CN113321639B - 一种制备多取代异喹啉酮衍生物的方法 - Google Patents

一种制备多取代异喹啉酮衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备多取代异喹啉酮衍生物的方法。具体地说在钴催化的条件下酸酐、胺和炔烃经过一锅法制备多取代异喹啉酮衍生物。本发明由简单易得的原料和催化剂出发、经缩合和环化反应得到多取代异喹啉酮衍生物。

Description

一种制备多取代异喹啉酮衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成多取代异喹啉酮衍生物类化合物的方法。
背景技术
异喹啉酮衍生物是天然产物及药物分子中的常见骨架，比如，在医药的研究与应用领域，异喹啉酮衍生物作为药效团具有多种生物活性，已有众多应用于临床的抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗惊厥药物具有异喹啉酮骨架。异喹啉酮化合物已成为近几年来药物研究与开发的热点和重点领域之一。农药的研究与应用领域，异喹啉酮类农药由过去主要用作杀菌剂，到现在已开发出多种高效、低毒的除草剂、杀虫剂、植物生长调节剂，并且潜力巨大。目前，异喹啉酮类化合物已成为新农药开发的重要领域。
与以往合成异喹啉酮的合成方法相比，本发明通过一锅三组分反应直构筑了异喹啉酮类化合物。
总之，本文描述了一种简单易得的酸酐、胺和炔烃反应制备多取代异喹啉酮衍生物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成多取代异喹啉酮衍生物的方法。
Figure BDA0002394923370000011
反应方程式1：多取代异喹啉酮衍生物的合成
具体操作步骤如下(反应方程式1)：
于反应器中进行反应，首先加入酸酐1和胺2，预先搅拌1-12小时，优选12小时,然后加入炔烃3、催化剂、配体、氧化剂和溶剂，于80℃-160℃，优选130℃下反应0.5-36小时，优选24小时；反应结束后，分离得到多取代异喹啉酮衍生物4。
酸酐1与胺2的摩尔用量比为1:1-3，优选比为1:1.3。
酸酐1与炔烃3摩尔用量比为1:1-5，优选比为1:1.5。
催化剂为氯化钴、溴化钴、碘化钴、乙酰丙酮钴、碳酸钴、三苯基膦氯化钴、中的一种或两种以上，优选碘化钴；催化剂的用量为酸酐1用量的0.1％-50mol％，优选20mol％。
配体为三苯基膦、三环己基膦、邻甲氧基三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、三甲基膦、双(二环己基膦基苯基)醚中的一种或两种以上；配体用量为酸酐1用量的0.1％-50mol％，优选30mol％。
氧化剂为碳酸银、硫酸铜、过氧化叔丁醇、氧化银、过氧化银中的一种或两种以上，优选碳酸银；氧化剂的用量为酸酐1用量的0.1％-300mol％，优选100mol％。
溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、丙酮、氮氮二甲基乙二胺、乙腈、二甲基亚砜、氯苯、三氟甲苯、1,2-二氯苯、水中的一种或两种以上，优选1,2-二氯苯；溶剂的用量为每毫摩尔酸酐1用溶剂5-50毫升，优选20毫升。
本发明有以下优点：
首先，反应需要用到的原料酸酐、胺和炔烃简单易得，并且属于大宗化学品，价格便宜，并且省去了以往合成异喹啉类化合物需要预先合成中间体的步骤。其次，本反应体系中用到的催化剂为简单的二价钴催化剂，于已报道的镍类催化剂相比，钴类催化剂不怕水、不怕氧，价格便宜。最后，反应的适用范围广泛，不仅适用于芳基类炔烃，也适合于烷基类炔烃，并且产率高。
另外，用该方法所合成的多取代异喹啉类化合物可以方便下一步官能化，得到各类衍生化合物，可应用于天然产物、功能材料及精细化学品的开发与研究。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明。实施例1-10的反应原料及结果见表1。
表1不同取代酸酐、胺和炔烃的反应结果
Figure BDA0002394923370000031
Figure BDA0002394923370000032
Figure BDA0002394923370000041
Figure BDA0002394923370000051
实施例1
于反应器中进行反应，首先加入酸酐1a(0.5mmol,1eq.)和胺2a(0.55mmol,1.1eq.)，预先搅拌1-12小时(在此采用12小时),然后加入炔烃3a(0.75mmol,1.5eq.)、碘化钴(0.2eq.)、邻甲氧基三苯基膦(0.3eq.)、碳酸银(1.0eq.)和1,2-二氯苯10mL，于130℃下反应24小时；反应结束后，经过柱层析分离得到多取代异喹啉酮衍生物4a收率为94％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
实施例2：
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，催化剂为溴化钴，添加量为20％(用量为酸酐1量的20mol％)，产物4b收率为83％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
实施例3：
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，溶剂为氯苯，产物4c收率为87％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
实施例4：
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，反应温度为150℃，产物4d收率为80％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。得到的化合物可进一步转化为咔唑酮类光致发光材料。
实施例5：
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，氧化剂为过氧化叔丁醇，添加量为20％(用量为酸酐1量的20mol％)，产物4e收率为85％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
实施例6：
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，碘化钴催化剂用量为5％(用量为酸酐1量的5mol％)，产物4f收率为87％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
实施例7：
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，配体为三苯基膦，添加量为10％(用量为酸酐1量的10mol％)，产物4g收率为81％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
实施例8：
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，氧化剂为硫酸铜，添加量为1.0eq.(用量为酸酐1量)，产物4h收率为83％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
实施例9：
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，反应时间为12h，产物4i收率为76％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱以及单晶鉴定结构。
实施例10：
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，反应温度为100℃，产物4j收率为95％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。检测数据如下：
4j：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.57(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.05(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),7.58-7.49(m,3H),7.44-7.34(m,4H),7.22-7.10(m,4H),7.03-6.99(m,1H),6.94-6.87(m,2H),6.66-6.62(m,1H),6.47(d,J＝2.9Hz,1H),5.14-5.06(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.1,151.1,145.7,144.7,137.6,136.9,136.3,136.2,134.0,133.6,131.1,129.9,129.14,129.07,129.0,128.8,128.6,127.8,127.5,127.4,126.5,126.4,125.9,123.3,121.8,121.7,121.2,119.8,109.3,108.5,101.6,44.3.HRMS calculated for C33H23N3O[M+H]+478.1919,found:478.1919.
实施例11：
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，反应温度为110℃，产物4k收率为70％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
实施例12：
产物4k可以通过保护基团的移除，简单的转化为具有治疗良性肿瘤及癌症或糖尿病的药物5(CN 102464615A)。具体操作如下(式2)：
Figure BDA0002394923370000091
反应方程式2：药物5的合成
在0℃下，4k(0.15mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中，缓慢加入BBr3(1.0M in二氯甲烷,0.80mL,0.80mmol)，然后室温搅拌16h，0℃时加水淬灭。之后，用二氯甲烷萃取，水洗。无水硫酸钠干燥，旋蒸得到黄色固体直接进行下一步反应。
在0℃下，将黄色固体溶解于MeCN(6.0ml)和H2O(5.0ml)中，缓慢加入PhI(TFA)2(97mg,2.3mmol)，然后搅拌2h，0℃时加水淬灭。之后，用二氯甲烷萃取，水洗。无水硫酸钠干燥，然后硅胶柱层析纯化得到产物5，两步总产率为60％。化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。

Claims (8)

1.一种制备多取代异喹啉酮衍生物的方法，其特征在于：
以下式所示的酸酐1、胺2和炔烃3为原料生成多取代异喹啉酮衍生物4，反应式如下：
Figure 408483DEST_PATH_IMAGE001
其中R为氢、C1-C10烷氧基，R的个数为1-4个；
R1为氢、氯或者苯基；
R2选自氢、氯或者苯基；
胺2的结构选自如下结构：
Figure 347621DEST_PATH_IMAGE002
中的一种；
R4为苯基、C1-C10酯基或者C1-C20的烷烃基；
R5为苯基或者取代的苯基、C1-C20的烷基或者取代苯并含氮和/或氧杂环；取代的苯基上的取代基为氯，取代基的个数为1个；
所述催化剂为溴化钴、碘化钴中的一种或两种；
所述配体为三苯基膦、邻甲氧基三苯基膦中的一种或两种；
所述氧化剂为碳酸银、硫酸铜、过氧化叔丁醇中的一种或两种以上。
2.按照权利要求1所述的制备多取代异喹啉酮衍生物的方法，其特征在于：
具体操作步骤如下：
于反应器中进行反应，首先加入酸酐1和胺2，预先搅拌1-12小时，然后加入炔烃3、催化剂、配体、氧化剂和溶剂，于80℃-160℃下反应，反应时间0.5-36小时；反应结束后，分离得到多取代异喹啉酮衍生物4。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
酸酐1与胺2的摩尔用量比为1:1-3。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
酸酐1与炔烃3的摩尔用量比为1:1-5。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
催化剂的用量为酸酐1用量的0.1 mol %-50 mol%。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
配体用量为酸酐1用量的0.1 mol %-50 mol%。
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
氧化剂的用量为酸酐1用量的0.1 mol %-300 mol%。
8.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、丙酮、氮氮二甲基乙二胺、乙腈、二甲基亚砜、氯苯、三氟甲苯、1,2-二氯苯、水中的一种或两种以上；溶剂的用量为每毫摩尔酸酐1用溶剂5-50毫升。
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