CN108864147B - 一种八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物及制备方法 - Google Patents

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CN108864147B CN201811028971.1A CN201811028971A CN108864147B CN 108864147 B CN108864147 B CN 108864147B CN 201811028971 A CN201811028971 A CN 201811028971A CN 108864147 B CN108864147 B CN 108864147B
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

一种八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物及制备方法，属于化合物的制备技术领域。具体为以乙烯基碳酸乙烯酯与三氟乙基取代的靛红‑3‑亚胺为合成材料，通过加入金属钯催化剂、含磷配体以及酸碱添加剂，在室温条件下反应得到产物。此制备方法反应条件温和，反应速度快，后处理简单，适用底物范围广。这是一种全新的高效合成具有潜在生物活性的八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物的方法。

Description

一种八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物及制备方法
技术领域
本发明具体涉及一种八元氮氧杂环螺吲哚酮的制备方法，属于化合物的制备技术领域。
背景技术
螺环吲哚酮是一种化学结构独特的天然生物碱，具有优势的药物骨架结构，类药性极强，具有广泛和重要的生物活性和药用价值，如抗癌、抗HIV、抗结核和抗疟疾等生物活性。目前，文献报道的螺环吲哚酮大多含有3～6元螺杂环体系；相比之下，含有中等大小螺杂环结构单元的螺环吲哚酮的报道还非常少见。因此，构建高效简洁的环加成反应，合成含有中等大小螺杂环结构片段的螺环吲哚酮，对研究和开发螺环吲哚酮类候选药物具有重要的意义
乙烯基碳酸乙烯酯是一类重要的合成砌块，广泛地用于构建结构复杂多样的各类杂环体系。在钯催化剂作用下，乙烯基碳酸乙烯酯容易发生分子内消除反应，脱去一分子CO2，原位生成高活性的钯络合的两性离子中间体。该两性离子中间体作为3原子合成子可与烯烃、醛、亚胺和异氰酸酯等发生[3+2]环加成反应，合成结构各异的五元杂环化合物。最近研究发现，该两性离子中间体作为5原子合成子，也可与噁唑酮、乙烯基苯并噁嗪酮和环状的偶氮甲亚胺等受体发生不同类型的环加成反应。该发明以乙烯基碳酸乙烯酯和三氟乙基取代的靛红-3-亚胺为反应底物，通过构建高效简洁的[5+3]环加成反应，首次实现了新型的含有八元氮氧螺杂环结构单元的螺环吲哚酮的化学合成。该类螺环吲哚酮含有结构新颖独特的八元氮氧螺杂环结构片段，具有潜在的生物活性和药用价值。
发明内容
本发明目的在于提供一种八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采取的技术方案是：
一种八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物，所述八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物的结构式为：
Figure BDA0001789223170000021
其中，R1为芳基；R2为氢、氟、氯、溴、烷基、芳基中的一种；R3为氢或甲基；R4为烷基或芳基。
上述的芳基优选苯基或具有1～2个取代基的苯基。例如：一取代苯基、二取代苯基。
上述苯基上的取代基优选：甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种或两种。
上述一种八元氮氧杂环螺吲哚酮的制备方法，其特征在于：以乙烯基碳酸乙烯酯与三氟乙基取代的靛红-3-亚胺为反应物，并加入金属钯催化剂、含磷配体以及酸碱添加剂，在极性为2～6的有机溶剂中，室温下反应得到产物八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物。
优选所述乙烯基碳酸乙烯酯与三氟乙基取代的靛红-3-亚胺的摩尔比为1:1。
上述技术方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或三氯甲烷。
上述技术方案中，所述的钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、醋酸钯、双三苯基磷二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物。
上述技术方案中，所述含磷配体选自：三环己基膦、三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,2-双(二苯基膦基)苯中的一种或几种。
上述技术方案中，所述酸碱添加剂选自：三甲基氯硅烷、三氟甲烷磺酸镱、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、吗啡啉、三乙胺、苯甲酸、硬脂酸、吡啶中的一种或几种。
上述技术方案中，所述反应时间为2～12小时。
上述技术方案中，所述钯催化剂的用量优选为乙烯基碳酸乙烯酯化合物摩尔量的1％～5％。
上述技术方案中，所述含磷配体的用量优选为乙烯基碳酸乙烯酯化合物摩尔量的5％～15％。
上述技术方案中，所述酸碱添加剂的用量优选为乙烯基碳酸乙烯酯化合物摩尔量的200％。
上述技术方案中，反应过程包括向反应瓶中加入乙烯基碳酸乙烯酯化合物、三氟乙基取代的靛红-3-亚胺、钯催化剂、含磷配体以及有机溶剂，加入酸碱添加剂搅拌，使用TLC检测反应进程，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析(洗脱剂选为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液)即可得到目标产物。
本发明中，乙烯基碳酸乙烯酯化合物的制备方法属于现有技术，其结构式如下所示：
Figure BDA0001789223170000031
R1为芳基；R3为氢或甲基；
本发明中，三氟乙基取代的靛红-3-亚胺的制备方法属于现有技术，其结构式如下所示：
Figure BDA0001789223170000032
R2为氢、氟、氯、溴、甲基中的一种；R4为烷基或芳基。
本发明公开的反应过程如下所示：
Figure BDA0001789223170000033
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1.本发明首次提供了以乙烯基碳酸乙烯酯化合物、三氟乙基取代的靛红-3-亚胺为反应物，并加入金属钯催化剂、含磷配体以及酸碱添加剂制备八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物的方法；该方法操作简单，反应条件温和，时间短。
2.本发明所公开的制备方法中催化剂用量少，后处理简单。
3.本发明所公开的方法适用底物范围广。
4.本发明所涉及的原料方便易得，无污染。
5、本发明该类螺环吲哚酮含有结构独特的八元氮氧螺杂环结构片段，所以本发明该类螺环吲哚酮具有潜在的生物活性和药用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：
Figure BDA0001789223170000041
称取1b(22.0mg，0.1mmol)、2a(24.2mg，0.1mmol)、钯催化剂(2.89mg，0.0025mmol)以及配体PPh3(2.6mg，0.01mmol)溶于1mL的四氢呋喃，加入DBU(29.8μL，0.2mmol)搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂选为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液)即可得到目标产物trans-3ba(11.7mg)，得率为28％；cis-3ba(9.6mg)，产率为23％。
目标物的表征及分析：
trans-3ba：黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.44(m,2H),7.34(td,J＝7.8,1Hz,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(t,J＝7.48Hz,1H),6.94-6.90(m,2H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.23(t,J＝8.5Hz,1H),5.70-5.64(m,1H),4.76(d,J＝13.6Hz,1H),4.63(d,J＝13.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.22(s,3H),3.02(s,1H),2.53(s,1H),2.45(d,J＝10.2Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C22H21F3N2O3[M+H]+理论计算值419.1577,实测值419.1582。
cis-3ba：黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.46(m,2H),7.34(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.00(td,J＝7.7,0.8Hz,1H),6.95-6.91(m,3H),6.26(t,J＝8.4Hz,1H),5.01-4.95(m,1H),4.81(d,J＝13.1Hz,1H),4.66(d,J＝13.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.26(s,3H),2.95(dd,J＝13.4,8.2Hz,1H),2.77(d,J＝11.7Hz,1H),2.39(dd,J＝13.6,8.3Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C22H21F3N2O3[M+H]+理论计算值419.1577,实测值419.1585。
实施例2：
Figure BDA0001789223170000051
称取1c(26.8mg，0.1mmol)、2c(24.2mg，0.1mmol)、钯催化剂(2.89mg，0.0025mmol)以及配体PPh3(2.6mg，0.01mmol)溶于1mL的四氢呋喃，加入DBU(29.8μL，0.2mmol)搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂选为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液)即可得到目标产物trans-3ca(11.3mg)，得率为24％；cis-3ca(11.3mg)，产率为24％。
目标物的表征及分析：
trans-3ca:白色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.49(m,2H),7.40-7.37(m,2H),7.34(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.32(t,J＝8.5Hz,1H),5.68-5.62(m,1H),4.76(d,J＝13.5Hz,1H),4.60(d,J＝13.5,1H),3.22(s,3H),2.97(s,1H),2.57(s,1H),2.44(d,J＝10.2Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C21H18BrF3N2O2[M+H]+理论计算值467.0577,实测值467.0577。
cis-3ca:黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54-7.51(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.34(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.35(t,J＝8.3Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.80(d,J＝13.2Hz,1H),4.62(d,J＝13.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.93(dd,J＝13.6,8.2Hz,1H),2.80(d,J＝11.7Hz,1H),2.45(dd,,J＝13.4,8.9Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C21H18BrF3N2O2[M+H]+理论计算值467.0577,实测值467.0569。
实施例3：
Figure BDA0001789223170000061
称取1d(22.4mg，0.1mmol)、2d(24.2mg，0.1mmol)、钯催化剂(2.89mg，0.0025mmol)以及配体PPh3(2.6mg，0.01mmol)溶于1mL的四氢呋喃，加入DBU(29.8μL，0.2mmol)搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂选为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液)即可得到目标产物trans-3da(14.5mg)，得率为34％；cis-3da(13.6mg)，产率为32％。
目标物的表征及分析：
trans-3da:黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47-7.43(m,2H),7.37-7.33(m,3H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.31(t,J＝8.5Hz,1H),5.68-5.62(m,1H),4.77(d,J＝13.5Hz,1H),4.61(d,J＝13.5Hz,1H),3.22(s,3H),2.98(s,1H),2.58(s,1H),2.45(d,J＝10.2Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C21H18ClF3N2O2[M+H]+理论计算值423.1082,实测值423.1077。
cis-3ca:白色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.46(m,2H),7.38-7.32(m,3H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.34(t,J＝8.3Hz,1H),4.99-4.93(m,1H),4.81(d,J＝13.2Hz,1H),4.63(d,J＝13.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.93(dd,J＝13.5,8.2Hz,1H),2.8(d,J＝11.6Hz,1H),2.45(dd,J＝13.1,8.7Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C21H18ClF3N2O2[M+H]+理论计算值423.1082,实测值423.1079。
实施例4：
Figure BDA0001789223170000062
称取1a(19.0mg，0.1mmol)、2b(27.6mg，0.1mmol)、钯催化剂(2.89mg，0.0025mmol)以及配体PPh3(2.6mg，0.01mmol)溶于1mL的四氢呋喃，加入DBU(29.8μL，0.1mmol)搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂选为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液)即可得到目标产物trans-3ab(17.6mg)，得率为42％；cis-3ab(8.8mg)，产率为21％。
目标物的表征及分析：
trans-3ab:白色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.51(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.17(d,J＝1.56Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.28(t,J＝8.5Hz,1H),5.69-5.63(m,1H),4.81(d,J＝13.7Hz,1H),4.65(d,J＝13.7Hz,1H),3.21(s,3H),3.02(s,1H),2.56(s,1H),2.43(d,J＝10.1Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C21H18ClF3N2O2[M+H]+理论计算值423.1082,实测值423.109。
cis-3ab:黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51-7.49(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.27(t,J＝8.5Hz,1H),4.94-4.87(m,1H),4.85(d,J＝13.6Hz,1H),4.68(d,J＝13.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.97(dd,J＝13.6,8.3Hz,1H),2.82(d,J＝11.9Hz,1H),2.45(dd,J＝13.5,8.7Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C21H18ClF3N2O2[M+H]+理论计算值423.1082,实测值423.1097。
实施例5：
Figure BDA0001789223170000071
称取1a(19.0mg，0.1mmol)、2c(32mg，0.1mmol)、钯催化剂(2.89mg，0.0025mmol)以及配体PPh3(2.6mg，0.01mmol)溶于1mL的四氢呋喃，加入DBU(29.8μL，0.1mmol)搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂选为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液)即可得到目标产物trans-3ac(24mg)，得率为52％；cis-3ac(13mg)，产率为28％。
目标物的表征及分析：
trans-3ac:白色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.50(m,2H),7.48(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,2H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.29(t,J＝8.5Hz,1H),5.69-5.63(m,1H),4.81(d,J＝13.7Hz,1H),4.65(d,J＝13.7Hz,1H),3.20(s,3H),3.01(s,1H),2.56(s,1H),2.44(d,J＝10.1Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C21H18BrF3N2O2[M+H]+理论计算值467.0577,实测值467.0579。
cis-3ac：黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51-7.48(m,3H),7.43-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,2H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.26(t,J＝8.4Hz,1H),4.93-4.88(m,1H),4.85(d,J＝13.7Hz,1H),4.68(d,J＝13.8Hz,1H),3.25(s,3H),2.97(dd,J＝13.4,8.4Hz,1H),2.83(d,J＝12.0Hz,1H),2.46(dd,J＝12.9,8.8Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C21H18BrF3N2O2[M+H]+理论计算值467.0577,实测值467.0583。
实施例6：
Figure BDA0001789223170000081
称取1b(22.0mg，0.1mmol)、2b(27.6mg，0.1mmol)、钯催化剂(2.89mg，0.0025mmol)以及配体PPh3(2.6mg，0.01mmol)溶于1mL的四氢呋喃，加入DBU(29.8μL，0.1mmol)搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂选为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液)即可得到目标产物trans-3bb(19.2mg)，得率为43％；cis-3bb(10.2mg)，产率为23％。
目标物的表征及分析：
trans-3bb:白色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47-7.43(m,2H),7.32(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.20(t,J＝8.5Hz,1H),5.68-5.62(m,1H),4.78(d,J＝13.7Hz,1H),4.62(d,J＝13.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.21(s,3H),3.00(s,1H),2.53(s,1H),2.42(d,J＝10.1Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C22H20ClF3N2O3[M+H]+理论计算值453.1187,实测值453.1201。
cis-3bb:黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46-7.43(m,2H),7.33(dd,J＝8.34,2.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),6.95-6.92(m,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(t,J＝8.4Hz,1H),4.93-4.86(m,1H),4.82(d,J＝13.6Hz,1H),4.66(d,J＝13.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.25(s,3H),2.96(dd,J＝13.9,8.1Hz,1H),2.80(d,J＝11.9Hz,1H),2.41(dd,J＝13.5,8.0Hz,1H),ppm；HRMS(ESI)m/z:C22H20ClF3N2O3[M+H]+理论计算值453.1187,实测值453.1196。
实施例7：
Figure BDA0001789223170000091
称取1b(22.0mg，0.1mmol)、2c(32.0mg，0.1mmol)、钯催化剂(2.89mg，0.0025mmol)以及配体PPh3(2.6mg，0.01mmol)溶于1mL的四氢呋喃，加入DBU(29.8μL，0.1mmol)搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂选为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液)即可得到目标产物trans-3bc(17.6mg)，得率为35.5％；cis-3bc(4.9mg)，产率为10％。
目标物的表征及分析：
trans-3bc:白色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.46(m,2H),7.44-7.43(m,1H),7.31-7.30(m,1H),6.94-6.91(m,2H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.20(t,J＝8.4Hz,1H),5.68-5.62(m,1H),4.78(d,J＝13.6Hz,1H),4.62(d,J＝13.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.20(s,3H),2.98(s,1H),2.54(s,1H),2.42(d,J＝10.1Hz,1H)ppm；HRMS(ESI)m/z:C22H20BrF3N2O3[M+H]+理论计算值497.0682,实测值497.0688。
cis-3bc:黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.45-7.42(m，2H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，6.95-6.92(m，2H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H),6.18(t,J＝8.4Hz,1H),4.92-4.85(m,1H),4.82(d,J＝13.8Hz,1H),4.66(d,J＝13.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.24(s,3H),2.96(dd,J＝13.6,8.3Hz,1H),2.80(d,J＝12Hz,1H),2.41(dd,J＝12.5,8.2Hz,1H),ppm；HRMS(ESI)m/z:C22H20BrF3N2O3[M+H]+理论计算值497.0682,实测值497.0671。
以上结果可以看出，本发明公开的制备方法反应条件温和，反应速度快，后处理简单。

Claims (5)

1.制备一种八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物的方法，八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物的结构式为：
Figure FDA0002690016630000011
其中，R1为芳基；R2为氢、氟、氯、溴、烷基、芳基中的一种；R3为氢或甲基；R4为烷基或芳基；芳基为苯基或具有1～2个取代基的苯基，苯基上的取代基选自：甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种或两种；
其特征在于，具体制备方法包括以下步骤：以乙烯基碳酸乙烯酯与三氟乙基取代的靛红-3-亚胺为反应物，并加入金属钯催化剂、含磷配体以及酸碱添加剂，在有机溶剂中室温下反应得到产物八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或三氯甲烷；
乙烯基碳酸乙烯酯化合物结构式如下所示：
Figure FDA0002690016630000012
三氟乙基取代的靛红-3-亚胺结构式如下所示：
Figure FDA0002690016630000013
所述的所述酸碱添加剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯即DBU。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙烯基碳酸乙烯酯与三氟乙基取代的靛红-3-亚胺的摩尔比为1:1。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、醋酸钯、双三苯基磷二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物；
所述含磷配体选自：三环己基膦、三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,2-双(二苯基膦基)苯中的一种或几种。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为2～12小时，使用TLC检测反应进程，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析，洗脱剂选为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液，即可得到目标产物。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂的用量为乙烯基碳酸乙烯酯化合物摩尔量的1％～5％；所述含磷配体的用量为乙烯基碳酸乙烯酯化合物摩尔量的5％～15％；所述酸碱添加剂的用量为乙烯基碳酸乙烯酯化合物摩尔量的200％。
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