；N，5.97.mp：49-51℃.
P7：methyl 3-chloro-2-methylindolizine-1-carboxylate
2-甲基-3-氯中氮茚-1-甲酸甲酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/16，v/v；白色固体，96％产率。IR(film)2947，1693，1502，1218，1108，778，738cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(s，3H)，3.91(s，3H)，6.81(dd，J＝7.2，6.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，8.02(d，J＝6.6Hz，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.3，50.6，101.8，108.3，112.5，119.3，121.9，124.2，135.0，165.3；MS(EI)m/z 223(75.50)[M]+，192(100)；HRMS(EI)calcd for C11H10NO2Cl 223.0400，Found 223.0399；mp：107-109℃.
P8：methyl 3-chloro-2-phenylindolizine-1-carboxylate
2-苯基-3-氯中氮茚-1-甲酸甲酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/30，v/v；白色固体，91％产率。IR(film)2950，1681，1504，1239，1046，773，738，720，699cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，6.83(dd，J＝6.9，6.6Hz，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.38-7.45(m，5H)，8.09(d，J＝6.9Hz，1H)，8.27(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ50.6，101.6，108.6，113.2，119.9，122.2，122.5，127.5，127.5，128.2，130.4，132.7，135.2，164.6；MS(EI)m/z 285(100)[M]+；Anal.Calcd.for C16H12NO2Cl：C，67.26；H，4.23；N，4.90.Found：C，67.37；H，4.42；N，4.73.mp：97-99℃.
P9：dimethyl 3-chloroindolizine-1，6-dicarboxylate
3-氯中氮茚-1，6-二甲酸二甲酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/8，v/v；白色固体，88％产率。IR(film)2958，1722，1695，1228，1048，776cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.97(s，3H)，7.21(s，1H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，8.14(d，J＝9.3Hz，1H)，8.76(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ51.2，52.4，104.5，110.5，115.5，116.9，119.0，121.1，126.5，135.1，164.0，165.1；MS(EI)m/z 267(82.33)[M]+，236(100)；Anal.Calcd.forC12H10NO4Cl：C，53.85；H，3.77；N，5.23.Found：C，53.90；H，4.07；N，5.03；mp：125-127℃.
P10：dimethyl 3-chloroindolizine-1，2-dicarboxylate
3-氯中氮茚-1，2-二甲酸二甲酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/6，v/v；白色固体，86％产率。IR(film)3117，2953，1726，1693，1517，1218，1078，781，742cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.89(s，3H)，3.99(s，3H)，6.87-6.92(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，8.05(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(d，J＝9.1Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ51.4，52.7，101.8，109.4，114.1，119.6，120.0，122.4，123.4，134.3，163.4，164.5；MS(EI)m/z 267(90.54)[M]+，236(100)；Anal.Calcd.for C12H10NO4Cl：C，53.85；H，3.77；N，5.23.Found：C，53.86；H，3.99；N，5.07；mp：79-81℃.
P11：12-chloro-6H-chromeno[3，4-a]indolizin-6-one
乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v；白色固体，90％产率。IR(film)1725，1507，1413，1168，993，749，735cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，7.24-7.43(m，4H)，8.19(d，J＝6.6Hz，1H)，8.24-8.30(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ96.3，102.2，115.0，115.2，117.5，119.3，120.6，122.1，123.6，123.8，123.9，129.3，133.7，152.2，157.9；MS(EI)m/z 269(100)[M]+；HRMS(EI)calcd forC15H8NO2Cl 269.0244，Found 269.0250；mp：274-276℃.
P12：1-(3-chloroindolizin-1-yl)ethanone
3-氯中氮茚-1-乙酮
乙酸乙酯/石油醚＝1/5，v/v；白色固体，77％产率。IR(film)1638，1495，1297，1218，920，767，627cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(s，3H)，6.91(dd，J＝6.3，6.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.16(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，8.05(d，J＝6.9Hz，1H)，8.44(d，J＝8.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ27.8，108.9，112.5，113.9，114.1，120.5，122.1，123.6，134.3，192.2；MS(EI)m/z 193(48.26)[M]+，178(100)；Anal.Calcd.for C10H8NOCl：C，62.03；H，4.16；N，7.23.Found：C，61.82；H，4.32；N，7.00；mp：80-82℃.
P13：3-chloroindolizine-1-carbonitrile
3-氯中氮茚-1-甲腈
乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v；白色固体，89％产率。IR(film)3112，2212，1512，1301，1243，740cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.92(dd，J＝6.6，7.5Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.14(dd，J＝9.0，7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(d，J＝7.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ81.5，109.2，113.6，114.2，115.8，117.7，122.3，122.7，137.1；MS(EI)m/z 176(100)[M]+；HRMS(EI)calcd for C9H5N2Cl 176.0141，Found 176.0135；mp：133-135℃.
P14：3-chloro-N-methylindolizine-1-carboxamide
N-甲基-3-氯中氮茚-1-甲酰胺
乙酸乙酯/石油醚＝3/2，v/v；白色固体，78％产率。IR(film)3341，3106，1633，1566，1302，1246，1008，769，723cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.99(d，J＝4.8Hz，3H)，6.20(br，1H)，6.78(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.98(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H)，7.97(d，J＝6.9Hz，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ26.2，106.4，108.0，110.1，112.8，120.0，120.9，121.7，133.8，165.1；MS(EI)m/z 208(65.16)[M]+，178(100)；Anal.Calcd.for C10H9N2OCl：C，57.57；H，4.35；N，13.43.Found：C，57.62；H，4.46；N，13.37；mp：165-167℃.
P15：N-benzyl-3-chloroindolizine-1-carboxamide
N-苄基-3-氯中氮茚-1-甲酰胺
乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v；白色固体，81％产率。IR(film)3306，1617，1546，1301，1268，732cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，6.26(br，1H)，6.80(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.00(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，7.26-7.34(m，5H)，7.99(d，J＝6.6Hz，1H)，8.39(d，J＝9.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ43.3，106.0，108.2，110.1，113.0，120.1，121.2，121.8，127.3，127.7，128.6，134.1，138.8，164.2；MS(EI)m/z 284(66.15)[M]+，178(100)；HRMS(EI)calcd for C16H13N2OCl 284.0716，Found 284.0719；mp：141-143℃.
P16：3-chloro-N，N-dimethylindolizine-1-carboxamide
N，N-二甲基-3-氯中氮茚-1-甲酰胺
乙酸乙酯/石油醚＝1/1，v/v；白色固体，55％产率。IR(film)2931，1609，1512，1301，1179，1030，770，730cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.17(s，6H)，6.77(dd，J＝6.9，6.9Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝6.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ37.6，106.4，107.4，112.4，112.5，119.7，120.0，121.6，133.7，166.7；MS(EI)m/z 222(43.11)[M]+，178(100)；HRMS(EI)calcd for C11H11N2OCl 222.0560，Found 222.0561.
P17：3-chloro-N-methoxy-N-methylindolizine-1-carboxamide
N，-甲氧基-N-甲基-3-氯中氮茚-1-甲酰胺
乙酸乙酯/石油醚＝1/5，v/v；白色固体，81％产率。IR(film)2935，1615，1506，1365，1300，986，857，762，736cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.38(s，3H)，3.71(s，3H)，6.84(dd，J＝6.6，7.2Hz，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.30(s，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，8.45(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ33.1，60.8，103.7，108.4，113.1，113.5，120.5，121.5，121.8，136.1，165.0；MS(EI)m/z 238(12.29)[M]+，178(100)；HRMS(EI)calcd for C11H11N2O2Cl 238.0509，Found 238.0508.
P18：methyl 3-bromo-2-phenylindolizine-1-carboxylate
2-苯基-3-溴中氮茚-1-甲酸甲酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/15，v/v；白色固体，58％产率。IR(film)2947，1679，1503，1437，1238，1043，771，738，706cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.71(s，3H)，6.85-6.90(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.41-7.44(m，5H)，8.16-8.19(m，1H)，8.25-8.29(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ50.7，96.8，102.8，113.4，120.0，122.7，124.0，127.5，130.4，131.6，133.7，136.8，164.6；MS(EI)m/z 329(100)[M]+；Anal.Calcd.for C16H12NO2Br：C，58.20；H，3.66；N，4.24.Found：C，58.39；H，3.56；N，3.98；mp：126-128℃.
P19：3-bromo-N-methylindolizine-1-carboxamide
N-甲基-3-溴中氮茚-1-甲酰胺
乙酸乙酯/石油醚＝10/1，v/v；白色固体，62％产率。IR(film)3340，3107，1631，1564，1396，1298，1243，1007，769，723cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.99(d，J＝4.8Hz，3H)，6.18(br，1H)，6.76-6.81(m，1H)，6.96-7.00(m，1H)，7.02(s，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ26.2，93.8，107.6，113.0，114.0，119.9，121.0，123.2，135.2，165.1；MS(EI)m/z 252(44.47)[M]+，224(100)；HRMS(EI)calcd for C10H9N2OBr 251.9898，Found 251.9897；mp：147-149℃.
实施例2：3-氯代中氮茚类化合物与苯基硼酸在钯催化下的交叉偶联反应
氩气保护下，在一干燥的反应管中加入中氮茚(0.2mmol)、苯基硼酸(0.3mmol)、PdCl2(SPhos)2(0.004mmol)、K3PO4(0.4mmol)和甲苯(1mL)，100℃下反应。TLC跟踪至反应结束后，冷至室温。反应混合物过硅藻土短柱，DCM(60mL)洗涤。滤液浓缩，残留物柱层析分离得产物；
P20：methyl 3-phenylpyrrolo[2，1-a]isoquinoline-1-carboxylate
3-苯基-7，8-苯并中氮茚-1-甲酸甲酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/30，v/v；白色固体，95％产率。IR(film)1705，1506，1201，1089，798，760cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.50-7.55(m，5H)，7.60-7.65(m，2H)，8.00(d，J＝7.5Hz，1H)，9.89(d，J＝8.1Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ51.4，108.5，113.4，116.3，121.7，125.9，126.5，127.1，127.5，127.5，128.0，128.1，128.8，128.9，129.1，131.1，132.6，165.8；MS(EI)m/z 301(100)[M]+；HRMS(EI)calcd forC20H15NO2 301.1103，Found 301.1102；mp：106-108℃.
P21：methyl 3-phenylindolizine-1-carboxylate
3-苯基中氮茚-1-甲酸甲酯(已知化合物：Angew Chem Int Ed 2007，46，4757)
乙酸乙酯/石油醚＝1/60，v/v；白色固体，88％产率。IR(film)1687，1514，1226，1047，777，753，737，699cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.92(s，3H)，6.68-6.73(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.29(s，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.47-7.56(m，4H)，8.28(dd，J＝9.3，7.2Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ50.9，103.8，112.6，116.0，120.1，122.3，123.3，126.4，128.0，128.6，129.1，131.1，136.4，165.4；MS(EI)m/z 251(100)[M]+；Anal.Calcd.for C16H13NO2：C，76.48；H，5.21；N，5.57.Found：C，76.44；H，5.37；N，5.33；mp：104-106℃.
P22：methyl 7-methyl-3-phenylindolizine-1-carboxylate
7-甲基-3-苯基中氮茚-1-甲酸甲酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v；白色固体，88％产率。IR(film)2951，1687，1514，1229，1165，1050，798，752，700cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，3.91(s，3H)，6.55(d，J＝6.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.39-7.51(m，5H)，8.05(s，1H)，8.20(d，J-6.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)21.2，50.8，102.3，115.3，115.7，118.4，122.9，125.9，127.8，128.5，129.0，131.3，133.4，137.0，165.5；MS(EI)m/z 265(100)[M]+；HRMS(EI)calcd for C17H15NO2 265.1103，Found 265.1101；mp：107-109℃.
P23：methyl 2-methyl-3-phenylindolizine-1-carboxylate
2-甲基-3-苯基中氮茚-1-甲酸甲酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/16，v/v；白色固体，95％产率。IR(film)1688，1505，1196，1074，778，765，735，709cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，3.92(s，3H)，6.59(dd，J＝6.6，6.9Hz，1H)，6.99-7.04(m，1H)，7.38-7.53(m，5H)，7.94(d，J＝6.9Hz，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.1，50.5，102,3，112.0，119.6，122.1，122.9，124.4，126.0，128.2，129.0，130.3，130.6，135.9，166.2；MS(EI)m/z 265(100)[M]+；HRMS(EI)calcd for C17H15NO2 265.1103，Found 265.1104；mp：79-81℃.
P24：dimethyl 3-phenylindolizine-1，6-dicarboxylate
3-苯基中氮茚-1，6-二甲酸二甲酯
乙酸乙酯/石油醚＝1/15，v/v；白色固体，93％产率。IR(film)2958，1717，1696，1440，1268，1236，1052，780，755，697cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，7.33(s，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.52-7.56(m，5H)，8.21(dd，J＝1.2，9.6Hz，1H)，8.99(dd，J＝1.6，1.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ51.1，52.2，105.2，116.4，117.5，119.3，121.1，127.7，127.8，128.4，128.6，129.2，130.2，136.3，164.8，165.5；MS(EI)m/z 309(100)[M]+；Anal.Calcd.for C18H15NO4：C，69.89；H，4.89；N，4.53.Found：C，69.86；H，4.80；N，4.35；mp：164-166℃.
P25：1-(3-phenylindolizin-1-yl)ethanone
3-苯基中氮茚-1-乙酮
乙酸乙酯/石油醚＝1/8，v/v；白色固体，88％产率。IR(film)1622，1506，1219，921，753，702cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.56(s，3H)，6.77(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.19(s，1H)，7.40-7.56(m，5H)，8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，8.53(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ28.0，113.4，113.6，116.4，121.0，123.2，123.8，126.3，128.1，128.6，129.1，131.0，135.8，193.0；MS(EI)m/z 235(61.12)[M]+，220(100)；Anal.Calcd.for C16H13NO：C，81.68；H，5.57；N，5.95.Found：C，81.41；H，5.63；N，5.78；mp：116-118℃.
P26：3-phenylindolizine-1-carbonitrile
3-苯基中氮茚-1-甲腈
乙酸乙酯/石油醚＝1/15，v/v；白色固体，87％产率。IR(film)2213，1512，811，771，748，694cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.75(dd，J＝6.6，7.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.51-7.53(m，4H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，8.29(d，J＝7.2Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ82.0，113.0，116.1，116.9，118.0，122.3，123.6，126.8，128.5，129.2，130.0，138.3；MS(EI)m/z 218(100)[M]+；Anal.Calcd.for C15H10N2：C，82.55；H，4.62；N，12.84.Found：C，82.42；H，4.51；N，12.70；mp：93-95℃.
P27：N-methyl-3-phenylindolizine-1-carboxamide
N-甲基-3-苯基中氮茚-1-甲酰胺
乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v；白色固体，82％产率。IR(film)3298，2927，1612，1556，1292，1010，773，745，699cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.03(s，3H)，5.96(br，1H)，6.65(dd，J＝6.6，6.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.97-7.02(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.47-7.54(m，4H)，8.25(d，J＝6.9Hz，1H)，8.43(d，J＝9.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ26.2，107.0，112.0，112.4，120.6，121.3，122.7，125.7，127.9，128.5，129.1，131.3，135.3，165.8；MS(EI)m/z 250(62.65)[M]+，220(100)；HRMS(EI)calcd for C16H14N2O 250.1106，Found 250.1102；mp：162-164℃.
Claims (3)
1.一种合成3-卤代中氮茚类化合物的方法，其特征是在有机溶剂的存在下和0℃～100℃下，以中氮茚类化合物为原料，在卤化铜的存在下，反应1-96小时制得3-卤代中氮茚类化合物；
所述的中氮茚类化合物、卤化铜的摩尔比为1∶1～5；
所述的卤化铜为氯化铜或者溴化铜；
所述有机溶剂是苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷或乙腈；
所述的中氮茚类化合物结构式为： 
或者
其中Bn是苄基。
2.根据权利要求1所述的合成3-卤代中氮茚类化合物的方法，其特征是所述的中氮茚类化合物和卤化铜的摩尔比为1∶1.5。
3.如权利要求1所述的合成3-卤代中氮茚类化合物的方法，其特征是所得产物经过重结晶，薄层层析，柱层析或减压蒸馏加以分离。
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