CN107056703A - 一种医药中间体菲啶酮化合物的合成方法 - Google Patents

一种医药中间体菲啶酮化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种医药中间体菲啶酮化合物的合成方法，包括以下步骤：在铜催化剂、助催化剂、以及氧化剂和亚硝酸异戊酯的存在下，N‑甲氧基苯甲酰胺化合物和苯胺化合物在有机溶剂中反应，得到菲啶酮化合物。所述方法通过特定的底物选择、独特的综合反应体系，而实现了菲啶酮化合物的高产率合成，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

Description

一种医药中间体菲啶酮化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，更特别地涉及一种作为医药中间体的菲啶酮化合物的合成方法。
背景技术
菲啶酮结构存在于各种生物活性分子中，是许多抗肿瘤活性化合物和治疗精神疾病的化合物的重要骨架结构之一。菲啶酮化合物作为药物合成中间体，可以通过多种反应而进行基团的拓展和修饰，从而得到生物活性化合物，其在有机化学合成中具有重要的地位。
近年来，开发菲啶酮化合物的合成方法越来越受到重视，对其进行了的大量研究，获得了一些新的合成路线和方法。迄今为止，现有技术中已经报道了多种有关菲啶酮化合物的合成方法。
然而，现有的这些方法却仍存在着一些缺陷，例如产物产率较低、环境污染、操作复杂、成本高昂等，严重该类化合物的大规模生产和利用。为克服上述缺陷，本发明提供了一种菲啶酮化合物的新的合成方法。
发明内容
为了克服现有技术中菲啶酮化合物合成方法存在的上述产率较低、环境污染、操作复杂、成本高昂等缺陷，本发明人对该类化合物的制备方法进行了深入的研究，从而获得一种菲啶酮化合物的新合成方法。
本发明提供了一种菲啶酮化合物的合成方法，包括以下步骤：在铜催化剂、助催化剂、以及氧化剂和亚硝酸异戊酯的存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在有机溶剂中反应，得到式(III)的菲啶酮化合物。
其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
所述C1-C6烷基选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
所述C1-C6烷氧基选自具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
上述菲啶酮化合物的合成方法，包括以下步骤：在铜催化剂、助催化剂、以及氧化剂和助剂的存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在有机溶剂中，30-100℃下反应6-12小时，反应完成后，真空除去所有挥发物，产物用乙酸乙酯萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，即得所述式(III)化合物。
在本发明的所述合成方法中，所述铜催化剂选自乙酸铜、氯化铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜中的任意一种，优选三氟甲磺酸铜。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为过双(三氟乙酸)碘苯或二乙酸碘苯，优选双(三氟乙酸)碘苯。
在本发明的所述合成方法中，所述助催化剂结构式为
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙酸或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或任意多种的混合物，优选体积比2:1的乙酸与乙腈的混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1.1、1:1.5或1:1.8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-3，例如可为1:2、1:2.2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与铜催化剂的摩尔比为1:0.1-0.5，例如可为1:0.11、1:0.12、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助催化剂的摩尔比为1:0.1-0.5，例如可为1:0.11、1:0.12、1:0.15或1:0.2。
综上所述，本发明提供了一种菲啶酮化合物的合成方法，所述方法通过起始物料的选择、特殊的催化反应体系综合协同和相互促进，从而实现了菲啶酮化合物的高收率合成，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在惰性气体保护下，在反应器中加入100ml体积比2:1的乙酸与乙腈的混合有机溶剂，依次向其中加入10mmol上式(I-1)化合物、12mmol上式(II-1)化合物、1mmol催化剂三氟甲磺酸铜、1mmol助催化剂、20mmol双(三氟乙酸)碘苯，然后再向反应液中加入15mmol亚硝酸异戊酯。边搅拌边加热升温至50℃，并在该温度下搅拌反应8小时。反应完成后，真空除去所有挥发物，产物用乙酸乙酯萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物，即得上述式(III-1)化合物，产率为93.5％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.53-8.44(m,1H),8.09(t,J＝8.2Hz,2H),7.72-7.63(m,1H),7.49(dd,J＝7.9,7.2Hz,1H),7.16-7.05(m,1H),6.86(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),4.10(s,3H),3.90(s,3H)。
实施例2
在惰性气体保护下，在反应器中加入10ml体积比2:1的乙酸与乙腈的混合有机溶剂，依次向其中加入1mmol上式(I-2)化合物、1.2mmol上式(II-2)化合物、0.1mmol催化剂三氟甲磺酸铜、0.1mmol助催化剂、2mmol双(三氟乙酸)碘苯，然后再向反应液中加入1.5mmol亚硝酸异戊酯。边搅拌边加热升温至50℃，并在该温度下搅拌反应8小时。反应完成后，真空除去所有挥发物，产物用乙酸乙酯萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物，即得上述式(III-3)化合物，产率为91.6％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.22-8.16(m,2H),7.79(t,J＝7.2Hz,1H),7.70-7.57(m,2H),7.38-7.31(m,1H),4.17(s,3H)
实施例3
在惰性气体保护下，在反应器中加入10ml体积比2:1的乙酸与乙腈的混合有机溶剂，依次向其中加入1mmol上式(I-3)化合物、1.2mmol上式(II-3)化合物、0.12mmol催化剂三氟甲磺酸铜、0.12mmol助催化剂、2mmol双(三氟乙酸)碘苯，然后再向反应液中加入1.5mmol亚硝酸异戊酯。边搅拌边加热升温至50℃，并在该温度下搅拌反应8小时。反应完成后，真空除去所有挥发物，产物用乙酸乙酯萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物，即得上述式(III-3)化合物，产率为88.3％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.40-8.32(m,2H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),4.13(s,3H),2.53(s,3H)。
实施例4：
在惰性气体保护下，在反应器中加入10ml体积比2:1的乙酸与乙腈的混合有机溶剂，依次向其中加入1mmol上式(I-1)化合物、1.2mmol上式(II-1)化合物、0.15mmol乙酸铜催化剂、0.15mmol助催化剂、2mmol双(三氟乙酸)碘苯，然后再向反应液中加入1.5mmol亚硝酸异戊酯。边搅拌边加热升温至60℃，并在该温度下搅拌反应10小时。反应完成后，真空除去所有挥发物，产物用乙酸乙酯萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物，即得上述式(III-1)化合物，产率为90.5％。
实施例5：
在惰性气体保护下，在反应器中加入10ml体积比2:1的乙酸与乙腈的混合有机溶剂，依次向其中加入1mmol上式(I-1)化合物、1.2mmol上式(II-1)化合物、0.15mmol三氟乙酸铜催化剂、0.15mmol助催化剂、2mmol双(三氟乙酸)碘苯，然后再向反应液中加入1.5mmol亚硝酸异戊酯。边搅拌边加热升温至60℃，并在该温度下搅拌反应10小时。反应完成后，真空除去所有挥发物，产物用乙酸乙酯萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物，即得上述式(III-1)化合物，产率为90.8％。
实施例6：
在惰性气体保护下，在反应器中加入10ml体积比2:1的乙酸与乙腈的混合有机溶剂，依次向其中加入1mmol上式(I-1)化合物、1.2mmol上式(II-1)化合物、0.12mmol氯化铜催化剂、0.12mmol助催化剂、2mmol双(三氟乙酸)碘苯，然后再向反应液中加入1.5mmol亚硝酸异戊酯。边搅拌边加热升温至60℃，并在该温度下搅拌反应10小时。反应完成后，真空除去所有挥发物，产物用乙酸乙酯萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物，即得上述式(III-1)化合物，产率为87.9％。
实施例7：
在惰性气体保护下，在反应器中加入10ml体积比2:1的乙酸与乙腈的混合有机溶剂，依次向其中加入1mmol上式(I-1)化合物、1.2mmol上式(II-1)化合物、0.15mmol三氟甲磺酸铜催化剂、0.15mmol助催化剂、2mmol二乙酸碘苯，然后再向反应液中加入1.5mmol亚硝酸异戊酯。边搅拌边加热升温至60℃，并在该温度下搅拌反应10小时。反应完成后，真空除去所有挥发物，产物用乙酸乙酯萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物，即得上述式(III-1)化合物，产率为91.2％。
综上所述，本发明提供了一种菲啶酮化合物的合成方法，所述方法通过起始物料的选择、特殊的催化反应体系综合协同和相互促进，从而实现了菲啶酮化合物的高收率合成，具有良好的应用前景。
这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种菲啶酮化合物的合成方法，包括以下步骤：在铜催化剂、助催化剂、以及氧化剂和亚硝酸异戊酯的存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在有机溶剂中反应，得到式(III)的菲啶酮化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
所述助催化剂的结构式为
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述铜催化剂选自乙酸铜、氯化铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜中的任意一种，优选三氟甲磺酸铜。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为过双(三氟乙酸)碘苯或二乙酸碘苯。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式(I)化合物与铜催化剂的摩尔比为1:0.1-0.5。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式(I)化合物与助催化剂的摩尔比为1:0.1-0.5。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙酸或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或任意多种的混合物。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙酸与乙腈的混合物。
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