CN106977455A - 一种医药中间体异喹啉酮化合物的制备方法 - Google Patents

一种医药中间体异喹啉酮化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种取代的异喹啉酮化合物的制备方法，包括以下步骤：在催化剂和碱的存在下，取代的苯甲酰胺化合物与取代炔烃化合物在反应溶剂中反应，得到取代异喹啉酮化合物，该方法产率高、合成路线短、条件温和、操作简单，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

Description

一种医药中间体异喹啉酮化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体化合物的制备方法，更特别地涉及一种作为医药中间体的取代的异喹啉酮化合物的制备方法。
背景技术
异喹啉酮类化合物广泛存在于自然界,其衍生物具有舒张血管、抗肿瘤等多种生物活性。异喹啉酮类化合物为活性化合物的重要骨架结构，其分子多样性、合成方法及生物活性研究近年来受到重视。有效地合成药物中间体异喹啉酮特别是取代的异喹啉酮化合物，有重要的理论意义和实用价值。
异喹啉酮及其衍生物的合成关键在于异喹啉环的合成,多年来关于这方面的研究从未间断过.异喹啉环的合成一直受到有机合成化学家和药物合成化学家的特别重视。虽然近年来报道了一些有关异喹啉酮化合物的制备方法,但它们的反应条件往往比较苛刻,而产率并不高,且副产物多,提纯困难，影响该类化合物的工业化生产和广泛应用。所以亟待开发简单有效的合成异喹啉及其衍生物的新方法。为克服上述缺陷，本发明提供了一种异喹啉酮化合物的新的制备方法。
发明内容
为了克服现有技术中取代的异喹啉酮化合物制备方法存在的上述产率较低、副产物多等缺陷，本发明人对该类化合物的制备方法进行了深入的研究，从而获得一种取代的异喹啉酮化合物的新制备方法。该方法的产率较高、合成路线短、条件温和、操作简单、可以实现工业化生产，本发明具有较大的使用价值和社会经济效益。
本发明提供了一种取代的异喹啉酮化合物的制备方法在催化剂和碱的存在下，式(I)化合物与式(II)的取代炔烃化合物在溶剂中反应，得到式(III)的取代异喹啉酮化合物，
其中，R1、R2或R3各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、未取代或取代的C6-C14芳基；所述取代基选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、硝基或苯基；所述催化剂为乙酰丙酮钴与镍催化剂的混合物。
本发明所述取代基R1可以是邻位、间位或对位取代的。
所述C1-C6烷基选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
所述C1-C6烷氧基选自具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
所述卤素选自F、Cl、Br或I。
本发明所述C1-C6卤代烷基的含义是指C1-C6烷基上的氢原子部分或全部被卤素原子取代后得到的基团，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
本发明所述C6-C14芳基为具有共轭电子体系的环结构基团。芳基基团的实例可以包括苯基，茚基，萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所述取代的异喹啉酮化合物的制备方法，包括以下步骤：在催化剂和碱的存在下，式(I)化合物与式(II)的取代炔烃化合物在反应溶剂中反应，20-80℃下反应5-12小时，反应完成后，除去挥发物，用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得所述式(III)化合物。
本发明所述式(I)化合物由相应的酰基氯或酸酐制备得到。
在本发明的所述制备方法中，所述催化剂为乙酰丙酮钴与镍催化剂的混合物；其中乙酰丙酮钴与镍催化剂的摩尔比为1:0.5-2，例如1:1或1:1.5。
本发明所述镍催化剂选自二(三苯基膦)氯化镍、二(三环己基膦)氯化镍或双(1,5-环辛二烯)镍，优选双(1,5-环辛二烯)镍。
在本发明的所述制备方法中，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丙醇、乙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、丙酮、二氧六环、苯、甲苯或水中的任意一种或任意多种的混合物。其中，所述反应溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，在此不再进行详细描述。
本发明所述碱选自乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾。
在本发明的所述制备方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1.2、1:1.5或1:1.8。
在本发明的所述制备方法中，所述式(I)化合物与钴催化剂的摩尔比为1:0.1-0.5，例如可为1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述制备方法中，所述式(I)化合物与镍催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5，例如可为1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
综上所述，本发明提供了一种取代的异喹啉酮化合物的制备方法，所述方法通过催化反应体系的设计和两种催化剂的协同作用，从而实现了取代的异喹啉酮化合物的高收率合成，合成路线短、条件温和、操作简单，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在应器中加入100ml的甲醇，并依次向其中加入5mmol式(I-1)化合物、6mmol上式(II-1)化合物、0.5mmol乙酰丙酮钴、0.5mmol双(1,5-环辛二烯)镍和2.5mmol乙酸钠，加热升温至60℃，在该温度下搅拌反应8小时。反应完成后，除去挥发物，用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得所述式(III-1)化合物，产率为94.5％。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ11.51(s,1H),8.35(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.4,7.1,1.6Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.1,7.2,1.3Hz,1H),7.35-7.10(m,11H).
实施例2
在应器中加入100ml的甲醇，并依次向其中加入5mmol式(I-2)化合物、6mmol上式(II-2)化合物、0.5mmol乙酰丙酮钴、0.5mmol双(1,5-环辛二烯)镍和2.5mmol乙酸钠，加热升温至60℃，在该温度下搅拌反应10小时。反应完成后，除去挥发物，用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得所述式(III-2)化合物，产率为87.7％。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝11.44(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.35–7.11(m,11H),6.93(s,1H),2.28(s,3H).。
实施例3
在应器中加入20ml的甲醇，并依次向其中加入1mmol式(I-3)化合物、1.2mmol上式(II-3)化合物、0.1mmol乙酰丙酮钴、0.05mmol双(1,5-环辛二烯)镍和0.5mmol乙酸钠，加热升温至80℃，在该温度下搅拌反应8小时。反应完成后，除去挥发物，用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得所述式(III-3)化合物，产率为85.1％。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝11.60(s,1H),8.31(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.4,7.2,1.6Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.28-7.01(m,9H)。
实施例4
在应器中加入20ml的甲醇，并依次向其中加入1mmol式(I-4)化合物、1.5mmol上式(II-4)化合物、0.1mmol乙酰丙酮钴、0.1mmol双(1,5-环辛二烯)镍和0.5mmol乙酸钠，加热升温至60℃，在该温度下搅拌反应8小时。反应完成后，除去挥发物，用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得所述式(III-4)化合物，产率为90.3％。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝11.33(s,1H),8.51(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.75-7.60(m,2H),7.41(ddd,J＝8.1,5.8,2.3Hz,1H),2.65-2.78(m,4H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例5
在应器中加入100ml的甲醇，并依次向其中加入5mmol式(I-5)化合物、6mmol上式(II-5)化合物、0.5mmol乙酰丙酮钴、0.5mmol双(1,5-环辛二烯)镍和2.5mmol乙酸钠，加热升温至60℃，在该温度下搅拌反应8小时。反应完成后，除去挥发物，用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得所述式(III-5)化合物，产率为91.3％。1H NMR(CDCl3,300MHz):11.25(s,1H),8.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.80–7.73(m,2H),7.55–7.45(m,6H),2.13(s,3H)。
实施例6
在应器中加入20ml的甲醇，并依次向其中加入1mmol式(I-1)化合物、1.5mmol上式(II-1)化合物、0.2mmol乙酰丙酮钴和0.5mmol乙酸钠，加热升温至80℃，在该温度下搅拌反应10小时。反应完成后，除去挥发物，用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得所述式(III-1)化合物，产率为17.4％。
实施例7
在应器中加入20ml的甲醇，并依次向其中加入1mmol式(I-1)化合物、1.5mmol上式(II-1)化合物、0.1mmol双(1,5-环辛二烯)镍和0.5mmol乙酸钠，加热升温至80℃，在该温度下搅拌反应10小时。反应完成后，除去挥发物，用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得所述式(III-1)化合物，产率53.2％。
实施例8
在应器中加入20ml的甲醇，并依次向其中加入1mmol式(I-1)化合物、1.5mmol上式(II-1)化合物、0.1mmol乙酰丙酮钴、0.1mmol二(三苯基膦)氯化镍和0.5mmol乙酸钠，加热升温至80℃，在该温度下搅拌反应10小时。反应完成后，除去挥发物，用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得所述式(III-1)化合物，产率为88.7％。
实施例9
在应器中加入15ml的甲醇，并依次向其中加入1mmol式(I-5)化合物、1.5mmol上式(II-5)化合物、0.1mmol乙酰丙酮钴、0.1mmol二(三环己基膦)氯化镍和0.5mmol乙酸钠，加热升温至60℃，在该温度下搅拌反应10小时。反应完成后，除去挥发物，用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得所述式(III-5)化合物，产率为86.9％。
这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种式(III)所示的取代的异喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于，在催化剂和碱的存在下，式(I)化合物与式(II)的取代炔烃化合物在反应溶剂中反应，得到式(III)的取代异喹啉酮化合物，
其中，R1、R2或R3各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、未取代或取代的C6-C14芳基；所述取代基选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、硝基或苯基；所述催化剂为乙酰丙酮钴与镍催化剂的混合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述镍催化剂选自二(三苯基膦)氯化镍、二(三环己基膦)氯化镍或双(1,5-环辛二烯)镍中的任意一种，优选双(1,5-环辛二烯)镍。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丙醇、乙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、丙酮、二氧六环、苯、甲苯或水中的任意一种，或任意多种的混合物。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述芳基为苯基。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述乙酰丙酮钴与镍催化剂的摩尔比为1:0.5-2，例如1:1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式(I)化合物与钴催化剂的摩尔比为1:0.1-0.5。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式(I)化合物与镍催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应的反应时间为5-12小时，反应温度为20-80℃。
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