JP2003502325A - シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の分離法 - Google Patents
シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の分離法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（または以下シス−６−ベンジル−５、７−ジオキソオクタヒドロピロロ［３、４−ｂ］ピリジンまたはジオキソピロロピペリジンとも呼ぶ）対掌体の分離法に関する。更に本発明は、上述の方法による（１Ｓ、６Ｒ）−及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの分離法に関する。更に本発明は、（１Ｓ、６Ｒ）−及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩及びその製造法に関する。更に本発明は、（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の濃縮法に関する。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン（または以下シス−６−ベンジル−５、７−ジオキソオク
タヒドロピロロ［３、４−ｂ］ピリジンまたはジオキソピロロピペリジンとも呼
ぶ）対掌体の分離法に関する。更に本発明は、上述の方法による（１Ｓ、６Ｒ）
−及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンの分離法に関する。更に本発明は、（１Ｓ、６Ｒ）−
及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナンの（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン
−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩及びその製造法に関する。更に本発明は、（１Ｓ、
６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン対掌体の濃縮法に関する。
［４．３．０］ノナン（または以下シス−６−ベンジル−５、７−ジオキソオク
タヒドロピロロ［３、４−ｂ］ピリジンまたはジオキソピロロピペリジンとも呼
ぶ）対掌体の分離法に関する。更に本発明は、上述の方法による（１Ｓ、６Ｒ）
−及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンの分離法に関する。更に本発明は、（１Ｓ、６Ｒ）−
及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナンの（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン
−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩及びその製造法に関する。更に本発明は、（１Ｓ、
６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン対掌体の濃縮法に関する。
【０００２】
（背景の技術）
式（Ｉａ）
【０００３】
【化１６】
【０００４】
の（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンは、公知の方法でカルボニル基の還元と脱ベンジルで転化
することのできる（Ｓ、Ｓ）−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
［４．３．０］ノナンは、公知の方法でカルボニル基の還元と脱ベンジルで転化
することのできる（Ｓ、Ｓ）−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０００５】
【化１７】
【０００６】
の製造に対する有用な中間体である（ヨーロッパ特許第０３５０７３３号）。こ
の（Ｓ、Ｓ）−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは、その一部とし
て抗生物質モキシフロキサシン（ＩＮＮ）
の（Ｓ、Ｓ）−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは、その一部とし
て抗生物質モキシフロキサシン（ＩＮＮ）
【０００７】
【化１８】
【０００８】
１−シクロプロピル−７−（［Ｓ、Ｓ］−２、８−ジアザビシクロ［４．３
．１］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１、４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸（モキシフロキサシン）
の製造に使用される（ヨーロッパ特許第０３５０７３３号）。
【０００９】
対掌体
【００１０】
【化１９】
【００１１】
も、一部非常に活性な抗バクテリア剤（例えば、抗バクテリア剤と治療に関する
科学間会議（ＩＣＡＡＣ）、１９９６、アブストラクト、Ｆ−００１）の製造に
使用できる（Ｒ、Ｒ）−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
科学間会議（ＩＣＡＡＣ）、１９９６、アブストラクト、Ｆ−００１）の製造に
使用できる（Ｒ、Ｒ）−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
【００１２】
【化２０】
【００１３】
の製造に対する有用な中間体である。
【００１４】
それ故に、ヨーロッパ特許第０３５７３３号（実施例Ｋ）に記述されているよ
うなピリジン−２、３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミドの核水素化で得られる
ラセミ体シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４
．３．０］ノナンから（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−
７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを分離する安
価な方法が望まれてきた。
うなピリジン−２、３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミドの核水素化で得られる
ラセミ体シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４
．３．０］ノナンから（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−
７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを分離する安
価な方法が望まれてきた。
【００１５】
ヨーロッパ特許第０５５０９０３号は、シス−８−ベンジル−７、９−ジオキ
ソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの酒石酸を用いる分割法を開
示している（実施例Ａ、方法IV及び実施例Ｂ、方法IIａ）。例えばこの方法によ
れば、（１Ｓ、６Ｒ）対掌体の製造に対しては、ジアステレオマ−Ｄ−（−）−
酒石酸塩の繰り返しの再結晶、或いはＬ−（＋）−酒石酸との反応、続く遊離し
た母液のＤ−（−）−酒石酸との反応及び再結晶を必要とする。得られる対掌体
過剰率は（１Ｒ、６Ｓ）対掌体に対して９３．８％ｅｅ及び（１Ｓ、６Ｒ）対掌
体に対して９６．６％ｅｅで、不適当である。またこの方法は、適当な純度の所
望の対掌体を得るには長たらしい操作を必要とする欠点を持つ。それゆえにこの
方法は（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンを工業的規模で製造するのには不適当である。
ソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの酒石酸を用いる分割法を開
示している（実施例Ａ、方法IV及び実施例Ｂ、方法IIａ）。例えばこの方法によ
れば、（１Ｓ、６Ｒ）対掌体の製造に対しては、ジアステレオマ−Ｄ−（−）−
酒石酸塩の繰り返しの再結晶、或いはＬ−（＋）−酒石酸との反応、続く遊離し
た母液のＤ−（−）−酒石酸との反応及び再結晶を必要とする。得られる対掌体
過剰率は（１Ｒ、６Ｓ）対掌体に対して９３．８％ｅｅ及び（１Ｓ、６Ｒ）対掌
体に対して９６．６％ｅｅで、不適当である。またこの方法は、適当な純度の所
望の対掌体を得るには長たらしい操作を必要とする欠点を持つ。それゆえにこの
方法は（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンを工業的規模で製造するのには不適当である。
【００１６】
本発明の目的は、（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンまたは（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−
７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンが安価で多量
に且つ必要な純度で製造できるシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）
法を提供することである。
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンまたは（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−
７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンが安価で多量
に且つ必要な純度で製造できるシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）
法を提供することである。
【００１７】
それゆえに本発明は、シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いる分割法の問題点を解決する研究を集中
的に行った。この過程において、上述の目的を解決するために技術的に知られる
種々のキラルな酸をその適合性に関して検討した。アミンの分割に対して従来言
及されている多くのキラルな酸は本目的を決定するのに不適当であることが分か
った。最後に、完全に驚くべきことであるが、（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ
−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸或いは（１Ｓ）−（＋）−カンフ
ァ−１０−スルホン酸または（１Ｒ）−（＋）−カンファ−１０−スルホン酸を
キラルな酸として用いるシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の経済的な濃縮法が発見された。（−）
−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸は、ア
ミンの分割に対して公知である（米国特許第３６８２９２５号）。しかしながら
驚くべきことに、これらの特別なキラルな酸を用いると、（１Ｓ、６Ｒ）−８−
ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン及
び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンが、特に簡単に数段階で、安価に且つ高純度で得られるこ
とが分かった。
ザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いる分割法の問題点を解決する研究を集中
的に行った。この過程において、上述の目的を解決するために技術的に知られる
種々のキラルな酸をその適合性に関して検討した。アミンの分割に対して従来言
及されている多くのキラルな酸は本目的を決定するのに不適当であることが分か
った。最後に、完全に驚くべきことであるが、（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ
−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸或いは（１Ｓ）−（＋）−カンフ
ァ−１０−スルホン酸または（１Ｒ）−（＋）−カンファ−１０−スルホン酸を
キラルな酸として用いるシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の経済的な濃縮法が発見された。（−）
−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸は、ア
ミンの分割に対して公知である（米国特許第３６８２９２５号）。しかしながら
驚くべきことに、これらの特別なキラルな酸を用いると、（１Ｓ、６Ｒ）−８−
ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン及
び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンが、特に簡単に数段階で、安価に且つ高純度で得られるこ
とが分かった。
【００１８】
（発明の説明）
本発明は、式（Ｉ）
【００１９】
【化２１】
【００２０】
のシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンの対掌体混合物を式（II）
０］ノナンの対掌体混合物を式（II）
【００２１】
【化２２】
【００２２】
の（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン
酸またはその水和物と反応させることを含んでなる、シス−８−ベンジル−７、
９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の濃縮法に
関する。
酸またはその水和物と反応させることを含んでなる、シス−８−ベンジル−７、
９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の濃縮法に
関する。
【００２３】
ここに対掌体の濃縮とは、１つの対掌体の、他に対するモル比を、対掌体の完
全な分離に至るまで増大させることを意味する。シス−８−ベンジル−７、９−
ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの対掌体混合物は、対
掌体のいずれか所望の混合物を含み、ラセミ体（１：１混合物）に限定されはし
ない。例えば８０：２０−２０：８０のモル比の（１Ｓ、６Ｒ）−及び（１Ｒ、
６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンの混合物が使用できる。
全な分離に至るまで増大させることを意味する。シス−８−ベンジル−７、９−
ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの対掌体混合物は、対
掌体のいずれか所望の混合物を含み、ラセミ体（１：１混合物）に限定されはし
ない。例えば８０：２０−２０：８０のモル比の（１Ｓ、６Ｒ）−及び（１Ｒ、
６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンの混合物が使用できる。
【００２４】
対掌体混合物の（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケ
ト−Ｌ−グロン酸との反応は、溶液または懸濁液中で行われる。溶媒としては、
有機溶媒またはそれらと水２０重量％までの混合物が使用できる。これらの有機
溶媒は、好ましくはアルコール（例えばメタノール、エタノ−ル、ｎ−プロパノ
−ル、イソプロパノ−ル、イソブタノ−ル、ｎ−ブタノ−ル及びｓｅｃ−ブタノ
−ル）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、アセトニト
リル、酢酸エチル、トルエン、ジメチルホルムアミドからなる群から選択される
。この有機溶媒の混合物も使用できる。ケトンは好適であり、メチルエチルケト
ンは特に好ましい。
ト−Ｌ−グロン酸との反応は、溶液または懸濁液中で行われる。溶媒としては、
有機溶媒またはそれらと水２０重量％までの混合物が使用できる。これらの有機
溶媒は、好ましくはアルコール（例えばメタノール、エタノ−ル、ｎ−プロパノ
−ル、イソプロパノ−ル、イソブタノ−ル、ｎ−ブタノ−ル及びｓｅｃ−ブタノ
−ル）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、アセトニト
リル、酢酸エチル、トルエン、ジメチルホルムアミドからなる群から選択される
。この有機溶媒の混合物も使用できる。ケトンは好適であり、メチルエチルケト
ンは特に好ましい。
【００２５】
複数の対掌体と（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケ
ト−Ｌ−グロン酸の混合物は、いずれか所望の方法で一緒に混合することができ
る。しかしながら、便宜上例えばそれぞれの溶媒に溶解または懸濁させた酸を対
掌体混合物の溶液または懸濁液に添加することによって混合させうる。この添加
は室温（２０℃）または約１１０℃までの昇温下に行われる。対掌体と（−）−
２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸の混合物
は、好ましくは６０−１１０℃までの昇温下に、好ましくは各溶媒の沸点で反応
せしめられる。この反応は随時加圧下に行ってもよい。アミンと酸の反応は、自
発的に起こる。しかしながら、２つのジアステレオマ−塩の再溶解の結果として
、与えられた条件（温度、溶媒）下に２つのジアステレオマ−の一方の濃縮が起
こりうるから、約１０分から数時間（例えば高々２０時間、好ましくは約２時間
）までの長期間反応を行うことが有利である。
ト−Ｌ−グロン酸の混合物は、いずれか所望の方法で一緒に混合することができ
る。しかしながら、便宜上例えばそれぞれの溶媒に溶解または懸濁させた酸を対
掌体混合物の溶液または懸濁液に添加することによって混合させうる。この添加
は室温（２０℃）または約１１０℃までの昇温下に行われる。対掌体と（−）−
２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸の混合物
は、好ましくは６０−１１０℃までの昇温下に、好ましくは各溶媒の沸点で反応
せしめられる。この反応は随時加圧下に行ってもよい。アミンと酸の反応は、自
発的に起こる。しかしながら、２つのジアステレオマ−塩の再溶解の結果として
、与えられた条件（温度、溶媒）下に２つのジアステレオマ−の一方の濃縮が起
こりうるから、約１０分から数時間（例えば高々２０時間、好ましくは約２時間
）までの長期間反応を行うことが有利である。
【００２６】
ラセミ体アミンと酸のモル比は好ましくは１：０．４−１：０．６であり、特
に好ましくは約１：０．５である。反応を、酸のモル不足量で好適に行える理由
は、（１Ｒ、６Ｓ）シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−２−ケト−Ｌ−グロン酸が好ましくは沈殿するという事実にある。（１Ｓ
、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノナン対掌体及び対応するグルコン酸の塩は溶液中に存在する。所望の生
成物は遊離の（１Ｒ、６Ｓ）アミンであるから、他の対掌体の分離の目的で、そ
れをグルコン酸と完全に反応させることは必ずしも必要でなく、経済的にも望ま
しくない。
に好ましくは約１：０．５である。反応を、酸のモル不足量で好適に行える理由
は、（１Ｒ、６Ｓ）シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−２−ケト−Ｌ−グロン酸が好ましくは沈殿するという事実にある。（１Ｓ
、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノナン対掌体及び対応するグルコン酸の塩は溶液中に存在する。所望の生
成物は遊離の（１Ｒ、６Ｓ）アミンであるから、他の対掌体の分離の目的で、そ
れをグルコン酸と完全に反応させることは必ずしも必要でなく、経済的にも望ま
しくない。
【００２７】
反応後、反応混合物を例えば５−４０℃の濾過温度まで冷却する。この濾過温
度は、所望のジアステレオマ−塩が最高の収率及び純度で得られるように選択さ
れる。
度は、所望のジアステレオマ−塩が最高の収率及び純度で得られるように選択さ
れる。
【００２８】
概して上述したような本発明の方法において、（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル
−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−（−）−
２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩は最初
に沈殿し、濾過により高純度で単離される。一度の再結晶によりその塩を、ジア
ステレオマ−として実質的に純粋な形で得ることができる。この遊離のアミンは
、塩を公知の方法で塩基と反応させることによって得られる。
−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−（−）−
２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩は最初
に沈殿し、濾過により高純度で単離される。一度の再結晶によりその塩を、ジア
ステレオマ−として実質的に純粋な形で得ることができる。この遊離のアミンは
、塩を公知の方法で塩基と反応させることによって得られる。
【００２９】
未反応の（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンとその（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩は、概して溶液中に残る。この塩は更な
る冷却により溶液から結晶化でき、或いは遊離のアミンは塩基との反応により直
接得られ且つ濃縮により単離できる。
ビシクロ［４．３．０］ノナンとその（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩は、概して溶液中に残る。この塩は更な
る冷却により溶液から結晶化でき、或いは遊離のアミンは塩基との反応により直
接得られ且つ濃縮により単離できる。
【００３０】
上述した対掌体の分離法を用いることにより、２つの対掌体の１つをモル過剰
で含む式（Ｉ）の混合物が一般に生成するが、適当な方法で再使用できる。
で含む式（Ｉ）の混合物が一般に生成するが、適当な方法で再使用できる。
【００３１】
本発明の方法は、上述したように式（Ｉａ）
【００３２】
【化２３】
【００３３】
の（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンの分離に対して、また式（Ｉｂ）
［４．３．０］ノナンの分離に対して、また式（Ｉｂ）
【００３４】
【化２４】
【００３５】
の（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンの分離に対して適当である。
［４．３．０］ノナンの分離に対して適当である。
【００３６】
本発明の方法において、アミンの（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロ
ピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩からの遊離は、好ましくは塩基を用いて行
われる。アミンの遊離は、好ましくは炭酸水素ナトリウム及びアンモニアからな
る群から選択される塩基を用いて行われる。
ピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩からの遊離は、好ましくは塩基を用いて行
われる。アミンの遊離は、好ましくは炭酸水素ナトリウム及びアンモニアからな
る群から選択される塩基を用いて行われる。
【００３７】
かくして本発明は、式
【００３８】
【化２５】
【００３９】
の（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
２−ケト−Ｌ−グロン酸塩及び式
［４．３．０］ノナン−（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
２−ケト−Ｌ−グロン酸塩及び式
【００４０】
【化２６】
【００４１】
の（１Ｒ、６Ｓ）シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩にも関する。これらの塩は本方法において新規な
化合物として得られ、それから対応するアミンが簡単な方法で単離できる。（１
Ｒ、６Ｓ）−及び（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩の混合物も本発明の方法で得ることが
でき、随時更に処理することができる。
クロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩にも関する。これらの塩は本方法において新規な
化合物として得られ、それから対応するアミンが簡単な方法で単離できる。（１
Ｒ、６Ｓ）−及び（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩の混合物も本発明の方法で得ることが
でき、随時更に処理することができる。
【００４２】
更に本発明は、（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンがモル過剰で存在する、但しシス−８−ベ
ンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンが完
全にまたは部分的にキラルな酸の塩として存在していてよい、式（Ｉ）のシス−
８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンの対掌体混合物の溶液を塩酸と反応させることを含んでなる、式（Ｉａ）
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンがモル過剰で存在する、但しシス−８−ベ
ンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンが完
全にまたは部分的にキラルな酸の塩として存在していてよい、式（Ｉ）のシス−
８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンの対掌体混合物の溶液を塩酸と反応させることを含んでなる、式（Ｉａ）
【００４３】
【化２７】
【００４４】
の（１Ｓ、６Ｒ）シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン対掌体の濃縮法に関する。
クロ［４．３．０］ノナン対掌体の濃縮法に関する。
【００４５】
式（Ｉ）のシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンの対掌体混合物の、式（II）の（−）−２、３、４、６−
ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸またはその水和物との反応
を含んでなるシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン対掌体の分離法においては、上述したようにアミンに対し
て用いる（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−
グロン酸の比に依存して、完全にまたは部分的に（−）−２、３、４、６−ジ−
Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸の塩として存在しうる（１Ｓ、
６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンが過剰で存在する濾液が得られる。今回、完全に驚くべきことに、こ
の方法で（１Ｓ、６Ｒ）対掌体に関して濃縮された溶液を塩酸で処理するならば
、実質的にラセミ体のシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナン塩が沈殿し、この結果対掌体的に実質的に純粋な
（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［
４．３．０］ノナンまたはその塩酸塩が溶液中に残るということが発見された。
明らかに塩酸塩のラセミ体は、（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキ
ソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの更なる濃縮に利用できる対
掌体的に純粋な（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンの塩酸塩よりも高い結晶化傾向を有する。本
質的に本方法は、他のキラルな酸、例えば酒石酸のラセミ体シス−８−ベンジル
−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン及び対掌体
の一方が過剰で存在する混合物との反応から得られる溶液の場合にも使用できる
。
［４．３．０］ノナンの対掌体混合物の、式（II）の（−）−２、３、４、６−
ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸またはその水和物との反応
を含んでなるシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン対掌体の分離法においては、上述したようにアミンに対し
て用いる（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−
グロン酸の比に依存して、完全にまたは部分的に（−）−２、３、４、６−ジ−
Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸の塩として存在しうる（１Ｓ、
６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンが過剰で存在する濾液が得られる。今回、完全に驚くべきことに、こ
の方法で（１Ｓ、６Ｒ）対掌体に関して濃縮された溶液を塩酸で処理するならば
、実質的にラセミ体のシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナン塩が沈殿し、この結果対掌体的に実質的に純粋な
（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［
４．３．０］ノナンまたはその塩酸塩が溶液中に残るということが発見された。
明らかに塩酸塩のラセミ体は、（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキ
ソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの更なる濃縮に利用できる対
掌体的に純粋な（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンの塩酸塩よりも高い結晶化傾向を有する。本
質的に本方法は、他のキラルな酸、例えば酒石酸のラセミ体シス−８−ベンジル
−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン及び対掌体
の一方が過剰で存在する混合物との反応から得られる溶液の場合にも使用できる
。
【００４６】
上述した方法において、（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−
２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのその塩酸塩からの遊離は、好ま
しくは炭酸水素ナトリウム及びアンモニアからなる群から選択される塩基を用い
て行われる。
２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのその塩酸塩からの遊離は、好ま
しくは炭酸水素ナトリウム及びアンモニアからなる群から選択される塩基を用い
て行われる。
【００４７】
以下のスキームは、例示の意味で、本発明の対掌体の濃縮法を示す。
【００４８】
【化２８】
【００４９】
次のスキ−ムは、例示の意味で、（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジ
オキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンがモル過剰で存在する対
掌体混合物の塩酸との反応による（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオ
キソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の濃縮法を示す。こ
の方法では、上記反応スキ−ムで得られる対掌体的に濃縮された濾液が塩酸と反
応せしめられる：
オキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンがモル過剰で存在する対
掌体混合物の塩酸との反応による（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオ
キソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の濃縮法を示す。こ
の方法では、上記反応スキ−ムで得られる対掌体的に濃縮された濾液が塩酸と反
応せしめられる：
【００５０】
【化２９】
【００５１】
この法で濃縮された（１Ｓ、６Ｒ）シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−
２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは、更に処理しないで次の水素化
アルミニウムリチウムとの反応に使用できる：
２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは、更に処理しないで次の水素化
アルミニウムリチウムとの反応に使用できる：
【００５２】
【化３０】
【００５３】
更なる具体例において、本発明は、式（Ｉ）
【００５４】
【化３１】
【００５５】
のシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンの対掌体混合物を、
０］ノナンの対掌体混合物を、
【００５６】
【化３２】
【００５７】
と反応させることを含んでなる、シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの対掌体の濃縮法に関する。
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの対掌体の濃縮法に関する。
【００５８】
ここに「対掌体の濃縮」及び「対掌体混合物」とは、（−）−２、３、４、６
−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸を用いる分離に対して上
述したものと同義である。
−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸を用いる分離に対して上
述したものと同義である。
【００５９】
対掌体混合物の（１Ｒまたは１Ｓ）−カンファ−１０−スルホン酸との反応は
、溶液または懸濁液中で行われる。有機溶媒が溶媒として使用できる。これらの
有機溶媒は、好ましくはアルコール（例えばメタノール、エタノ−ル、ｎ−プロ
パノ−ル、イソプロパノ−ル、イソブタノ−ル、ｎ−ブタノ−ル及びｓｅｃ−ブ
タノ−ル）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、アセト
ニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジメチルホルムアミドからなる群から選択さ
れる。この有機溶媒の混合物も使用できる。アセトニトリル、アセトン及びテト
ラヒドロフランは好適である。
、溶液または懸濁液中で行われる。有機溶媒が溶媒として使用できる。これらの
有機溶媒は、好ましくはアルコール（例えばメタノール、エタノ−ル、ｎ−プロ
パノ−ル、イソプロパノ−ル、イソブタノ−ル、ｎ−ブタノ−ル及びｓｅｃ−ブ
タノ−ル）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、アセト
ニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジメチルホルムアミドからなる群から選択さ
れる。この有機溶媒の混合物も使用できる。アセトニトリル、アセトン及びテト
ラヒドロフランは好適である。
【００６０】
複数の対掌体と（１Ｒまたは１Ｓ）−カンファ−１０−スルホン酸の混合物は
、いずれか所望の方法で一緒に混合することができる。しかしながら、便宜上例
えばそれぞれの溶媒に溶解または懸濁させた酸を、対掌体混合物の溶液または懸
濁液に添加することによって混合させうる。この添加は室温（２０℃）または約
１１０℃までの昇温下に行われる。対掌体と（１Ｒまたは１Ｓ）−カンファ−１
０−スルホン酸の混合物の反応は、好ましくは６０−１１０℃までの昇温下に、
好ましくは各溶媒の沸点で行われる。この反応は随時加圧下に行ってもよい。ア
ミンと酸の反応は、自発的に起こる。しかしながら、再溶解工程の結果として、
与えられた条件（温度、溶媒）下に２つのジアステレオマ−の一方の濃縮が起こ
りうるから、約１０分から数時間（例えば高々２０時間、好ましくは約２時間）
までの長期間反応を行うことが有利である。
、いずれか所望の方法で一緒に混合することができる。しかしながら、便宜上例
えばそれぞれの溶媒に溶解または懸濁させた酸を、対掌体混合物の溶液または懸
濁液に添加することによって混合させうる。この添加は室温（２０℃）または約
１１０℃までの昇温下に行われる。対掌体と（１Ｒまたは１Ｓ）−カンファ−１
０−スルホン酸の混合物の反応は、好ましくは６０−１１０℃までの昇温下に、
好ましくは各溶媒の沸点で行われる。この反応は随時加圧下に行ってもよい。ア
ミンと酸の反応は、自発的に起こる。しかしながら、再溶解工程の結果として、
与えられた条件（温度、溶媒）下に２つのジアステレオマ−の一方の濃縮が起こ
りうるから、約１０分から数時間（例えば高々２０時間、好ましくは約２時間）
までの長期間反応を行うことが有利である。
【００６１】
ラセミ体アミンと酸のモル比は有利には１：０．４−１：１である。その比は
好ましくは１：０．４−１：０．６、特に好ましくは約１：０．５である。
好ましくは１：０．４−１：０．６、特に好ましくは約１：０．５である。
【００６２】
反応後、反応混合物を例えば５−４０℃の濾過温度まで冷却する。この濾過温
度は、所望のジアステレオマ−塩が最高の収率及び純度で得られるように選択さ
れる。
度は、所望のジアステレオマ−塩が最高の収率及び純度で得られるように選択さ
れる。
【００６３】
アミンのカンファ−スルホン酸塩からの遊離は、好ましくは炭酸水素ナトリウ
ム及びアンモニアからなる群から選択される塩基を用いて行われる。
ム及びアンモニアからなる群から選択される塩基を用いて行われる。
【００６４】
本発明は、式
【００６５】
【化３３】
【００６６】
の（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−（＋）−カンファ−１０−スルホン酸塩、 式
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−（＋）−カンファ−１０−スルホン酸塩、 式
【００６７】
【化３４】
【００６８】
の（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｒ）−（−）−カンファ−１０−スルホン酸塩、 式
［４．３．０］ノナン−（１Ｒ）−（−）−カンファ−１０−スルホン酸塩、 式
【００６９】
【化３５】
【００７０】
の（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−（＋）−カンファ−１０−スルホン酸塩、 式
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−（＋）−カンファ−１０−スルホン酸塩、 式
【００７１】
【化３６】
【００７２】
の（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｒ）−（−）−カンファ−１０−スルホン酸塩、及
び アミンの（１Ｒまたは１Ｓ）−カンファ−１０−スルホン酸との混合物、に関す
る。 実施例 実施例１ （１Ｓ、６Ｒ）−及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２
、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの分割 付加的態様Ａ シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン２．０ｋｇ（８．１９モル）をメチルエチルケトン４．５リットルに
懸濁させ、還流温度（８３℃）まで加熱した。（−）ＤＡＫＳｘＨ2 Ｏ［（−）
−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸モノ水
和物］１．２ｋｇ及び（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−
イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩の種結晶１ｇを、メチルエチルケ
トン（ＭＥＫ）４．０リットルに懸濁させた。この懸濁液の１／４を、ポンプで
沸騰するシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４
．３．０］ノナン溶液に送り込み、結晶化を開始させた。混合物をこの温度で３
０分間撹拌した。残りの懸濁液を添加し、次いで懸濁液の容器とポンプをメチル
エチルケトン５００ｍｌで濯ぎ、混合物を還流下に１時間撹拌した。これを室温
まで冷却し、結晶を吸引濾過し、ＭＥＫ１．２リットルで洗浄した。結晶を真空
下、７０℃で夜通し乾燥した。
［４．３．０］ノナン−（１Ｒ）−（−）−カンファ−１０−スルホン酸塩、及
び アミンの（１Ｒまたは１Ｓ）−カンファ−１０−スルホン酸との混合物、に関す
る。 実施例 実施例１ （１Ｓ、６Ｒ）−及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２
、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの分割 付加的態様Ａ シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン２．０ｋｇ（８．１９モル）をメチルエチルケトン４．５リットルに
懸濁させ、還流温度（８３℃）まで加熱した。（−）ＤＡＫＳｘＨ2 Ｏ［（−）
−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸モノ水
和物］１．２ｋｇ及び（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−
イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩の種結晶１ｇを、メチルエチルケ
トン（ＭＥＫ）４．０リットルに懸濁させた。この懸濁液の１／４を、ポンプで
沸騰するシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４
．３．０］ノナン溶液に送り込み、結晶化を開始させた。混合物をこの温度で３
０分間撹拌した。残りの懸濁液を添加し、次いで懸濁液の容器とポンプをメチル
エチルケトン５００ｍｌで濯ぎ、混合物を還流下に１時間撹拌した。これを室温
まで冷却し、結晶を吸引濾過し、ＭＥＫ１．２リットルで洗浄した。結晶を真空
下、７０℃で夜通し乾燥した。
【００７３】
収率：（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩２０３７．１ｇ、対掌体過剰率（ｅｅ）８６％
。
シクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩２０３７．１ｇ、対掌体過剰率（ｅｅ）８６％
。
【００７４】
一緒にした濾液を真空下に濃縮し、ゆっくり結晶化する油を得た。
【００７５】
収率：（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン（粗生成物、一部（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ
−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩として存在）１１９６ｇ。
シクロ［４．３．０］ノナン（粗生成物、一部（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ
−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩として存在）１１９６ｇ。
【００７６】
この粗生成物１４６．２ｇをトルエン４４０ｍｌに溶解し、水３２ｍｌで処理
した。
した。
【００７７】
アンモニア溶液（２５％）５．１ｍｌを添加し、混合物を４０℃まで暖め、相
を分離させ、そして有機相を真空下、５０℃で濃縮した。
を分離させ、そして有機相を真空下、５０℃で濃縮した。
【００７８】
収率：（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン１３３．７ｇ、ｅｅ８３．４％。 実施例２ （１Ｓ、６Ｒ）−及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２
、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの分割 付加的態様Ｂ シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン５０ｇ（２０５ミリモル）をメチルエチルケトン１１１ｍｌに溶解さ
せ（濁った溶液）、メチルエチルケトン１１４ｍｌ中ＤＡＫＳモノ水和物２９．
９ｇの沸騰溶液に２時間かけて滴下した。得られた懸濁液を沸点で１０分間撹拌
し、室温まで冷却し、２０℃で２時間撹拌した。固体を吸引濾別し、メチルエチ
ルケトン３０ｍｌで洗浄し、真空下、７０℃で乾燥した。
シクロ［４．３．０］ノナン１３３．７ｇ、ｅｅ８３．４％。 実施例２ （１Ｓ、６Ｒ）−及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２
、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの分割 付加的態様Ｂ シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン５０ｇ（２０５ミリモル）をメチルエチルケトン１１１ｍｌに溶解さ
せ（濁った溶液）、メチルエチルケトン１１４ｍｌ中ＤＡＫＳモノ水和物２９．
９ｇの沸騰溶液に２時間かけて滴下した。得られた懸濁液を沸点で１０分間撹拌
し、室温まで冷却し、２０℃で２時間撹拌した。固体を吸引濾別し、メチルエチ
ルケトン３０ｍｌで洗浄し、真空下、７０℃で乾燥した。
【００７９】
収率：（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩４８．４ｇ、ｅｅ９２．２％。
シクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩４８．４ｇ、ｅｅ９２．２％。
【００８０】
一緒にした濾液を真空下に濃縮し、トルエン５０ｍｌ及び水６．３ｍｌに溶解
し、２５％アンモニア溶液でｐＨ１０に調節した。相を４０℃で分離させ、有機
相を濃縮し、残渣を真空下に乾燥した。
し、２５％アンモニア溶液でｐＨ１０に調節した。相を４０℃で分離させ、有機
相を濃縮し、残渣を真空下に乾燥した。
【００８１】
収率：（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン２５．８ｇ、ｅｅ８４．８％。 実施例３ （１Ｓ、６Ｒ）−及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２
、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの分割 付加的態様Ｃ シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノナン２００ｇ（８１９ミリモル）及びＤＡＫＳモノ水和物１２０ｇ（４
１１ミリモル）を、メチルエチルケトン９００ｍｌに懸濁させ、沸騰するまで加
熱した。混合物を沸点で１０分間撹拌し、室温まで冷却し、２０℃で２時間撹拌
した。固体を吸引濾別し、メチルエチルケトン１２０ｍｌで洗浄し、真空下、７
０℃で乾燥した。
シクロ［４．３．０］ノナン２５．８ｇ、ｅｅ８４．８％。 実施例３ （１Ｓ、６Ｒ）−及び（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２
、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの分割 付加的態様Ｃ シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノナン２００ｇ（８１９ミリモル）及びＤＡＫＳモノ水和物１２０ｇ（４
１１ミリモル）を、メチルエチルケトン９００ｍｌに懸濁させ、沸騰するまで加
熱した。混合物を沸点で１０分間撹拌し、室温まで冷却し、２０℃で２時間撹拌
した。固体を吸引濾別し、メチルエチルケトン１２０ｍｌで洗浄し、真空下、７
０℃で乾燥した。
【００８２】
収率：（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩２１６．９ｇ、ｅｅ７４．６％。
シクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩２１６．９ｇ、ｅｅ７４．６％。
【００８３】
濾液：（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン（粗生成物、一部（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ
−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩として存在）、ｅｅ８４．６％
。 実施例４ シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン５０ｇ（２０５ミリモル）をメチルエチルケトン１１１ｍｌに溶解さ
せ（濁った溶液）、メチルエチルケトン１３９ｍｌ中ＤＡＫＳモノ水和物２９．
９ｇの沸騰溶液に２時間かけて滴下した。得られた懸濁液を沸点で１０分間撹拌
し、室温まで冷却し、２０℃で２時間撹拌した。固体を吸引濾別し、メチルエチ
ルケトン８０ｍｌで洗浄し、真空下、７０℃で乾燥した。
シクロ［４．３．０］ノナン（粗生成物、一部（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ
−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩として存在）、ｅｅ８４．６％
。 実施例４ シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン５０ｇ（２０５ミリモル）をメチルエチルケトン１１１ｍｌに溶解さ
せ（濁った溶液）、メチルエチルケトン１３９ｍｌ中ＤＡＫＳモノ水和物２９．
９ｇの沸騰溶液に２時間かけて滴下した。得られた懸濁液を沸点で１０分間撹拌
し、室温まで冷却し、２０℃で２時間撹拌した。固体を吸引濾別し、メチルエチ
ルケトン８０ｍｌで洗浄し、真空下、７０℃で乾燥した。
【００８４】
収率：（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩４９．１ｇ。
シクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩４９．１ｇ。
【００８５】
一緒にした濾液を真空下に濃縮し、３７％塩酸９．７ｍｌで処理し、室温で１
時間撹拌した。得られた固体を吸引濾別し、メチルエチルケトン５０ｍｌで洗浄
し、真空下、７０℃で乾燥した。
時間撹拌した。得られた固体を吸引濾別し、メチルエチルケトン５０ｍｌで洗浄
し、真空下、７０℃で乾燥した。
【００８６】
収率：シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４
．３．０］ノナン塩酸塩（ラセミ体）４．９ｇ。
．３．０］ノナン塩酸塩（ラセミ体）４．９ｇ。
【００８７】
一緒にした濾液を２５％アンモニア溶液８．５ｍｌでｐＨ１０に調節し、飽和
塩化ナトリウム溶液３６ｍｌを添加し、有機相を分離し、濃縮し、残渣を真空下
に乾燥した。
塩化ナトリウム溶液３６ｍｌを添加し、有機相を分離し、濃縮し、残渣を真空下
に乾燥した。
【００８８】
収率：（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン２２．０ｇ、ｅｅ９９．６％。 実施例５ （１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
２−ケト−Ｌ−グロン酸塩 シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン２．０ｋｇ（８．１９モル）及び（−）−ＤＡＫＳｘＨ2 Ｏ［（−）
−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸モノ水
和物］１．２ｋｇを，メチルエチルケトン（ＭＥＫ）１１．４リットル及び水０
．５７リットル中で３０分間、還流下に加熱した。混合物を室温まで冷却し、結
晶を吸引濾過し、ＭＥＫ３．２リットルで洗浄した。結晶を真空下、７０℃で夜
通し乾燥した。
シクロ［４．３．０］ノナン２２．０ｇ、ｅｅ９９．６％。 実施例５ （１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
２−ケト−Ｌ−グロン酸塩 シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン２．０ｋｇ（８．１９モル）及び（−）−ＤＡＫＳｘＨ2 Ｏ［（−）
−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸モノ水
和物］１．２ｋｇを，メチルエチルケトン（ＭＥＫ）１１．４リットル及び水０
．５７リットル中で３０分間、還流下に加熱した。混合物を室温まで冷却し、結
晶を吸引濾過し、ＭＥＫ３．２リットルで洗浄した。結晶を真空下、７０℃で夜
通し乾燥した。
【００８９】
収率：（１Ｒ、６Ｓ）シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロ
ピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩１７５３ｇ、対掌体過剰率（ｅｅ）９９．
２％。 実施例６ （１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファ−１０−スルホン酸塩
ザビシクロ［４．３．０］ノナン−（−）−２、３、４、６−ジ−Ｏ−イソプロ
ピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩１７５３ｇ、対掌体過剰率（ｅｅ）９９．
２％。 実施例６ （１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファ−１０−スルホン酸塩
【００９０】
【化３７】
【００９１】
シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン（ラセミ体）０．５３ｇ（２．１８ミリモル）及び（１Ｓ）−カンフ
ァスルホン酸０．５８（２．１８ミリモル）を還流下にアセトン３０ｍｌに溶解
して透明な溶液を得、室温まで冷却した。沈殿した固体を吸引濾別し、真空下に
乾燥して（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩０．２３ｇ（０
．４９ミリモル）を得た。
０］ノナン（ラセミ体）０．５３ｇ（２．１８ミリモル）及び（１Ｓ）−カンフ
ァスルホン酸０．５８（２．１８ミリモル）を還流下にアセトン３０ｍｌに溶解
して透明な溶液を得、室温まで冷却した。沈殿した固体を吸引濾別し、真空下に
乾燥して（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩０．２３ｇ（０
．４９ミリモル）を得た。
【００９２】
対掌体過剰率：８８％ｅｅ。
【００９３】
収率：（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩、理論量の４２
％。 実施例７ （１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩 シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン（ラセミ体）０．５２ｇ（２．１２ミリモル）及び（１Ｓ）−カンフ
ァスルホン酸０．４９ｇ（２．１２ミリモル）を還流下にアセトニトリル５ｍｌ
に溶解して透明な溶液を得、室温まで冷却した。沈殿した固体を吸引濾別し、真
空下に乾燥して（１Ｒ、６Ｓ）シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩０．
１１ｇ（０．４９ミリモル）を得た。
シクロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩、理論量の４２
％。 実施例７ （１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩 シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン（ラセミ体）０．５２ｇ（２．１２ミリモル）及び（１Ｓ）−カンフ
ァスルホン酸０．４９ｇ（２．１２ミリモル）を還流下にアセトニトリル５ｍｌ
に溶解して透明な溶液を得、室温まで冷却した。沈殿した固体を吸引濾別し、真
空下に乾燥して（１Ｒ、６Ｓ）シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩０．
１１ｇ（０．４９ミリモル）を得た。
【００９４】
対掌体過剰率：９６．６％ｅｅ。
【００９５】
収率：（１Ｒ、６Ｓ）シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩、理論量の
２２％。 実施例８ （１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩
ザビシクロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩、理論量の
２２％。 実施例８ （１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩
【００９６】
【化３８】
【００９７】
シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン（ラセミ体）４．８ｇ（１０ミリモル）及び（１Ｓ）−カンファスル
ホン酸２，３６ｇ（５ミリモル）を還流下にアセトニトリル２０ｍｌに溶解して
透明な溶液を得、室温まで冷却した。沈殿した固体を吸引濾別し、真空下に乾燥
して（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩１．０ｇ（２．１ミ
リモル）を得た。
０］ノナン（ラセミ体）４．８ｇ（１０ミリモル）及び（１Ｓ）−カンファスル
ホン酸２，３６ｇ（５ミリモル）を還流下にアセトニトリル２０ｍｌに溶解して
透明な溶液を得、室温まで冷却した。沈殿した固体を吸引濾別し、真空下に乾燥
して（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩１．０ｇ（２．１ミ
リモル）を得た。
【００９８】
対掌体過剰率：９９％ｅｅ。
【００９９】
収率：（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩、理論量の２１
％。
シクロ［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−カンファスルホン酸塩、理論量の２１
％。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
Claims (22)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 のシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンの対掌体混合物を式（II） 【化２】 の（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン
酸またはその水和物と反応させることを含んでなる、シス−８−ベンジル−７、
９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の濃縮法。 - 【請求項２】 請求項１の対掌体分離法を含んでなる、２つの対掌体の一方
をモル過剰で含む式（Ｉ）の対掌体混合物の製造法。 - 【請求項３】 請求項１の方法を含んでなる、式（Ｉａ） 【化３】 の（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンの製造法。 - 【請求項４】 請求項１の方法を含んでなる、式（Ｉｂ） 【化４】 の（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンの製造法。 【請求項４】 （−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−
ケト−Ｌ−グロン酸塩からアミンを塩基で遊離させることを含んでなる、請求項
１−４のいずれか１つの方法。 - 【請求項５】 塩基を炭酸水素ナトリウム及びアンモニアからなる群から選
択する、請求項４の方法。 - 【請求項６】 式 【化５】 の（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
２−ケト−Ｌ−グロン酸塩。 - 【請求項７】 式 【化６】 の（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（−）−２、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
２−ケト−Ｌ−グロン酸塩。 - 【請求項８】 請求項６及び７の化合物の混合物。
- 【請求項９】 請求項１の方法を含んでなる、請求項６、７または８の化合
物の製造法。 - 【請求項１０】 （１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンがモル過剰で存在する、但しシス−８
−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
が完全にまたは部分的にキラルな酸の塩として存在していてよい、式（Ｉ）のシ
ス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンの対掌体混合物の溶液を塩酸と反応させることを含んでなる、式（Ｉａ） 【化７】 の（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン対掌体の濃縮法。 - 【請求項１１】 （１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンがモル過剰で存在するシス−８−ベン
ジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの対掌
体混合物の溶液が、請求項１に記述するようなシス−８−ベンジル−７、９−ジ
オキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンのラセミ体の（−）−２
、３：４、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸との反応に
由来する、請求項１０の方法。 - 【請求項１２】 （１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを、その塩酸塩から塩基で遊離させる
ことを含んでなる、請求項１０または１１の方法。 - 【請求項１３】 塩基を炭酸水素ナトリウム及びアンモニアからなる群から
選択する、請求項１２の方法。 - 【請求項１４】 式 【化８】 の（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン塩酸塩。 - 【請求項１５】 式 【化９】 の（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン塩酸塩。 - 【請求項１６】 請求項１４及び１５の化合物の混合物。
- 【請求項１７】 式（Ｉ） 【化１０】 のシス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンの対掌体混合物を、 【化１１】 と反応させることを含んでなる、シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの対掌体の濃縮法。 - 【請求項１８】 式 【化１２】 の（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−（＋）−カンファ−１０−スルホン酸塩。 - 【請求項１９】 式 【化１３】 の（１Ｓ、６Ｒ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｒ）−（−）−カンファ−１０−スルホン酸塩。 - 【請求項２０】 式 【化１４】 の（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｓ）−（＋）−カンファ−１０−スルホン酸塩。 - 【請求項２１】 式 【化１５】 の（１Ｒ、６Ｓ）−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン−（１Ｒ）−（−）−カンファ−１０−スルホン酸塩。 - 【請求項２２】 請求項１８及び２０または１９及び２１の化合物の混合物
。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
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| DE19927412A DE19927412A1 (de) | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan |
| PCT/EP2000/005116 WO2000076996A2 (de) | 1999-06-16 | 2000-06-05 | Verfahren zur enantiomerentrennung von cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003502325A true JP2003502325A (ja) | 2003-01-21 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001503854A Pending JP2003502325A (ja) | 1999-06-16 | 2000-06-05 | シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の分離法 |
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Cited By (1)
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| US6476046B1 (en) | 2000-12-04 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof |
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| CN102408427B (zh) * | 2011-10-22 | 2012-12-12 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 莫西沙星中间体〔1s，6r〕—8—苄基—7，9—二氧—2，8—二氮杂双环［4．3．0］壬烷的制备方法 |
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| CN103788091B (zh) * | 2014-01-26 | 2015-09-23 | 绍兴文理学院 | 一种制备6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法及应用 |
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