CN102977017A - 一种由铜化合物催化制备6(5h)-菲啶酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由铜化合物催化制备6(5H)-菲啶酮衍生物的方法。在空气或密闭环境中,铜化合物在配体配位下催化2-苯基苯甲酰胺衍生物发生N-芳基化反应生成6(5H)-菲啶酮衍生物;该方法可在空气环境下进行,所使用的催化剂简单易得,并且反应产率高,有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种由铜化合物催化制备6(5H)-菲啶酮的方法,属于有机合成,金属催化领域。
背景技术
6(5H)-菲啶酮类是一类含氮原子的生物碱类化合物。这类生物碱物质具有强效的抗肿瘤,抗病毒,抑制乙酰胆碱酯酶等生物活性。其中一些生物碱已经被用于治疗重症肌无力,肌病以及神经系统的疾病。因此,开发菲啶酮类化合物的合成方法具有重要的实用价值。目前菲啶酮类化合物合成已经有一些方法。例如菲啶酮可以由Suzuki Cross-Coupling合成取代的2’-氟联苯-2-腈,然后加入氢氧化钾促使阴离子关环形成菲啶酮。另外还有9-芴酮肟在175~180摄氏度的高温下发生贝克曼重排生成菲啶酮。此外还有就是利用过渡金属催化来合成菲啶酮类化合物。例如在过渡金属钯的作用下,邻位取代的碘苯和邻溴苯甲酰胺类物质可以发生芳环和芳环,以及氮原子和芳环的偶联来形成菲啶酮类物质。还有金属钯作用下,2-碘-N-苯基苯甲酰胺可以脱去碘离子然后关环生成菲啶酮。2012年王官武等人报道可以在金属钯的作用下,醋酸做溶剂,可以利用一锅法使苯甲酰胺类化合物与碘苯发生碳碳和碳氮的偶联生成菲啶酮类化合物(Yuan,T.T.Li,D.D.Wang,G.W.Angew.Chem.Int.Ed.2011,123.1416)。
综上所述,现在合成菲啶酮类物质一般反应温度高,惰性气体环境和需要贵重金属钯,原子经济性一般。反应原料大多数昂贵并且不易得。这也使得它们在工业生产中收到了一定的限制。近些年,铜催化的N-芳基化取得了很大的进展。1999年,Buchwald等人研究发现,通过加入合适的配体,铜催化的芳基卤代烃和咪唑的C-N偶联反应可以在温和的条件下进行(Kiyomori,A.;Marcoux,J.F.;Buchwald,S.L.Tetrahedron Lett.1999,40.2657).随后铜/配体催化的N-芳基化越来越多被发掘。目前,国内外还没有利用铜化合物在空气环境下催化N-芳基化形成菲啶酮的公开文献和专利。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高产率、反应条件温和的由2-苯基苯甲酰胺衍生物生成的6(5H)-菲啶酮衍生物的方法。
本发明提供了一种由铜化合物催化制备6(5H)-菲啶酮衍生物的方法,该方法是在空气或密闭环境中,铜化合物在配体配位下催化2-苯基苯甲酰胺衍生物发生N-芳基化反应生成6(5H)-菲啶酮衍生物;所述的2-苯基苯甲酰胺衍生物具有式1结构:
式1中R1、R2、R3和R4各自独立的选自C1~5的烷基、C1~5的烷氧基、氢原子、卤素原子中一种,且R3和R4不能同时为苯环的2位和6位。
所述铜化合物为CuI、CuCl或CuBr中一种,优选为CuI;铜化合物的摩尔用量为2-苯基苯甲酰胺衍生物的5~10%。
所述配体包括:三苯基磷、1,10-菲啰啉、四甲基乙二胺或L-脯氨醇中一种,优选为三苯基磷;配体用量为1~3g/L溶剂,优选为2g/L溶剂。
优选的2-苯基苯甲酰胺衍生物具有式1结构,其中R1、R2、R3和R4各自独立的选自甲基、乙基、甲氧基、氯原子、氢原子、乙氧基或氟原子中一种,且R3和R4不能同时为苯环的2位和6位。
最优选的2-苯基苯甲酰胺衍生物包括:2-苯基苯甲酰胺、4,4’-二甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4-甲氧基-4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、5-甲氧基-4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4,6-二甲氧基-4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4,4’,5-三甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4’,5-二甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4’-氯-[1,1’-联苯]-2-酰胺、3’,5’-二甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4,5-二甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺、4′-甲基-5-氯-[1,1′-联苯]-2-酰胺,4′-氯-5-甲基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,4′-氯-5-甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,4’-甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺或4-甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺。
所述的6(5H)-菲啶酮衍生物具有式2结构:
式2中R1、R2、R3和R4各自独立的选自C1~3的烷基、C1~5的烷氧基、氢原子、卤素原子中一种。
优选的6(5H)-菲啶酮衍生物具有式2结构,其中R1、R2、R3和R4各自独立的选自甲基、乙基、甲氧基、氯原子、氢原子、乙氧基或氟原子中一种。
最优选的6(5H)-菲啶酮衍生物包括:6(5H)-菲啶酮、3,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮、8-甲氧基-3-甲基-6(5H)-菲啶酮、9-甲氧基-3-甲基-6(5H)-菲啶酮、8,10-二甲氧基-3-甲基-6(5H)-菲啶酮、3,8,9-三甲基-6(5H)-菲啶酮、3,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮、3-甲基-6(5H)-菲啶酮、3-氯-6(5H)-菲啶酮、2,4-二甲基-6(5H)-菲啶酮的、3-甲氧基-6(5H)-菲啶酮、8,9-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮、8-甲氧基-6(5H)-菲啶酮、3-甲氧基-6(5H)-菲啶酮、3-氯-9-甲氧基-6(5H)-菲啶酮、3-氯-9-甲基-6(5H)-菲啶酮或9-氯-3-甲基-6(5H)-菲啶酮。
所述的反应在80~150℃下反应6~18h,在120℃下反应12h最佳。
所述的反应在溶剂邻二甲苯、甲苯、二氧六环或N,N’-二甲基甲酰胺中进行。
所述的反应中加入金属碱叔丁醇钾;叔丁醇钾的摩尔用量为2-苯基苯甲酰胺衍生物1~3倍。
优选的方法是在空气环境中,将2-苯基苯甲酰胺衍生物、CuI、三苯基磷、叔丁醇钾和溶剂加入容器在80~150℃下反应6~18h,反应结束后,冷却至室温,加入饱和食盐水后,萃取,将萃取液的有机层蒸干,经层析分离后,得到产物。
本发明的6(5H)-菲啶酮衍生物的具体合成方法:将底物2-苯基苯甲酰胺衍生物,催化剂(效果最好的是CuI),配体(最佳为PPh3)、金属碱和溶剂在空气环境下加入封管中;然后将封管放入80~150℃油浴中下反应6~18h(最优选择是在120℃下反应12h);反应结束后,将反应液冷却至室温,加入饱和食盐水,然后用乙酸乙酯萃取不少于三次,合并有机层;有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离,得到产物。
本发明反应路线如下:
本发明的有益效果:本发明只需在空气的环境下,用简单的铜化合物催化2-苯基苯甲酰胺进行C-N偶联反应,所使用的铜催化剂便宜易得,回收简单;通过本发明可以温和条件下高产率地实现一系列的菲啶酮化合物,其中C-N偶联反应在天然产物、药物及农药等的合成 中都具有广阔的应用前景,且有利于工业化生产发展。
具体实施方式
下列实施例将有助于理解本发明,但本发明的内容并不局限于此。
实施例1:6(5H)-菲啶酮的合成
将底物197mg(1mmol)2-苯基苯甲酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得175.5mg白色固体,产率为90%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(s,1H),8.52(d,J=8.0Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.83(d,J=8.0Hz,1H),7.86(t,J=7.6Hz,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H)ppm;
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.1,136.8,134.5,133.1,129.9,128.2,127.8,126.0,123.6,122.9,122.5,117.8,116.4ppm;
LRMS:m/z calcd for C13H8NO(M+H):194,found:194.
实施例2:3,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物225mg(1mmol)4,4′-二甲基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得174.0mg白色固体,产率为78%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.54(s,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),2.47(s,3H),2.38(s,1H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.2,139.1,137.3,136.5,134.1,132.2,127.4,125.5,123.7,123.2,122.6,116.1,115.6,21.4,21.2;
LRMS:m/z calcd for C15H12NO(M+H):223,found:223.
实施例3:8-甲氧基-3-甲基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物241mg(1mmol)4-甲氧基-4′-甲基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得203.2mg白色固体,产率为85%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.65(s,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.38(s,1H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.0,159.0,138.4,135.8,128.1,126.9,124.6,123.8,122.8,121.8,116.2,116.1,115.7,108.9,55.7,21.3;
LRMS:m/z calcd for C15H12NO2(M+H):238,found:238.
实施例4:9-甲氧基-3-甲基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物241mg(1mmol)5-甲氧基-4′-甲基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得186.6mg白色固体,产率为78%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.44(s,1H),8.29(d,J=8.0Hz,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.17(m,J=1.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),3.97(s,3H),2.38(s,1H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.1,161.1,139.8,137.3,136.8,129.8,123.8,123.5,119.1,116.2,115.5,108.9,105.0,56.1,21.4;
LRMS:m/z calcd for C15H12NO2(M+H):238,found:238.
实施例5:8,10-二甲氧基-3-甲基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物271mg(1mmol)4,6-二甲氧基-4′-甲基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得236.8mg白色固体,产率为88%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),8.84(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.14(s,1H),7.03(m,J=8.8Hz,2H),4.04(s,3H),3.91(s,3H),2.36(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.6,159.2,159.1,137.5,135.6,128.6,127.3,123.5,118.0,115.9,115.2,104.4,101.3,95.5,56.5,55.7,21.2;
LRMS:m/z calcd for C16H14NO3(M+H):269,found:269.
实施例6:3,8,9-三甲基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物239mg(1mmol)4,4′,5-三甲基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得206.5mg白色固体,产率为87%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.30(s,1H),8.19(t,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(d,J=8.2Hz,2H),2.83(s,3H),2.38(s,3H),2.36(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.3,142.5,139.0,136.7,136.6,132.6,127.9,123.6,123.5,123.2,123.1,116.2,115.6,21.4,20.3,19.7;
LRMS:m/z calcd for C16H14NO(M+H):237,found:237.
实施例7:3,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物225mg(1mmol)4′,5-二甲基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得167.3mg白色固体,产率为75%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(s,1H),8.24(d,J=8.8Hz,2H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J=8.0Hz,3H),2.52(s,3H),2.38(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.2,143.2,139.5,137.0,134.6,129.0,127.7,123.7,123.4,123.3,122.5,116.2,115.5,21.8,21.4;
LRMS:m/z calcd for C15H12NO(M+H):223,found:223.
实施例8:3-甲基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物211mg(1mmol)4′-甲基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得190.2mg白色固体,产率为91%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(s,1H),8.24(d,J=8.8Hz,2H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J=8.0Hz,3H),2.52(s,3H),2.38(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.2,143.2,139.5,137.0,134.6,129.0,127.7,123.7,123.4,123.3,122.5,116.2,115.5,21.8,21.4;
LRMS:m/z calcd for C14H10NO(M+H):208,found:208.
实施例9:3-氯-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物231mg(1mmol)4′-氯-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得137.4mg白色固体,产率为60%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.75(s,1H),8.50(d,J=8.2Hz,1H),8.42(d,J=8.2Hz,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(m,J=8.2Hz,1H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.1,137.9,134.0,133.8,133.3,128.6,127.8,125.8,125.6,123.1,122.4,116.8,115.6;
LRMS:m/z calcd for C13H7ClNO(M+H):228,found:228.
实施例10:2,4-二甲基-6(5H)-菲啶酮的合成
225mg(1mmol)3′,5′-二甲基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mgCuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得173.8mg白色固体,产率为 78%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.84(m,J=8.0Hz,1H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.17(s,1H),2.50(s,3H),2.38(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.3,134.8,133.1,132.9,132.4,131.1,127.9,127.7,125.7,124.3,123.0,121.2,117.7,20.8,17.8;
LRMS:m/z calcd for C15H12NO(M+H):228,found:228.
实施例11:3-甲氧基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物227mg(1mmol)4′-甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得207mg白色固体,产率为92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),8.38(d,J=8.2Hz,1H),8.28(t,J=8.2Hz,2H),7.80(t,J=8.2Hz,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),6.89(m,J=8.8Hz,2H),3.84(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.3,160.6,138.4,134.8,133.1,127.7,127.0,125.1,124.7,122.3,111.4,110.4,99.8,55.5;
LRMS:m/z calcd for C14H10NO2(M+H):224,found:224.
实施例12:8.9-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物227mg(1mmol)4,5-二甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得207mg白色固体,产率为92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),8.38(d,J=8.2Hz,1H),8.28(t,J=8.2Hz,2H),7.80(t,J=8.2Hz,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),6.89(m,J=8.8Hz,2H),3.84(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.3,160.6,138.4,134.8,133.1,127.7,127.0,125.1,124.7,122.3,111.4,110.4,99.8,55.5;
LRMS:m/z calcd for C15H12NO3(M+H):254,found:254.
实施例13:8-甲氧基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物225mg(1mmol)4-甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得196.2mg白色固体,产率为88%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.53(s,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H)7.23(t,J=8.0Hz,1H),2.45(s,3H),2.39(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.1,142.6,137.2,136.7,132.5,129.2,128.0,123.9,123.4,123.2,122.4,117.9,116.3,20.3,19.7;
LRMS:m/z calcd for C14H10NO2(M+H):224,found:224.
实施例14:3-甲氧基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物227mg(1mmol)4’-甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得184.5mg白色固体,产率为82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.72(s,1H),8.45(d,J=9.2Hz,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.44(m,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),3.91(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.8,159.3,135.8,128.7,128.0,127.4,124.9,123.0,122.6,122.0,118.0,116.3,109.0,55.7;
LRMS:m/z calcd for C14H10NO2(M+H):224,found:224.
实施例15:3-氯-9-甲氧基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物261mg(1mmol)4′-氯-5-甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠 干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得212.4mg白色固体,产率为82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.61(s,1H),8.47(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.37(s,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),3.98(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.3,160.8,138.4,136.0,134.2,130.0,126.1,122.1,119.3,117.0,116.8,115.5,105.6,56.2;
LRMS:m/z calcd for C14H9ClNO2(M+H):258,found:258.
实施例16:3-氯-9-甲基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物245mg(1mmol)4′-氯-5-甲基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得155.5mg白色固体,产率为64%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.25(m,J=8.0Hz,1H),2.54(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.1,143.3,137.0,134.5,129.7,129.5,127.8,123.7,123.5,122.8,122.4,117.8,116.4,21.8;
LRMS:m/z calcd for C14H9ClNO2(M+H):243,found:243.
实施例17:9-氯-3-甲基-6(5H)-菲啶酮的合成
将底物245mg(1mmol)4′-甲基-5-氯-[1,1′-联苯]-2-酰胺,催化剂19mg(0.1mmol)CuI,配体52mg(0.2mmol)PPh3,碱224mg(2mmol)KO-tBu,和溶剂3ml o-xylene在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入120℃油浴中反应12h。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入80ml饱和食盐水,然后用100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:1/2做洗脱剂)得158.0mg白色固体,产率为65%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.71(s,1H),8.55(s,1H),8.32(d.J=8.4Hz,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.15(s.1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),2.39(s,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.6,140.6,138.5,137.4,136.5,130.0,127.9,124.0,122.4,116.3,114.6,117.0,115.5,21.4;
LRMS:m/z calcd for C14H9ClNO2(M+H):243,found:243。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述铜化合物为CuI、CuCl或CuBr中一种;铜化合物的摩尔用量为2-苯基苯甲酰胺衍生物的5~10%。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述配体包括:三苯基磷、1,10-菲啰啉、四甲基乙二胺或L-脯氨醇中一种。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述配体用量为1~3g/L溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的2-苯基苯甲酰胺衍生物具有式1结构,其中R1、R2、R3和R4各自独立的选自甲基、乙基、甲氧基、氯原子、氢原子、乙氧基或氟原子中一种,且R3和R4不能同时为苯环的2位和6位。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,2-苯基苯甲酰胺衍生物包括:2-苯基苯甲酰胺、4,4’-二甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4-甲氧基-4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、5-甲氧基-4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4,6-二甲氧基-4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4,4’,5-三甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4’,5-二甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4’-氯-[1,1’-联苯]-2-酰胺、3’,5’-二甲基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-酰胺、4,5-二甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺、4′-甲基-5-氯-[1,1′-联苯]-2-酰胺,4′-氯-5-甲基-[1,1′-联苯]-2-酰胺,4′-氯-5-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-酰胺,4’-甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺或4-甲氧基-[1,1′-联苯]-2-酰胺。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的反应在80~150℃下反应6~18h。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的反应在溶剂邻二甲苯、甲苯、二氧六环或N,N’-二甲基甲酰胺中进行。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的反应中加入金属碱叔丁醇钾;叔丁醇钾的摩尔用量为2-苯基苯甲酰胺衍生物1~3倍。
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