CN111517964B - 一种拆分手性化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学领域，特别是涉及一种拆分手性化合物的方法。本发明所提供的拆分手性化合物的方法，包括：将消旋的式A化合物在催化剂存在的条件下与偶氮二甲酸酯进行加成反应，以提供S构型的式A化合物和式C化合物。本发明所提供的拆分手性化合物的方法，以手性磷酸作为催化剂，具有良好的催化效果、且同时具有很广的底物适用性，无论产物和回收原料都能以优异的对映选择性得到，动力学拆分的选择性系数可以达到371，并对于各种N‑单取代以及N‑无取代联萘二胺、H8‑联萘二胺以及联苯二胺都具有优异的动力学拆分效果。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，特别是涉及一种拆分手性化合物的方法。
背景技术
手性1,1'-联-2-萘胺及其衍生物是一类极为重要的手性化合物，它们被广泛用于各种手性有机催化剂以及手性配体的合成，同时它们也被用于手性分离固定相、手性液晶材料以及手性分子开关等手性材料中。但是对于该类手性化合物的不对称合成，目前仍依赖于利用当量手性拆分试剂的化学拆分法，效率较低(J.Org.Chem.1985,50,4345-4349)。而利用更为高效的不对称催化方法实现手性联萘二胺的方法仍较为缺少。List和Kürti课题组报道了利用有机催化的[3,3]-二氮杂Cope重排实现了2,2’-肼基萘向联萘二胺的不对称重排，但是该方法仅适用于对称的联萘胺底物，同时原料需要多步合成且不稳定(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52, 9293–9295；J.Am.Chem.Soc.2013,135,7414-7417)。Tan课题组报道了2-萘胺与2-偶氮萘在手性Lewis酸催化下的不对称加成反应，通过一步催化氢化反应，即可合成各种手性1,1'- 联-2-萘胺产物(Nat.Catal.2019,2,314–323)，该方法具有产率高、对映选择性优异以及较广的底物使用性等优点，但是偶联的两片段仍需要几步的化学合成才能得到。另外一种不对称催化合成联萘二胺的方法是动力学拆分，Tan课题组报道了利用消旋联萘二胺与醛的不对称还原胺化反应，实现动力学拆分，合成手性联萘二胺；但是该方法中的原料联萘二胺都需要保护，合成过程中需要额外的上保护和脱保护操作(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,3684 –3687)。
因此，发展更为直接、高效、经济的合成手性联萘二胺的不对称催化方法仍然具有重要的合成意义。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种拆分手性化合物的方法，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供一种拆分手性化合物的方法，包括：
将消旋的式A化合物在催化剂存在的条件下与偶氮二甲酸酯进行加成反应，以提供S构型的式A化合物和式C化合物，反应方程式如下：
其中，R1选自氢、芳基、芳基烷基、-C(O)O-R’、-C(O)-R”、-SO2-R”’，其中，R’选自C1-C4烷基、芳基烷基，R”选自C1-C4烷基、芳基、芳基烷基，R”’选自C1-C4烷基、芳基；
R2、R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、芳基、-C≡C-SiRx 3、卤素、C1-C4烷氧基，其中，Rx选自C1-C3烷基；
R4、R5各自独立地选自C1-C4烷基、芳基烷基；
所述催化剂选自手性磷酸催化剂。
在本发明一些实施方式中，R4、R5为相同的基团。
在本发明一些实施方式中，R1选自氢、苄基、-C(O)O-R’、-C(O)-R”、-SO2-R”’，其中，R’选自叔丁基、苄基，R”选自苯基，R”’选自对甲苯基；
R2、R3各自独立地选自氢、C1-C3烷基、苯基、-C≡C-SiMe3、Br、C1-C3烷氧基；
R4、R5各自独立地选自苄基。
在本发明一些实施方式中，所述式A化合物选自化学结构式如下之一所示的化合物：
在本发明一些实施方式中，所述手性磷酸催化剂为
酸催化剂，所述手性磷酸催化剂具有SPINOL骨架、BINOL骨架、或H8-BINOL骨架。
在本发明一些实施方式中，所述手性磷酸催化剂选自化学结构式如下之一所示的化合物：
其中，R6和R7各自独立地选自2,4,6-(iPr)3C6H2；
R8和R9各自独立地选自2,4,6-(iPr)3C6H2、Ph、1-Naphthyl、2-Naphthyl、9-Anthracenyl、 2,4,6-(Me)3C6H2、2,4,6-(Cy)3C6H2；
R10和R11各自独立地选自2,4,6-(iPr)3C6H2。
在本发明一些实施方式中，所述加成反应在溶剂存在的条件下进行，优选的，所述加成反应中，溶剂选自非质子溶剂。
在本发明一些实施方式中，所述加成反应中，式A化合物与偶氮二甲酸酯的摩尔比为 1：0.5～1:1；优选的，式A化合物与偶氮二甲酸酯的摩尔比为1：0.6～1:0.7
在本发明一些实施方式中，所述加成反应在无水条件下进行。
在本发明一些实施方式中，所述加成反应的反应温度为-80℃～-20℃，优选的，所述加成反应的反应温度为-60℃～-40℃。
在本发明一些实施方式中，所述加成反应的后处理包括：淬灭、脱除溶剂，纯化以提供 S构型的式A化合物和式C化合物。
在本发明一些实施方式中，所述方法还包括：通过式C化合物提供R构型的式A化合物，反应方程式如下所示：
在本发明一些实施方式中，通过式C化合物提供R构型的式A化合物的方法具体为：将式C化合物还原氢化以提供R构型的式A化合物。
在本发明一些实施方式中，所述还原氢化反应在催化剂存在的条件下进行，优选的，所述还原氢化反应中，催化剂选自镍基催化剂、钯碳催化剂中的一种或多种的组合。
在本发明一些实施方式中，所述还原氢化反应在溶剂存在的条件下进行，优选的，所述还原氢化反应中，溶剂选自质子性溶剂。
在本发明一些实施方式中，所述还原氢化反应的反应温度为20℃～100℃，优选的，所述还原氢化反应的反应温度为20℃～50℃。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容容易地了解本申请发明的其他优点及功效。
本发明发明人经过大量实践研究，意外发现一种通过催化动力学拆分合成手性联萘二胺类化合物和联苯二胺类化合物的方法，所述方法具有底物适用性广、催化效率高、操作简单、成本低廉、环境友好等优点，在此基础上完成了本发明。
本发明提供一种拆分手性化合物的方法，包括：
将消旋的式A化合物在催化剂存在的条件下与偶氮二甲酸酯进行加成反应，以提供S构型的式A化合物和式C化合物，反应方程式如下：
其中，R1选自氢、芳基、芳基烷基、-C(O)O-R’、-C(O)-R”、-SO2-R”’，其中，R’选自C1-C4烷基、芳基烷基，R”选自C1-C4烷基、芳基、芳基烷基，R”’选自C1-C4烷基、芳基；
R2、R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、芳基、-C≡C-SiRx 3、卤素、C1-C4烷氧基，其中，Rx选自C1-C3烷基；
R4、R5各自独立地选自C1-C4烷基、芳基烷基；
所述催化剂选自手性磷酸催化剂。上述反应方程式中，R2所取代的芳香环可以为萘环，也可以为包括两个甲基取代基的苯环。当R2所取代的芳香环为萘环时，R2的取代位置并不局限于萘环的C5、C6、C7、C8位取代，而是C3、C4、C5、C6、C7、C8位取代均可，而当R2所取代的芳香环为包括两个甲基取代基的苯环时，R2的取代位置可以是位于苯环上，也可以位于苯环的甲基取代基上。对应的，R3所取代的芳香环可以为萘环，也可以为包括两个甲基取代基的苯环。当R3所取代的芳香环为萘环时，R3的取代位置并不局限于萘环的 C5、C6、C7、C8位取代，而是C3、C4、C5、C6、C7、C8位取代均可，而当R3所取代的芳香环为包括两个甲基取代基的苯环时，R2的取代位置可以是位于苯环上，也可以位于苯环的甲基取代基上。
本申请中，“烷基”通常指饱和的脂肪族基团，可以是有直链或支链的。例如，C1-C4烷基通常指1个、2个、3个、4个碳原子的烷基基团。具体的烷基基团可以是例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本申请中，“炔基”通常指不饱和的脂肪族基团、且包括C≡C键(碳-碳三键、炔键)，可以是有直链或支链的。例如，C2-C6炔基通常指2个、3个、4个、5个、6个碳原子的炔基基团。具体的炔基基团可以是例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本申请中，“芳基”通常指具有至少一个芳香环的环体系、且没有杂原子的基团，所述芳基可以是取代的、也可以是未取代的，例如，取代基可以是烷基等。具体的芳基基团可以是例如苯基、甲苯基等。
本申请中，“芳基烷基”通常包含直链或支链的烷基(如上所定义)，该烷基键合于芳基上。具体的芳基烷基基团可以是例如苄基等。
在本发明一具体实施例中，R4、R5为相同的基团。
在本发明一具体实施例中，R1选自氢、苄基、-C(O)O-R’、-C(O)-R”、-SO2-R”’，其中，R’选自叔丁基、苄基，R”选自苯基，R”’选自对甲苯基。
在本发明一具体实施例中，R2、R3各自独立地选自氢、C1-C3烷基、苯基、-C≡ C-SiMe3、Br、C1-C3烷氧基。
在本发明一具体实施例中，R4、R5各自独立地选自苄基。
在本发明一更具体的实施例中，所述式A化合物选自化学结构式如下之一所示的化合物：
上述加成反应中，手性磷酸催化剂通常为
酸催化剂，这一类手性磷酸催化剂通常可以具有2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺双[茚](SPINOL)骨架、BINOL骨架、或H8-BINOL骨架等。具体来说，所述手性磷酸催化剂可以选自但不限于化学结构式如下之一所示的化合物：
其中，R6和R7各自独立地选自2,4,6-(iPr)3C6H2；
R8和R9各自独立地选自2,4,6-(iPr)3C6H2、Ph、1-Naphthyl、2-Naphthyl、9-Anthracenyl、 2,4,6-(Me)3C6H2、2,4,6-(Cy)3C6H2；
R10和R11各自独立地选自2,4,6-(iPr)3C6H2。手性磷酸催化剂的使用量通常可以是催化量的，例如，式A化合物与手性磷酸催化剂的摩尔比可以为1：0.3～0.01、1：0.3～0.2、1： 0.2～0.1、1：0.1～0.06、1：0.06～0.04、1：0.04～0.02、或1：0.02～0.01。在本发明一具体实施例中，式A化合物与手性磷酸催化剂的摩尔比可以为1：0.1～0.02。
上述加成反应中，反应体系中式A化合物相对于偶氮二甲酸酯通常可以是基本等量或者过量的，从而可以保证反应的转化率、并能够使反应充分正向，例如，所述加成反应中，式 A化合物与偶氮二甲酸酯的摩尔比可以为1：0.5～1、1：0.5～0.6、1：0.6～0.7、1：0.7～0.8、 1：0.8～0.9、或1：0.9～1。在本发明一具体实施例中，式A化合物与偶氮二甲酸酯的摩尔比可以为1：0.6～0.7。
上述加成反应中，反应通常可以在溶剂存在的条件下进行，加成反应中所使用的溶剂通常可以是非质子溶剂、且通常是反应体系的良溶剂。例如，加成反应中所使用的溶剂具体可以是卤代烷烃类溶剂、芳香类溶剂等，在本发明一具体实施例中，加成反应中所使用的溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯等中的一种或多种的组合。再例如，加成反应中溶剂的使用量可以参照于式A化合物在体系中的浓度，例如，式A化合物在反应体系汇总的浓度可以为0.3～0.005mmol/mL、0.3～0.2mmol/mL、0.2～0.1mmol/mL、0.1～0.05mmol/mL、0.05～0.03mmol/mL、0.03～0.02mmol/mL、0.02～0.0125mmol/mL、或0.0125～0.005mmol/mL，在本发明一具体实施例中，式A化合物在反应体系汇总的浓度可以为0.1～0.0125mmol/mL。
上述加成反应中，反应通常需要在无水条件下进行，其原因主要是由于反应体系中涉及催化剂与式A化合物间形成氢键从而活化A化合物并控制反应的立体选择性。
上述加成反应中，反应通常需要在低温下进行，例如，加成反应的反应温度可以为-80℃～-20℃、-80℃～-60℃、-60℃～-40℃、或-40℃～-20℃，在本发明一具体实施例中，加成反应的反应温度可以为-40℃～-60℃。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间，例如，可以通过TLC、色谱法等方法判断加成反应的反应进程，再例如，加成反应的反应时间可以为4～240h、4～8h、8～12h、12～24h、12～24h、24～48h、48～72h、72～120h、120～180h、 180～240h，在本发明一具体实施例中，加成反应的反应时间可以为12h～120h。
上述加成反应中，本领域技术人员可以选择合适的方法对加成反应的产物进行后处理，例如，加成反应的后处理可以包括：淬灭、脱除溶剂，纯化以提供S构型的式A化合物和式 C化合物。合适的淬灭方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以在反应体系中加入适量的碱(例如，三乙胺等)。加成反应中合适的纯化方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以是柱层析等方法。
本发明所提供的拆分手性化合物的方法中，还可以包括：通过式C化合物提供R构型的式A化合物，反应方程式如下所示：
本领域技术人员可选择合适的方法，通过式C化合物提供R构型的式A化合物，例如，所采用的方法具体可以为：将式C化合物还原氢化以提供R构型的式A化合物，还原氢化反应通常可以在H2所提供的还原气氛下进行。
上述还原氢化反应中，反应通常可以在催化剂存在的条件下进行。合适的适用于还原氢化反应的催化剂的种类和使用量对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，还原氢化反应中催化剂可以是镍基催化剂(例如，雷尼镍等)、钯碳催化剂(例如，钯碳等)等中的一种或多种的组合。再例如，还原氢化反应中催化剂的使用量通常可以是催化量的，式C化合物与催化剂的摩尔比可以为1:0.02～0.5、1:0.02～0.05、1:0.05～0.1、1:0.1～0.2、1:0.2～0.3、或 1:0.3～0.5，在本发明一具体实施例中，式C化合物与催化剂的摩尔比可以为1:0.05～0.1。
上述还原氢化反应中，反应通常可以在溶剂存在的条件下进行。合适的适用于还原氢化反应的溶剂的种类和使用量对于本领域技术人员来说应该是已知的，优选的，还原氢化反应中所使用的溶剂可以选自质子性溶剂等，更具体可以是甲醇等；再例如，还原氢化反应中溶剂的使用量可以参照于式C化合物在体系中的浓度，例如，式C化合物在反应体系汇总的浓度可以为0.01～0.5mmol/mL、0.01～0.025mmol/mL、0.025～0.05mmol/mL、 0.05～0.1mmol/mL、0.1～0.2mmol/mL、0.2～0.3mmol/mL、或0.3～0.5mmol/mL，在本发明一具体实施例中，式C化合物在反应体系汇总的浓度可以为0.025mmol/mL～0.1mmol/mL。
上述还原氢化反应中，反应通常需要在室温或加热条件下进行，例如，还原氢化反应的反应温度可以为室温至溶剂沸点的温度条件，更具体可以为20～100℃、20～30℃、 30～40℃、40～50℃、50～60℃、60～80℃、或80～100℃，在本发明一具体实施例中，还原氢化反应的反应温度可以为20～50℃。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间，例如，可以通过TLC、色谱法等方法判断还原氢化反应的反应进程，再例如，还原氢化反应的反应时间可以为4～144h、4～8h、8～12h、12～24h、12～24h、24～48h、48～72h、72～144h，在本发明一具体实施例中，还原氢化反应的反应时间可以为12h～72h。
上述还原氢化反应中，本领域技术人员可以选择合适的方法对还原氢化反应的产物进行后处理，例如，还原氢化反应的后处理可以包括：固液分离、脱除溶剂，纯化以提供R构型的式A化合物。还原氢化反应中合适的纯化方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以是柱层析等方法。
本发明所提供的拆分手性化合物的方法，以手性磷酸作为催化剂，具有良好的催化效果、且同时具有很广的底物适用性，无论产物和回收原料都能以优异的对映选择性得到，动力学拆分的选择性系数可以达到371，并对于各种N-单取代以及无取代联萘二胺、H8-联萘二胺以及联苯二胺都具有优异的动力学拆分效果。此外，本申请所提供的方法还具有原料易得、操作简单、成本低廉、环境友好等优点，各原料都可以通过市售途径廉价获得、或者通过简单的步骤即可合成获得，具有良好的产业化前景。
下面通过实施例对本申请的发明予以进一步说明，但并不因此而限制本申请的范围。
各实施例中所使用的仪器和实验材料信息如下：
薄层色谱分析(TLC)使用黄海HSGF254硅胶板。
硅胶柱层析使用黄海HHGJ-300硅胶(300-400目)TLC显色采用UV光(254nm)。
1H NMR和13C NMR使用Bruker 400MHz或者500MHz核磁共振仪表征，溶剂为氘代氯仿、氘代丙酮、氘代DMSO。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。在1H NMR 中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，p表示五重峰，m表示多重，br表示宽峰。在13C NMR中，δ表示化学位移。
通过Agilent 1260手性HPLC仪器和大赛璐IA、IB、IC手性色谱柱测定对映体过量值。
高分辨质谱(HRMS)使用Agilent 6230TOF LC/MS质谱设备，离子源采用ESI+源。
红外光谱使用ThermoFisher Scientific Nicolet iS7光谱仪设备，单位是cm-1。
实施例1
底物的合成：
消旋化合物(±)-1a(N-(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)-4-甲基苯磺酰胺)的合成可以通过文献Tetrahedron 2006,62,6289–6294披露的方法合成。
N-(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺((±)-1b)的合成：
冰浴条件下，(±)-1f(1mmol，284mg，市售)和三乙胺(135mg，1.1mmol)溶于5mL 二氯甲烷中，另将S2(1.1mmol，155mg)溶于3mL二氯甲烷中形成溶液，在冰浴条件下缓慢滴加入反应体系中，结束后使其自然升温到室温。通过TLC检测反应结束后，二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝6：1)得到白色泡沫状产物252mg，产率65％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.91(d,J＝9.0Hz,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,2H),7.90(d, J＝8.8Hz,1H),7.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.1,5.7,2.3Hz,1H),7.41–7.35(m, 1H),7.27(dddd,J＝20.4,13.2,5.9,3.0Hz,8H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),3.54(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.3,142.7,135.2,134.8,133.5,132.5,131.6,131.3, 130.6,129.5,128.6,128.4,128.3,127.6,127.0,126.8,125.5,125.2,123.7,122.9,120.7,120.4, 118.1,110.5.HRMS精确质量计算[M+H]+C27H21N2O+,m/z＝389.1648，实测值为389.1638。
(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)氨基甲酸叔丁酯((±)-1c)的合成：
冰浴条件下，氮气保护，(±)-1f(3mmol，852mg)溶于20mL THF中，取NaHMDS(9mmol，2M in THF，4.5mL)缓慢滴加入反应中，结束后另取S2的THF(10mL)溶液在冰浴条件下缓慢滴加入反应体系中，结束后使其自然升温到室温。通过TLC检测反应结束后，饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝6：1)得到白色泡沫状产物160mg，产率14％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.52(d,J＝9.1Hz,1H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.87(dd,J ＝12.1,8.5Hz,3H),7.82(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.1,6.7,1.2Hz,1H),7.29–7.18 (m,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.12–7.08(m,1H),6.93(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),6.37(s,1H), 1.40(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.3,143.0,135.7,134.0,132.7,130.8,130.3,129.3, 128.4,128.3,127.3,126.9,125.3,124.7,124.0,122.7,119.8,119.1,118.3,110.8,80.8,28.4. HRMS精确质量计算[M+H]+C25H25N2O2 +,m/z＝385.1911，实测值为385.1899。
(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)氨基甲酸酯叔丁基(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)氨基甲酸酯((±)-1d) 的合成:
冰浴条件下，(±)-1f(1mmol，284mg)溶于10mL二氯甲烷中，另取三乙胺(10mmol)和碳酸氢钠加入反应中，结束后另取S2的二氯甲烷(5mL)溶液在冰浴条件下缓慢滴加入反应体系中，结束后使其自然升温到室温。通过TLC检测反应结束后，1M盐酸调节pH为酸性，DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝4：1)得到白色泡沫状产物37mg，产率9％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.87– 7.77(m,2H),7.40(ddd,J＝8.0,6.6,1.2Hz,1H),7.36–7.23(m,7H),7.19(ddd,J＝8.3,6.8,1.4 Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,3.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,1H),5.13–5.02(m,2H), 4.25–2.75(br,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.9,136.1,135.1,133.8,132.7,131.0,130.5, 129.6,128.6,128.5,128.4,128.4,128.3,127.4,127.1,125.4,125.0,123.8,122.9,119.8,118.4, 67.1.HRMS精确质量计算[M+H]+C28H23N2O2 +,m/z＝419.1754，实测值为419.1754。
N2-苄基-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1e)的合成：
(±)-1f(2mmol，568mg)和对甲苯磺酸一水合物(PTSA，0.4mmol，76mg)溶于20mL二氯甲烷中，另取S2(2mmol，212mg)加入反应中，结束后取硼氢化钠(4mmol)缓慢分批入反应体系中，室温反应。通过TLC检测反应结束后，饱和氯化铵淬灭，DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为 PE:EA＝5：1)得到黄色泡沫状产物638mg，产率85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.89–7.73(m,4H),7.35–6.96(m,14H),4.42(s,2H),3.79(br,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ143.9,143.1,139.8,134.1,133.7,129.8,129.7,128.7,128.6,128.3,128.3,127.9,127.1,127.0, 127.0,126.9,124.2,123.9,122.6,122.2,118.5,114.5,112.8,112.4,47.9.HRMS精确质量计算 [M+H]+C27H23N2 +,m/z＝375.1856，实测值为375.1847。
6,6'-二甲基-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1g)的合成(通用方法一)：
氮气保护下，60mL THF溶解S1(15mmol，3330mg)，缓慢加入甲基溴化镁(1M inTHF，60mL)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯溶解于30mL THF中缓慢滴加入到反应中，结束后开始升温到90℃。通过TLC检测反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析 (洗脱剂为PE:EA＝6：1)得到棕色固体产物S2 1.9g，产率81％。
氮气保护下，40mL异丙醇溶解氯化亚铜(10mmol，1700mg)，另取40mL异丙醇溶解α-甲基苄胺，然后在氮气保护下将α-甲基苄胺溶液加入反应中，室温下搅拌>30min。将 S2(4mmol，628mg)溶解于40mL异丙醇中，加入反应中，室温搅拌。通过TLC检测反应结束后，旋蒸除去异丙醇，固体用二氯甲烷溶解，加入饱和氯化铵，二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为 DCM)得到白色固体产物(±)-1g 154mg，产率12％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.73 (d,J＝8.8Hz,2H),7.59(s,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.08–6.98(m,4H),3.47(s,4H),2.45(s, 6H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ142.0,131.9,131.9,129.1,128.9,128.8,127.4,124.1,118.5,113.0,21.4.HRMS精确质量计算[M+H]+C22H21N2 +,m/z＝313.1699，实测值为313.1689。
7,7'-二甲基-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1h)的合成：
氮气保护下，60mL THF溶解S1(20mmol，4460mg)，缓慢加入甲基溴化镁(3.0M inTHF， 34mL)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯溶解于30mL THF中缓慢滴加入到反应中，结束后开始升温到90℃。通过TLC检测反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝4：1)得到黄色固体产物S2 3122mg，产率99％。
将S2(16mmol，2528mg)和S3(48mmol，7248mg)溶于100mL DMSO中，加入碳酸钾(48mmol，6624mg)和碘化钾(3.2mmol，531mg),加热至50℃反应。待TLC检测 S2消失，停止加热冷却至室温，取氢氧化钾(160mmol，8960mg)加入反应中，再次加热至150℃反应。通过TLC检测反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝4：1)得到棕色固体产物S4 2377mg，产率94％。
化合物(±)-1h合成策略同化合物(±)-1g(通用方法一)。投入S4 4mmol，洗脱剂为DCM，得到白色固体产物310mg，产率25％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J＝8.7Hz, 2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.11–7.06(m,4H),6.88(s,2H),3.47(s,4H),2.26(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.8,136.6,134.0,129.3,128.1,126.9,124.8,123.1,117.6,112.5, 22.1.HRMS精确质量计算[M+H]C22H21N2 +,m/z＝313.1699，实测值为313.1688。
6,6'-双((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1i)的合成：
化合物(±)-1i合成策略同化合物(±)-1g(通用方法一)。投入S共0.628mmol，洗脱剂为 DCM，得到黑色泡沫状产物86mg，产率27％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.95(d,J ＝1.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(dd,J＝8.7,1.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H), 6.94(d,J＝8.7Hz,2H),3.72(s,4H),0.26(s,18H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.8,133.4, 132.6,129.8,129.7,127.9,123.9,118.9,116.9,112.0,106.0,93.6,0.2.HRMS精确质量计算 [M-TMS+H]+C27H25N2Si+(质谱上打掉一个TMS)m/z＝405.1782，实测值为405.1780。
5,5'，6,6'，7,7'，8,8'-八氢-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1j)的合成：
化合物(±)-1f(10mmol,2840mg)溶于40mL乙醇中，加入Pd/C(10％Pd/C，0.7mmolPd，1.0g)，在60bar氢气条件下加热至100℃，反应12h。结束后提至室温，硅藻土过滤，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝2：1)得到白色固体产物(±)-1j 2400mg，产率82％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.92(d,J＝8.1Hz,2H), 6.63(d,J＝8.1Hz,2H),3.34(s,4H),2.72(t,J＝6.2Hz,4H),2.33–2.11(m,4H),1.77–1.60(m,8H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.5,136.4,129.4,128.0,122.2,113.4,29.5,27.1,23.6,23.4. HRMS精确质量计算[M+H]+C20H25N2 +,m/z＝293.2012，实测值为293.2002。
3-苯基-5,5'，6,6'，7,7'，8,8'-八氢-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1k)的合成：
化合物(±)-1j(1mmol,292mg)溶于20mL四氢呋喃中，另取NBS(1mmol，178mg) 溶于20mL四氢呋喃中，冰浴条件下使用自动进样泵1h缓慢地将NBS溶液加入反应中，结束后提至室温。通过TLC检测反应结束后，加入饱和碳酸氢钠和饱和硫代硫酸钠淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝10：1)得到黄色泡沫状产物S2 170mg，产率46％。
氮气保护下，在DME/H2O＝10/1的混合溶剂中加入S2(1mmol)、苯硼酸(3mmol,366mg)、醋酸钯(0.1mmol,22mg)、三苯基膦(0.4mmol,105mg)、八水合氢氧化钡(4mmol,1260mg)，在氮气保护下加热至80℃反应。通过TLC检测反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝40：1)得到白色固体状产物(±)-1k 136mg，产率37％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.53–7.47(m,2H),7.42(t,J＝7.7Hz,2H), 7.35–7.28(m,1H),6.96–6.91(m,2H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),3.82-2.85(br,4H),2.74(dq,J＝15.0,4.4,2.9Hz,4H),2.39–2.16(m,4H),1.71(dddd,J＝17.2,14.0,8.9,5.2Hz,8H).13CNMR (126MHz,CDCl3)δ141.7,140.2,138.9,136.4,135.7,130.4,129.4,129.3,128.8,127.9,127.4, 127.0,125.7,122.4,122.2,113.3,29.5,29.4,27.2,27.2,23.7,23.6,23.5,23.4.HRMS精确质量计算[M+H]+C26H29N2 +,m/z＝369.2325，实测值为369.2315。
5,5'，6,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-2,2'-二胺((±)-1l)的合成(通用方法二)：
室温条件下，120mL乙腈溶解S1(30mmol,4980mg)和亚硝酸叔丁酯(33mmol,3399mg)，另取60mL乙腈稀释甲烷磺酸(33mmol,3168mg)并匀速滴加入反应中室温搅拌。 15min后，取四丁基碘化铵(36mmol,13284mg)溶于60mL乙腈中匀速滴加入反应中，室温搅拌4h。通过TLC检测反应结束后，加入饱和碳酸氢钠和饱和硫代硫酸钠淬灭，旋蒸除去乙腈，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝19：1)得到橘黄色固体产物S2 3386 mg，产率40％。
化合物S2(5mmol,1385mg)和铜粉(200-300目，2g)混合并加入5mL DMF，加热至150℃搅拌11h。通过TLC检测反应结束后，硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝20：1)得到黄色固体状产物S3 647mg，产率86％。
化合物S3(2.16mmol,647mg)溶于10mL甲醇中，加入Pd/C(129mg,10％Pd/C)，置换为氢气氛围(氢气球)室温搅拌过夜。通过TLC检测反应结束后，硅藻土过滤，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝6：1)得到黄色固体状产物(±)-1l451mg，产率87％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),2.22(s,3H),1.87(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.2,136.2,129.7,126.9,123.6,112.8,20.0,16.2.HRMS精确质量计算[M+H]+C16H21N2 +,m/z＝241.1699，实测值为241.1697。
5,5'-二溴-6,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-2,2'-二胺(±)-1n的合成：
化合物(±)-1m的合成策略同(±)-1l(通用方法二),得到黄色固体产物(±)-1m1122mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.09(t,J＝7.8Hz,2H),6.73(d,J＝7.5Hz,2H),6.65(d,J＝7.9 Hz,2H),3.46(s,4H),1.97(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.4,138.0,128.5,122.4, 120.3,113.0,19.7.HRMS精确质量计算[M+H]+C14H17N2 +,m/z＝213.1386，实测值为 213.1387。
化合物(±)-1m(4mmol,848mg)溶于40mL THF中，冰浴条件下NBS(8mmol,1424mg)分批缓慢加入到反应中，结束后冰浴条件下反应90min。通过TLC检测反应结束后，加入饱和碳酸氢钠和饱和硫代硫酸钠淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝9：1)得到黄色固体状产物(±)-1n 1110mg，产率91％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35 (d,J＝8.6Hz,2H),6.56(d,J＝8.6Hz,2H),3.46(s,4H),2.03(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3) δ143.7,137.2,132.7,123.6,114.6,113.7,19.9.HRMS精确质量计算[M+H]+C14H15Br2N2 +,m/z＝ 370.9576，实测值为370.9565。
2'，2”-二甲基-[1,1'：3'，1”：3”，1”'-四苯基]-4'，6”-二胺((±)-1o)的合成：
氮气保护下，在DME/H2O＝10/1(11mL)的混合溶剂中加入(±)-1n(1mmol,305mg)、苯硼酸(3mmol,366mg)、醋酸钯(0.1mmol,22mg)、三苯基膦(0.4mmol,105mg)、八水合氢氧化钡(4mmol,1260mg)，在氮气保护下加热至80℃反应。通过TLC检测反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭，硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝4： 1)得到黄色固体状产物(±)-1o 300mg，产率82％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.40(t, J＝7.6Hz,4H),7.36–7.33(m,4H),7.32–7.28(m,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),6.75(d,J＝8.2 Hz,2H),3.35(s,4H),1.96(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.4,142.8,135.1,133.4, 130.3,129.8,128.1,126.3,123.2,112.9,17.5.HRMS精确质量计算[M+H]+C26H25N2 +,m/z＝ 365.2012，实测值为365.2001。
7,7'-二甲氧基-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1p)的合成：
化合物(±)-1p合成策略同化合物(±)-1g(通用方法一)。投入S共1.4mmol，洗脱剂为 PE:EA＝2:1，得到黑色泡沫状产物167mg，产率69％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(dd,J＝8.8,6.9Hz,4H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(dd,J＝8.8,2.5Hz,2H),6.45(d,J＝ 2.6Hz,2H),3.61(s,4H),3.55(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.8,143.2,135.0,129.8, 129.3,124.0,116.0,114.3,112.1,103.3,55.2.HRMS精确质量计算[M+H]+C22H21N2O2 +,m/z＝ 345.1598，实测值为345.1586。
实施例2
动力学拆分合成手性(单侧保护基)联萘二胺：
N-(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)-4-甲基苯磺酰胺((±)-1a)的拆分(通用方法三)：
空气条件下，将(±)-1a(0.2mmol)、偶氮二甲酸二苄酯(0.12mmol)、以及R-Trip(0.02 mmol)混合密封，置于-40℃下冷却。冷却完成后，使用注射器取预先冷却至-40℃的氯仿(预先使用活化的分子筛干燥)2mL快速加入反应中，-40℃反应约36h，HPLC检测反应转化率约为50％时，加入少量三乙胺淬灭后提至室温，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为DCM:EA＝50：1)，得到白色固体(S)-1a 42mg，92％ee.，回收率为48％；以及白色固体产物(R)-2a 69mg，96％ee.，产率为47％，选择性因子S＝161。
(S)-1a:白色固体，42mg，92％ee.，回收率为48％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.80–7.75(m,1H),7.45–7.36(m,3H),7.22(ddt,J＝8.3,6.8,1.3Hz,2H),7.07(dd,J＝8.6, 4.1Hz,2H),7.03–6.92(m,3H),6.72(s,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.31(s,3H). 3C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.6,142.7 136.3 133.66,133.55,132.73,131.31,130.73,129.74, 129.45,128.18,128.15,127.25,127.16,127.14,125.69,125.39,123.35,122.50,121.59,119.47, 118.00,109.59,21.52.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.7,142.7,136.3,133.7,133.6,132.8, 131.4,130.8,129.8,129.5,128.2,128.2,127.3,127.2,125.8,125.5,123.4,122.6,121.8,119.6, 118.1,109.7,21.6.HRMS精确质量计算[M+H]+C27H23N2O2S+,m/z＝439.1475，实测值为 439.1473。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70：30，流速1mL/min，tR＝ 7.5min(major),8.9min(minor)。IR(cm-1):f＝3674,2987,2899,2360,1393,1274,1262,1065, 763,748,731,702。[α]D 25＝0.4(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-2a:白色固体，69mg，96％ee.，产率为47％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.24(s,1H),8.13–7.54(m,7H),7.47–6.68(m,20H),6.27(d,J＝8.5Hz,1H),5.14(m,4H),2.28 (s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ144.3,138.2,136.9,135.1,134.1,132.2,131.3,130.6, 130.4,130.3,129.3,129.2,129.0,128.9,128.9,128.7,127.8,127.7,127.6,126.4,126.2,124.7, 124.1,69.4,67.9,21.5.HRMS精确质量计算[M+H]+C43H37N4O6S+,m/z＝737.2428，实测值为 737.2424。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70：30，流速1mL/min，tR＝14.2min(minor),17.1min(major)。IR(cm-1):f＝3674，2987，2899，2360，2342，1393，1274，1261，1065，1056，763，748，732，702.[α]D 25＝17.90(c 1.0,CH2Cl2)。
N-(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)苯甲酰胺((±)-1b)的拆分：
(±)-1b的拆分同(±)-1a(通用方法三)，0.2mmol规模,63h反应时间，该实例选择性因子S＝234。
(S)-1b:白色泡沫，38mg，92.2％ee.，回收率49％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.91(d,J＝9.0Hz,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.1,5.7,2.3Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.27 (dddd,J＝20.4,13.2,5.9,3.0Hz,8H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),3.54(s, 2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.3,142.7,135.2,134.8,133.5,132.5,131.6,131.3,130.6, 129.5,128.6,128.4,128.3,127.6,127.0,126.8,125.5,125.2,123.7,122.9,120.7,120.4,118.1, 110.5.HRMS精确质量计算[M+H]+C27H21N2O+,m/z＝389.1648，实测值为389.1638。HPLC 分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝50：50，流速1mL/min，tR＝7.3min(major),9.0 min(minor)。IR(cm-1):f＝3004,2988,1274,1260,749,703.[α]D 25＝-66.10(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-2b:白色固体，61mg，97.2％ee.，产率44.5％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.27(s,1H),8.79–8.34(m,2H),8.28–7.66(m,5H),7.68–6.73(m,22H),5.23–4.89(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ165.7,156.5,144.2,137.0,136.7,136.4,135.6,133.9,132.4,131.1,130.6,130.1,129.3,129.2,129.2,129.1,128.9,128.8,128.5,128.0,127.8,127.7,126.2, 126.1,124.7,124.7,116.7,69.4,67.9.HRMS精确质量计算[M-NCbzNHCbz+H]+C27H21N2O+ (质谱条件下脱去NCbz-NHCbz基团),m/z＝389.1648，实测值为389.1637。HPLC分析： Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝50：50，流速1mL/min，tR＝5.5min(minor),23.0min (major)。IR(cm-1):f＝3004,2988,1274,1260,749.[α]D 25＝37.55(c 1.0,CH2Cl2)。
(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)氨基甲酸叔丁酯((±)-1c)的拆分：
(±)-1c的拆分同(±)-1a(通用方法三)，0.2mmol规模，反应时间38h。该实例选择性因子S＝124。
(S)-1c:白色固体，29mg，91％ee.,回收率50％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.52 (d,J＝9.1Hz,1H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.87(dd,J＝12.1,8.5Hz,3H),7.82(dd,J＝7.9,1.4 Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.1,6.7,1.2Hz,1H),7.29–7.18(m,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.12– 7.08(m,1H),6.93(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),6.37(s,1H),1.40(s,9H).13CNMR(126MHz,CDCl3) δ153.3,143.0,135.7,134.0,132.7,130.8,130.3,129.3,128.4,128.3,127.3,126.9,125.3,124.7, 124.0,122.7,119.8,119.1,118.3,110.8,80.8,28.4.HRMS精确质量计算[M+H]+C25H25N2O2 +, m/z＝385.1911，实测值为385.1899。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝ 90:10，流速1mL/min，tR＝7.7min(major),9.9min(minor)。IR(cm-1):f＝3003,2987,2899, 1274,1260,1065,746,749,724.[α]D 25＝-40.50(c1.0,CH2Cl2)。
(R)-2c:白色固体，47mg，95％ee.，产率46％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.43(d,J＝10.0Hz,1H),7.89(dt,J＝46.5,8.9Hz,4H),7.57–6.82(m,18H),6.48–6.04(m,2H), 5.19–4.60(m,4H),1.33(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.3,155.1,153.3,135.8,135.3, 133.3,132.8,130.6,130.0,129.7,128.6,128.6,128.5,128.4,128.3,128.2,128.0,127.4,126.8, 125.2,124.8,124.6,124.2,120.4,115.8,80.7,69.2,68.0,28.3.HRMS精确质量计算[M+H]+ C41H39N4O6 +,m/z＝683.2864，实测值为683.2834。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，tR＝8.2min(minor),14.5min(major)。IR(cm-1):f＝3003, 2987,1456,1274,1260,1065,764,749,724.[α]D 25＝41.90(c1.0,CH2Cl2)。
(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)氨基甲酸酯叔丁基(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)氨基甲酸酯((±)-1d) 的拆分：
(±)-1d的拆分同(±)-1a(通用方法三)，0.2mmol规模,反应时间约38h，洗脱剂比例为PE:EA＝8：1,该实例选择性因子S＝76.8。
(S)-1d:白色固体，40mg，97.8％ee.,回收率48％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.53(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.87–7.77(m,2H), 7.40(ddd,J＝8.0,6.6,1.2Hz,1H),7.36–7.23(m,7H),7.19(ddd,J＝8.3,6.8,1.4Hz,1H),7.14 (dd,J＝8.7,3.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,1H),5.13–5.02(m,2H),4.25–2.75(br, 2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.9,136.1,135.1,133.8,132.7,131.0,130.5,129.6,128.6, 128.5,128.4,128.4,128.3,127.4,127.1,125.4,125.0,123.8,122.9,119.8,118.4,67.1.HRMS精确质量计算[M+H]+C28H23N2O2 +,m/z＝419.1754，实测值为419.1754。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝50:50，流速1mL/min，tR＝8.8min(major),13.7min(minor)。 IR(cm-1):f＝3003,2987,1274,1260,1065,763,749.[α]D 25＝-44.00(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-2d:白色固体，60mg，89％ee.,产率42％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.49–9.01(s,1H),8.47(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(ddd,J＝47.6,31.3,8.6Hz,5H),7.74–6.51(m,23H), 5.21–4.93(m,6H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ157.4,156.5,154.4,144.2,137.5,137.1, 136.8,136.3,134.0,131.8,131.1,130.7,130.4,129.3,129.2,129.1,128.9,128.8,128.6,128.5, 127.9,127.7,126.0,125.9,124.6,124.6,116.7,69.3,67.8,66.9.HRMS精确质量计算[M+H]+ C44H37N4O6 +,m/z＝717.2708，实测值为717.2683。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝50:50，流速1mL/min，tR＝7.8min(minor),19.3min(major)。IR(cm-1):f＝3003, 2987,2899,1274,1260,1065,1056,764,749,704.[α]D 25＝29.90(c 1.0,CH2Cl2)。
N2-苄基-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1e)的拆分：
(±)-1e的拆分同(±)-1a(通用方法三)，0.2mmol规模，反应时间约47h，洗脱剂比例为PE:EA＝8：1,该实例选择性因子S＝136.8。
(S)-1e:白色固体，33mg，98％ee.,回收率44％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.73(m,4H),7.35–6.96(m,14H),4.42(s,2H),3.79(br,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.9,143.1,139.8,134.1,133.7,129.8,129.7,128.7,128.6,128.3,128.3,127.9,127.1,127.0, 127.0,126.9,124.2,123.9,122.6,122.2,118.5,114.5,112.8,112.4,47.9.HRMS精确质量计算 [M+H]+C27H23N2 +,m/z＝375.1856，实测值为375.1847。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，tR＝9.9min(minor),11.6min(major)。IR(cm-1):f＝ 3003,2987,1274,1260,764,749,704.[α]D 25＝-93.00(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-2e:白色固体，64mg，93.5％ee.,产率47.6％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.79(dd,J＝25.1,8.5Hz,2H),7.64(m,2H),7.53–6.15(m,26H),4.95(m,4H),4.16(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.4,135.4,133.7,133.5,130.2,130.1,128.6,128.6,128.3,128.2, 127.9,127.2,127.0,126.9,124.9,124.1,123.7,122.2,115.9,69.1,67.9.HRMS精确质量计算[M+H]+C43H37N4O4 +,m/z＝673.2809，实测值为673.2790。HPLC分析：Chiralpak IB柱，正己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，tR＝7.3min(major),8.9min(minor)。IR(cm-1):f＝ 3003,2987,1274,1260,764,749,703.[α]D 25＝49.60(c 1.0,CH2Cl2)。
实施例3
动力学拆分合成手性联萘二胺和联苯二胺：
[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1f)的拆分(通用方法四)：
空气条件下，将(±)-1f(0.2mmol)、偶氮二甲酸二苄酯(0.12mmol)、以及R-Trip(0.02mmol)混合密封，置于-40℃下冷却。冷却完成后，使用注射器取预先冷却至-40℃的氯仿(预先使用活化的分子筛干燥)2mL快速加入反应中，-40℃反应约36h，HPLC检测反应转化率约为50％时，加入少量三乙胺淬灭后提至室温，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为DCM)，得到白色固体(S)-1f以及产物的混合物P(P1+P2的混合物，其他杂质不影响后续反应)。取混合物P溶于2mL甲醇，加入钯/碳约20～30mg，兰尼镍约100mg(含水)，将体系置换为氢气氛围，加热至50℃，反应约12h。TLC检测反应结束后，冷却至室温，硅藻土过滤，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为DCM),得到白色固体(R)-1f。反应选择性因子S＝120。
(S)-1f：白色固体，29mg，95％ee.，回收率51％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d) δ7.82–7.76(m,4H),7.25–7.17(m,4H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),3.67(br s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.84,133.81,129.62,128.58,128.28,126.97,124.07, 122.56,118.45,112.69.HRMS精确质量计算[M+H]+C20H17N2 +,m/z＝285.1386，实测值为 285.1385。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝50:50，流速1mL/min，tR＝6.0 min(minor),12.3min(major)。IR(cm-1):f＝3003，2987，2899，1274，1260，1065，1056，763，749，724.[α]D 25＝-95.00(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-1f：白色固体，26mg，94％ee.，产率46％。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝50:50，流速1mL/min，tR＝6.0min(major),12.0min(minor)。[α]D 25＝103.00 (c1.0,CH2Cl2)。
6,6'-二甲基-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1g)的拆分：
(±)-1g的拆分方法同(±)-1f(通用方法四)。0.2mmol规模,反应时间约21h，洗脱剂比例为 DCM，该实例选择性因子S＝111.4。
(S)-1g：白色固体，30mg，93.2％ee.，回收率48％。1H NMR(500MHz, Chloroform-d)δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(s,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.08–6.98(m, 4H),3.47(s,4H),2.45(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.0,131.9,131.9,129.1,128.9, 128.8,127.4,124.1,118.5,113.0,21.4.HRMS精确质量计算[M+H]+C22H21N2 +,m/z＝ 313.1699，实测值为313.1689。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝50:50，流速1mL/min，tR＝5.2min(minor),9.8min(major)。IR(cm-1):f＝3004,2987,1274,1260,749. [α]D 25＝-33.10(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-1g：白色固体，26mg，94％ee.，产率42％。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝50:50，流速1mL/min，tR＝5.1min(major),9.8min(minor)。[α]D 25＝39.60 (c1.0,CH2Cl2)。
7,7'-二甲基-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1h)的拆分：
(±)-1h的拆分方法同(±)-1f(通用方法四)。0.2mmol规模，反应时间约24h，洗脱剂比例为DCM，该实例选择性因子S＝130.5。
(S)-1h：白色固体，29mg，92.4％ee.，回收率46.5％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.11–7.06(m,4H),6.88(s,2H), 3.47(s,4H),2.26(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.8,136.6,134.0,129.3,128.1,126.9, 124.8,123.1,117.6,112.5,22.1.HRMS精确质量计算[M+H]C22H21N2 +,m/z＝313.1699，实测值为313.1688。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min， tR＝7.5min(minor),25.6min(major)。IR(cm-1):f＝3004,2988,1274,1260,764,749.[α]D 25＝ -67.30(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-1h：白色固体，28mg，95％ee.，产率45％。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，tR＝7.3min(major),26.3min(minor)。[α]D 25＝65.80 (c1.0,CH2Cl2)。
6,6'-双((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1i)的拆分：
空气条件下，将(±)-1i(0.1mmol)、偶氮二甲酸二苄酯(0.06mmol)、以及R-Trip(0.01mmol)混合密封，置于-40℃下冷却。冷却完成后，使用注射器取预先冷却至-40℃的氯仿(预先使用活化的分子筛干燥)1mL快速加入反应中，-40℃反应约36h，HPLC检测反应转化率约为50％时，加入少量三乙胺淬灭后提至室温，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为DCM),得到白色固体(S)-1f以及产物的混合物P(P1+P2的混合物，其他杂质不影响后续反应)。取混合物P溶于2mL甲醇，加入钯/碳约20～30mg，兰尼镍约100mg(含水)，将体系置换为氢气氛围并加载至约60个大气压，室温条件下反应约17h。TLC检测反应结束后，冷却至室温，硅藻土过滤，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为DCM),得到白色固体(R)-1i’。
(S)-1i：棕色泡沫状产物，23mg，95.4％ee.，回收率48％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.95(d,J＝1.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(dd,J＝8.7,1.8Hz,2H), 7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),3.72(s,4H),0.26(s,18H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ143.8,133.4,132.6,129.8,129.7,127.9,123.9,118.9,116.9,112.0,106.0,93.6,0.2. HRMS精确质量计算[M-TMS+H]+C27H25N2Si+(质谱上打掉一个TMS)m/z＝405.1782，实测值为405.1780。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min， tR＝6.5min(minor),16.8min(major)。IR(cm-1):f＝2987,2360,1274,1262,1065,763,748,702. [α]D 25＝152.50(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-4d’：棕红色固体，16mg，97％ee.，产率33％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝1.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.08 (dd,J＝8.7,1.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),3.62(br,4H),2.76–2.67(m,4H),0.97–0.88 (m,4H),0.03(s,18H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.1,139.4,132.2,129.0,128.8,128.0, 125.8,124.2,118.5,113.2,29.9,18.6,-1.6.HRMS精确质量计算[M-TMS+H]+C27H33N2Si+(质谱上打掉一个TMS)m/z＝413.2408，实测值为413.2405。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，tR＝4.0min(major),6.6min(minor)。IR(cm-1):f＝ 2987,2360,1274,1261,1065,763,749,702.[α]D 25＝2.0(c 0.5,CH2Cl2)。
5,5'，6,6'，7,7'，8,8'-八氢-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1j)的拆分(通用方法五)：
空气条件下，将(±)-1j(0.2mmol)、偶氮二甲酸二苄酯(0.12mmol)、以及R-Trip(0.02mmol)混合密封，置于-60℃下冷却。冷却完成后，使用注射器取预先冷却至-60℃的氯仿(预先使用活化的分子筛干燥)1mL快速加入反应中，-60℃反应约72h，HPLC检测反应转化率约为50％时，加入少量三乙胺淬灭后提至室温，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:Acetone＝6:1),得到白色固体(S)-1j以及产物的混合物P (P1+P2的混合物，其他杂质不影响后续反应)。取混合物P溶于4mL甲醇，加入钯/碳约 20～30mg，兰尼镍约100mg(含水)，将体系置换为氢气氛围并加载至约60个大气压，室温条件下反应约17h。TLC检测反应结束后，冷却至室温，硅藻土过滤，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:Acetone＝6:1),得到白色固体(R)-1j。
(S)-1j：白色泡沫状产物，27mg，96％ee.，回收率45.6％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.92(d,J＝8.1Hz,2H),6.63(d,J＝8.1Hz,2H),3.34(s,4H),2.72(t,J＝6.2Hz, 4H),2.33–2.11(m,4H),1.77–1.60(m,8H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.5,136.4,129.4, 128.0,122.2,113.4,29.5,27.1,23.6,23.4.HRMS精确质量计算[M+H]+C20H25N2 +,m/z＝ 293.2012，实测值为293.2002。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，tR＝6.2min(minor),7.8min(major)。IR(cm-1):f＝2987,2361,1274,1261,1065, 763,748,732,702.[α]D 25＝-79.60(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-1j：白色固体，25mg，95％ee.，产率42％，选择性因子S＝153.9。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，tR＝6.6min(major),8.0min(minor)。[α]D 25＝68.60(c 1.0,CH2Cl2)。
3-苯基-5,5'，6,6'，7,7'，8,8'-八氢-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1k)的拆分：
空气条件下，将(±)-1k(0.1mmol)、偶氮二甲酸二苄酯(0.06mmol)、以及R-Trip(0.01mmol)混合密封，置于-40℃下冷却。冷却完成后，使用注射器取预先冷却至-40℃的氯仿(预先使用活化的分子筛干燥)1mL快速加入反应中，-40℃反应约36h，HPLC检测反应转化率约为50％时，加入少量三乙胺淬灭后提至室温，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:EA＝10:1),得到白色固体(S)-1k以及产物(R)-2k。该实例的选择性系数S＝48.2。
(S)-1k：白色固体，14mg，99.6％ee.，回收率38％。1H NMR(500MHz, Chloroform-d)δ7.53–7.47(m,2H),7.42(t,J＝7.7Hz,2H),7.35–7.28(m,1H),6.96–6.91(m, 2H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),3.82-2.85(br,4H),2.74(dq,J＝15.0,4.4,2.9Hz,4H),2.39–2.16 (m,4H),1.71(dddd,J＝17.2,14.0,8.9,5.2Hz,8H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ141.7,140.2,138.9,136.4,135.7,130.4,129.4,129.3,128.8,127.9,127.4,127.0,125.7,122.4,122.2,113.3, 29.5,29.4,27.2,27.2,23.7,23.6,23.5,23.4.HRMS精确质量计算[M+H]+C26H29N2 +,m/z＝ 369.2325，实测值为369.2315。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，tR＝6.1min(major),9.5min(minor)。IR(cm-1):f＝3004,2988,1274,1260,749. [α]D 25＝-60.50(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-2k：白色固体，35mg，78％ee.，产率52.5％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.16(s,1H),7.54–7.37(m,4H),7.29(s,10H),7.07–6.92(m,2H),6.85(s,1H),6.38(s,1H),5.16–4.94(m,4H),3.56(d,J＝23.2Hz,2H),2.71(dd,J＝9.8,6.0Hz,4H),2.44–2.06(m,4H), 1.80–1.54(m,8H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ157.1,156.5,142.2,141.2,140.1,137.2, 136.8,136.2,131.4,130.8,130.1,129.9,129.5,129.3,129.2,128.9,128.8,128.4,127.6,126.4, 123.3,121.2,112.4,68.9,67.7,27.8,27.4,24.2,24.1,24.0,23.9.HRMS精确质量计算 [M-NCbzNHCbz+H]+C26H29N2 +(质谱条件下脱去NCbz-NHCbz基团),m/z＝369.2325，实测值为369.2316。HPLC分析：Chiralpak ID柱，正己烷：异丙醇＝98:02，流速1mL/min， tR＝7.6min(minor),9.3min(major)。IR(cm-1):f＝3004,2988,1274,1260,749,703.[α]D 25＝ 7.80(c 1.0,CH2Cl2)。
5,5'，6,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-2,2'-二胺((±)-1l)的拆分：
(±)-1l的拆分方法同(±)-1j(通用方法五)。0.2mmol规模,反应时间约85h，洗脱剂比例为 DCM，该实例选择性因子S＝371。
(S)-1l：亮黄色固体，24mg，95％ee.，回收率49％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),2.22(s,3H),1.87(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.2,136.2,129.7,126.9,123.6,112.8,20.0,16.2.HRMS精确质量计算[M+H]+C16H21N2 +,m/z＝241.1699，实测值为241.1697。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝80:20，流速1mL/min，tR＝8.1min(minor),12.9min(major)。IR(cm-1):f＝ 2987,2361,1274,1262,1065,763,748,730,702.[α]D 25＝-39.30(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-1l：18mg，>99％ee.，产率38％。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝80:20，流速1mL/min，tR＝8.1min(major),12.9min(minor)。[α]D 25＝32.80(c 0.5,CH2Cl2)。
5,5'-二溴-6,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-2,2'-二胺(±)-1n的拆分：
(±)-1n的拆分方法同(±)-1j(通用方法五)。0.2mmol规模,反应时间约72h，洗脱剂比例为 DCM，该实例选择性因子S＝144。
(S)-1n：黄色固体，37mg，90％ee.，回收率50％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d) δ7.35(d,J＝8.6Hz,2H),6.56(d,J＝8.6Hz,2H),3.46(s,4H),2.03(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.7,137.2,132.7,123.6,114.6,113.7,19.9.HRMS精确质量计算[M+H]+C14H15Br2N2 +,m/z＝370.9576，实测值为370.9565。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，tR＝5.7min(minor),9.7min(major)。IR(cm-1):f＝2987, 2360,1274,1262,1065,763,748,731,702.[α]D 25＝-39.00(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-1m：黄色固体，17mg，95.8％ee.，回收率40％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.09(t,J＝7.8Hz,2H),6.73(d,J＝7.5Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,2H),3.46(s, 4H),1.97(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.4,138.0,128.5,122.4,120.3,113.0,19.7.HRMS精确质量计算[M+H]+C14H17N2 +,m/z＝213.1386，实测值为213.1387。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝80:20，流速1mL/min，tR＝5.9min(major),8.2min(minor)。IR(cm-1):f＝2987,2360,1274,1262,1261,1065,764,749,733,702.[α]D 25＝73.20(c 1.0,CH2Cl2)。
2'，2”-二甲基-[1,1'：3'，1”：3”，1”'-四苯基]-4'，6”-二胺((±)-1o)的拆分：
(±)-1o的拆分方法同(±)-1f(通用方法四)。0.2mmol规模,反应时间约14h，洗脱剂比例为 DCM，该实例选择性因子S＝95.9。
(S)-1o：黄色固体，26mg，95％ee.，回收率47.5％。1H NMR(500MHz, Chloroform-d)δ7.40(t,J＝7.6Hz,4H),7.36–7.33(m,4H),7.32–7.28(m,2H),7.12(d,J＝8.1 Hz,2H),6.75(d,J＝8.2Hz,2H),3.35(s,4H),1.96(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.4, 142.8,135.1,133.4,130.3,129.8,128.1,126.3,123.2,112.9,17.5.HRMS精确质量计算[M+H]+C26H25N2 +,m/z＝365.2012，实测值为365.2001。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝60:40，流速1mL/min，tR＝6.6min(minor),8.4min(major)。IR(cm-1):f＝1068,1472,1261,1009,819,775,732,703,650.[α]D 25＝19.50(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-1o：黄色固体，22mg，92.6％ee.，回收率40％。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝60:40，流速1mL/min，tR＝6.7min(major),8.7min(minor)。[α]D 25＝ -19.30(c 1.0,CH2Cl2)。
7,7'-二甲氧基-[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1p)的拆分：
(±)-1p的拆分方法同(±)-1f(通用方法四)。0.2mmol规模,反应时间约36h，洗脱剂比例为 DCM，该实例选择性因子S＝58.3。
(S)-1p：褐色固体，35mg，96.6％ee.，回收率50％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.70(dd,J＝8.8,6.9Hz,4H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(dd,J＝8.8,2.5Hz, 2H),6.45(d,J＝2.6Hz,2H),3.61(s,4H),3.55(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.8, 143.2,135.0,129.8,129.3,124.0,116.0,114.3,112.1,103.3,55.2.HRMS精确质量计算[M+H]+C22H21N2O2 +,m/z＝345.1598，实测值为345.1586。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，tR＝7.2min(minor),19.1min(major)。IR(cm-1):f＝2987， 2360，1274，1262，1065，763，748，731，702.[α]D 25＝5.4(c 0.5,CH2Cl2)。
(R)-1p：褐色固体，25mg，87％ee.，回收率36％。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，tR＝7.2min(minor),19.1min(major)。[α]D 25＝ -1.90(c1,CH2Cl2)。
实施例4
克级规模试验：
N-(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)-4-甲基苯磺酰胺((±)-1a)的克级规模拆分实验：
空气条件下，将(±)-1a(2.3mmol，1.0g)、偶氮二甲酸二苄酯(0.6mmol,411mg)混合，加入氯仿(预先使用活化的分子筛干燥)20mL，置于-40℃下冷却。R-Trip(0.0046 mmol,2mol％,35mg)溶于3mL氯仿，使用注射器缓慢滴加入反应中，-40℃反应约60h， HPLC检测反应转化率约为50％时，加入少量三乙胺(0.5mL)淬灭后提至室温，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为DCM:EA＝50：1),得到白色固体(S)-1a 494mg，94.5％ee.，回收率为49％；以及白色固体产物(R)-2a 886mg，96.5％ee.，产率为 52％，选择性因子S＝205。
(S)-1a：白色固体，494mg，94.5％ee.，回收率为49％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d, J＝8.8Hz,1H),7.80–7.75(m,1H),7.45–7.36(m,3H),7.22(ddt,J＝8.3,6.8,1.3Hz,2H),7.07 (dd,J＝8.6,4.1Hz,2H),7.03–6.92(m,3H),6.72(s,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.33(s,2H), 2.31(s,3H).3C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.6,142.7 136.3133.66,133.55,132.73,131.31, 130.73,129.74,129.45,128.18,128.15,127.25,127.16,127.14,125.69,125.39,123.35,122.50, 121.59,119.47,118.00,109.59,21.52.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.7,142.7,136.3,133.7, 133.6,132.8,131.4,130.8,129.8,129.5,128.2,128.2,127.3,127.2,125.8,125.5,123.4,122.6, 121.8,119.6,118.1,109.7,21.6.HRMS精确质量计算[M+H]+C27H23N2O2S+,m/z＝439.1475，实测值为439.1473。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70：30，流速1 mL/min，tR＝7.5min(major),8.9min(minor)。IR(cm-1):f＝3674，2987，2899，2360， 1393，1274，1262，1065，763，748，731，702。[α]D 25＝0.4(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-2a：白色固体产物，886mg，96.5％ee.，产率为52％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.24(s,1H),8.13–7.54(m,7H),7.47–6.68(m,20H),6.27(d,J＝8.5Hz,1H),5.14(m,4H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ144.3,138.2,136.9,135.1,134.1,132.2,131.3,130.6,130.4,130.3,129.3,129.2,129.0,128.9,128.9,128.7,127.8,127.7,127.6, 126.4,126.2,124.7,124.1,69.4,67.9,21.5.HRMS精确质量计算[M+H]+C43H37N4O6S+,m/z＝ 737.2428，实测值为737.2424。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70：30，流速1mL/min，tR＝14.2min(minor),17.1min(major)。IR(cm-1):f＝3674，2987，2899， 2360，2342，1393，1274，1261，1065，1056，763，748，732，702.[α]D 25＝17.90(c1.0, CH2Cl2)。
[1,1'-联萘]-2,2'-二胺((±)-1f)的克级规模拆分实验：
空气条件下，将(±)-1f(3.52mmol,1.0g)、偶氮二甲酸二苄酯(2.5mmol,735mg)混合，加入氯仿(预先使用活化的分子筛干燥)25mL，置于-40℃下冷却。R-Trip(2mol％,53mg)溶于10mL氯仿中，使用注射器缓慢滴加入反应中，-40℃反应约60h，HPLC检测反应转化率约为50％时，加入少量三乙胺(0.5mL)淬灭后提至室温，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为DCM),得到白色固体(S)-1f以及产物的混合物P (P1+P2的混合物，其他杂质不影响后续反应)。取混合物P溶于2mL甲醇，加入钯/碳约1g，兰尼镍约2g(含水)，将体系置换为氢气氛围，加热至50℃，反应约12h。TLC检测反应结束后，冷却至室温，硅藻土过滤，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为DCM),得到白色固体(R)-1f。反应选择性因子S＝337。
(S)-1f：白色固体，519mg，93％ee.，回收率52％。HRMS精确质量计算[M+H]+C20H17N2 +,m/z＝285.1386，实测值为285.1385。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝50:50，流速1mL/min，tR＝6.0min(minor),12.3min(major)。IR(cm-1):f＝3003, 2987,2899,1274,1260,1065,1056,763,749,724.[α]D 25＝-95.00(c 1.0,CH2Cl2)。
(R)-1f：白色固体，425mg，98％ee.，产率41％。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝50:50，流速1mL/min，tR＝6.0min(major),12.0min(minor)。[α]D 25＝103.00(c 1.0,CH2Cl2)。
实施例5
产物转化：
空气条件下(R)-2a(0.15mmol,110mg，96.5％ee.)溶于甲醇(2mL)中，另取兰尼镍(约400mg，带水)加入反应中，置换为氢气氛围并加载至60atm.，室温条件下反应12h， TLC检测反应结束后，硅藻土过滤，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为DCM),得到白色固体(R)-1a 60mg,96.5％ee.，90％产率。1H NMR(400MHz, Acetone-d6)δ9.24(s,1H),8.13–7.54(m,7H),7.47–6.68(m,20H),6.27(d,J＝8.5Hz,1H), 5.14(m,4H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ144.3,138.2,136.9,135.1,134.1, 132.2,131.3,130.6,130.4,130.3,129.3,129.2,129.0,128.9,128.9,128.7,127.8,127.7,127.6,126.4,126.2,124.7,124.1,69.4,67.9,21.5.HRMS精确质量计算[M+H]+C43H37N4O6S+,m/z＝737.2428，实测值为737.2424。HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝70：30，流速1mL/min，tR＝8.1min(minor),9.7min(major)。IR(cm-1):f＝3674，2987，2899，2360，1393，1274，1262，1065，763，748，731，702。[α]D 2 5＝1.50(c 1.0,CH2Cl2)。
空气条件下(R)-2a(0.1mmol,74mg，96.5％ee.)溶于乙腈(1mL)中，另取四丁基氢氧化铵(10equiv.，40％wt in H2O)加入反应中，室温条件下反应22h，TLC检测反应结束后，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到残余物，将其经过快速柱层析(洗脱剂为PE:DCM＝2：1),得到白色固体(R)-3a 25mg,96.3％ ee.，59％产率。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J＝9.0Hz,1H),8.03–7.92(m, 3H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.56–7.43(m,2H),7.41–7.30(m,3H),7.16(dddd,J＝18.7,8.3,6.8,1.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.77 (dd,J＝7.0,1.3Hz,1H),6.27(s,1H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.9,135.9, 134.0,133.4,132.8,132.4,131.9,131.1,129.6,129.4,129.4,128.6,128.6,128.0,127.3,127.1, 126.8,126.8,126.5,126.2,125.9,125.4,125.3,120.3,21.7.HPLC分析：Chiralpak IA柱，正己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，tR＝10.6min(minor),20.1min(major)。IR(cm-1):f＝ 3674,2987,2899,2360,1274,1262,1065,763,731,702。[α]D 25＝39.50(c 1.0,CH2Cl2)。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种拆分手性化合物的方法，包括：
将消旋的式A化合物在催化剂存在的条件下与偶氮二甲酸酯进行加成反应，以提供S构型的式A化合物和式C化合物，反应方程式如下：
其中，R1选自氢、苯基、甲苯基、苄基、-C(O)O-R’、-C(O)-R”、-SO2-R”’，其中，R’选自C1-C4烷基、苄基，R”选自C1-C4烷基、苯基、甲苯基、苄基，R”’选自C1-C4烷基、苯基、甲苯基；
R2、R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、甲苯基、-C≡C-SiRx 3、卤素、C1-C4烷氧基，其中，Rx选自C1-C3烷基；
R4、R5各自独立地选自C1-C4烷基、苄基；
所述催化剂选自手性磷酸催化剂，所述手性磷酸催化剂选自化学结构式如下之一所示的化合物：
其中，R8和R9各自独立地选自2,4,6-(iPr)3C6H2、1-Naphthyl、9-Anthracenyl、2,4,6-(Me)3C6H2、2,4,6-(Cy)3C6H2；
R10和R11各自独立地选自2,4,6-(iPr)3C6H2；
所述加成反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂为卤代烷烃类溶剂或芳香类溶剂。
2.如权利要求1所述的一种拆分手性化合物的方法，其特征在于，R4、R5为相同的基团。
3.如权利要求1所述的一种拆分手性化合物的方法，其特征在于，R1选自氢、苄基、-C(O)O-R’、-C(O)-R”、-SO2-R”’，其中，R’选自叔丁基、苄基，R”选自苯基，R”’选自对甲苯基；
R2、R3各自独立地选自氢、C1-C3烷基、苯基、-C≡C-SiMe3、Br、C1-C3烷氧基；
R4、R5各自独立地选自苄基。
4.如权利要求1所述的一种拆分手性化合物的方法，其特征在于，所述式A化合物选自化学结构式如下之一所示的化合物：
5.如权利要求1所述的一种拆分手性化合物的方法，其特征在于，还包括以下特征的一种或多种：
a、所述加成反应中，式A化合物与偶氮二甲酸酯的摩尔比为1：0.5～1；
b、所述加成反应在无水条件下进行；
c、所述加成反应的反应温度为-80℃～-20℃；
d、所述加成反应的后处理包括：淬灭、脱除溶剂，纯化以提供S构型的式A化合物和式C化合物。
6.如权利要求5所述的一种拆分手性化合物的方法，其特征在于，还包括以下特征的一种或多种：
a1、所述式A化合物与偶氮二甲酸酯的摩尔比为1：0.6～1:0.7；
c1、所述加成反应的反应温度为-60℃～-40℃。
7.如权利要求1所述的一种拆分手性化合物的方法，其特征在于，所述方法还包括：通过式C化合物提供R构型的式A化合物，反应方程式如下所示：
8.如权利要求7所述的一种拆分手性化合物的方法，其特征在于，通过式C化合物提供R构型的式A化合物的方法具体为：将式C化合物还原氢化以提供R构型的式A化合物。
9.如权利要求8所述的一种拆分手性化合物的方法，其特征在于，还包括以下特征的一种或多种：
A、所述还原氢化反应在催化剂存在的条件下进行；
B、所述还原氢化反应在溶剂存在的条件下进行；
C、所述还原氢化反应的反应温度为20℃～100℃。
10.如权利要求9所述的一种拆分手性化合物的方法，其特征在于，还包括以下特征的一种或多种：
A1、所述还原氢化反应中，催化剂选自镍基催化剂、钯碳催化剂中的一种或多种的组合；
B1、所述还原氢化反应中，溶剂选自质子性溶剂；
C1、所述还原氢化反应的反应温度为20℃～50℃。
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