KR20010066898A - Ｒ,ｓ-디옥소-벤질피롤로피페리딘의 라세미화 - Google Patents

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Abstract

R,S-디옥소-벤질피롤로피페리딘은 바람직하게는 40 ℃ 이하의 온도에서 화학양론적 양보다 작은 양 (substoichiometric amount)의 염기로 처리함으로써 특히 유리한 방법으로 라세미화된다.

Description

Ｒ,Ｓ-디옥소-벤질피롤로피페리딘의 라세미화 {Racemization of R,S-dioxo-benzylpyrrolopiperidine}
본 발명은 염기와의 반응에 의한 (1R,6S)-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 (또한, 본 명세서에서 R-DOPP 또는 R,S-디옥소-벤질피롤로피페리딘으로 불림)의 라세미화 방법에 관한 것이다.
유럽 특허 공개 제350 773호에 기재된 퀴놀론 유도체를 제조하기 위해, 에난티오머적으로 순수한 (S,S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 (본 명세서에서 또한 시스-S,S-피롤로피페리딘으로 불림)이 필요하며, 이 화합물은 에난티오머적으로 순수한 (1S,6S)-8-벤질-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 (본 명세서에서 또한 S-BEPP 또는 S-벤질피롤로피페리딘으로 불림)으로부터 탈벤질화에 의해 얻어질 수 있다. S-BEPP는 시스-벤질피롤로피페리딘으로부터 타르타르산을 사용한 라세미체 분할을 통해 얻어질 수 있는 것으로 공지되어 있다 (유럽 특허 공개 제550 903호). 생성된 부적당한 에난티오머 (R,R)-8-벤질-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 (또한, 본 명세서에서 R-BEPP로 불림)은 임의로 더 이상 사용될 수 없다. 이 과정은, 그 자체로 유용하나 부적당한 에난티오머가 손실되고 그의 처리에 비용이 많이 드는 단점이 있다.
본 출원인의 이전 제안 (독일 특허 공개 제199 27 412호)에 따르면, 라세미체 분할은 시스-S,S-피롤로피페리딘의 합성의 초기 단계에서 수행될 수 있다. 여기서, 에난티오머는 라세미 DOPP (또한, 본 명세서에서 rac-DOPP로 불림)의 단계에서 염으로서 (-)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-옥소-L-글론산을 사용한 라세미체 분할에 의해 분리된다. 상응하는 염으로부터 해리하면 S-DOPP 및 R-DOPP가 얻어진다.
R-DOPP의 라세미화 및 부적당한 에난티오머의 가능한 재순환을 위해 많은 경로가 고려될 수 있다.
한편, 2개의 입체 중심은 피리딘 또는 테트라히드로피리딘 유도체의 혼합물을 얻기 위해 부적당한 에난티오머를 탈수소화시킴으로써 제거될 수 있고, 이어서 탈수소화 혼합물은 라세미체를 얻기 위해 다시 수소화될 수 있다. 피리딘은 상응하는 피페리딘으로부터 제조될 수 있다는 것은 이미 공지되어 있다.
따라서, 영국 특허 제1 157 001호에는 상응하는 피페리딘을 120 내지 150 ℃에서 액상 중에 산소 및 구리, 철 또는 코발트 이온과 함께 용매로서 아세트산을 사용하여 반응시킴으로써 피리딘을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
유럽 특허 공개 제61 982호에 따르면, 피리딘 및 치환된 피리딘 (가능한 치환체는 알킬 및 1,5-디아미노펜탄기임)은 가스상 중에 상응하는 피페리딘을 200 내지 500 ℃에서 Pd 또는 Pt 접촉 상에서 반응시킴으로써 얻어진다.
미국 특허 제A 4 051 140호에는 260 내지 540 ℃에서 바나듐 접촉 상에서 가스상 중에 산소 존재하에 피페리딘을 탈수소화하는 것이 기재되어 있다. 여기서, 또한 주로 알킬 치환된 피페리딘이 사용된다.
기재된 가스상 탈수소화는 높은 반응 온도를 필요로 하기 때문에, 이 반응은 R-DOPP에 적용되지 않는 이들 온도에 안정한 화합물에 대해서만 사용될 수 있다. 기재된 액상 과정은 산소의 사용으로 인해 안전에 대한 주의가 증가된다.
퀴놀론 유도체의 제조 방법에 라세미체를 재순환할 수 있기 전에, 모든 탈수소화가 추가의 반응 단계로서 생성된 화합물의 탈수소화를 필요로 한다.
탈수소화에 의한 전체 라세미화는 원칙적으로 이 경우에서 산업적 응용에 저적합하지 않거나, 또는 특별한 안전에 대한 주의 및 추가의 반응 단계로 인해 기술적으로 복잡하고 비효율적이다.
한편, 기본적인 이성질화로서 라세미화를 고려할 수 있다. 기본적인 라세미화는 키랄 중심으로부터 양성자의 제거 및 카르브음이온의 형성에 의해 일어난다. 카르브음이온은 하나 이상의 이웃한 케토, 에스테르, 니트릴 및(또는) 니트로기에 의해 안정화되어야 한다. 일반적으로, 후속적인 양성자화는 라세미체를 제공한다. 이러한 라세미화는 특히, 1개의 키랄 중심을 갖는 아미노산 및 아미노산 유도체의 경우에 대해 공지되어 있다 (참조, Tetrahedron 53, 9417 (1997)).
그러나, R-DOPP의 경우에서 반응은 2개의 키랄 중심과 관련되는데, 부분적인 라세미화의 경우에서는 상응하는 트랜스 화합물이 형성되는 것이 있을 수 있기 때문이다. 따라서, 기본적인 라세미화는 R-DOPP의 라세미화에 대해 쉽게 적용될 수 있다.
본 발명자들은, R-DOPP를 화학양론적 양보다 작은 양의 염기로 처리하는 것을 특징으로 하는 R-DOPP의 라세미화 방법을 발견하였다.
본 발명에 따른 라세미화의 경우, 순수한 R-DOPP 또는 주로 R-DOPP를 포함하는 혼합물, 예를 들어 R-DOPP를 75 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상 포함하는 혼합물을 사용할 수 있다. 이들 혼합물의 100 중량 %까지의 나머지는 S-DOPP일 수 있다.
본 발명에 따른 라세미화를 위한 적합한 염기는 예를 들어 알콕시드이고, 이들은 하기 화학식 1에 상응한다.
MOR
상기 식에서, M은 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 나타내고,
R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬을 나타낸다.
화학식 1에서, M은 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨을 나타내고, R은 바람직하게는 메틸 또는 tert-부틸을 나타낸다. 바람직한 개별적인 화학식 1의 화합물은 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드 및 포타슘 tert-부톡시드이다. 포타슘 tert-부톡시드가 특히 바람직하다.
알콕시드는 고형으로 첨가되거나 또는 용매 중에 용해시켜 첨가될 수 있다.적합한 용매는 예를 들어 알콜 및 비양성자성 용매이고, 예를 들어 사용된 각각의 알콕시드에 상응하는 알콜 및 직쇄, 분지쇄 및 환식 에테르 및 또한 방향족 탄화수소이다. 비양성자성 용매의 특정예는 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 및 크실렌이다. 바람직한 알콕시드 용액은 tert-부탄올 및 테트라히드로푸란 중의 포타슘 tert-부톡시드 및 메탄올 중의 소듐 메톡시드이다.
고형의 알콕시드 또는 소량의 진한 알콕시드 용액을 사용하면 교반될 수 없거나 용이하게 교반될 수 없는 반응 혼합물을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 1종 이상의 용매, 예를 들어 알콜 및(또는) 상기 유형의 에테르를 첨가함으로써 반응 혼합물을 교반될 수 있도록 하는 것이 필수적이다.
본 발명에 따른 라세미화를 수행하기 위해, 사용되는 R-DOPP 및 사용되는 염기가 완전히 용해되어 존재하도록 하는 것이 필수적이다. 그러나, 존재하는 알콜 및(또는) 비양성자성 용매의 양은 쉽게 교반될 수 있는 반응 혼합물이 얻어지도록 해야 한다.
용매의 선택에 따라 비교적 매우 진한 반응 혼합물 중에서 라세미화를 수행 할 수 있다. 따라서, 사용되는 용매가 예를 들어 테트라히드로푸란인 경우, 용매 중의 R-DOPP의 농도는 약 50 중량% 이하일 수 있다.
염기는 예를 들어 사용되는 R-DOPP를 기준으로 1 내지 20 몰%의 양으로 사용될 수 있다. 이 양은 바람직하게는 2 내지 15 몰%, 특히 3 내지 10 몰%이다.
부적합한 부반응을 최소화하기 위해, 본 발명에 따른 라세미화를 산소를 거의 배제한 조건하에 수행하는 것이 유리하다. 이 목적을 위해, 예를 들어 반응물을 적재하기 전에 반응 용기를 불활성 가스로 플레쉬시키고, 라세미화를 불활성 가스하에 수행할 수 있다. 적합한 불활성 가스는 예를 들어 질소 및 아르곤 등의 희(稀)가스이다.
본 발명에 따른 라세미화는 예를 들어 40 ℃ 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 저온의 경우 반응 혼합물이 더 이상 용이하게 교반될 수 없는 온도를 선택하지 않도록 주의해야 한다. 이 온도에서 교반성이 더 이상 충분하지 않은 온도는 존재하는 용매의 유형 및 양에 기본적으로 의존한다. 적합하게는, 소정의 반응 혼합물이 더 이상 용이하게 교반될 수 없는 온도는 간단한 경로의 예비 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는 라세미화는 -10 내지 +30 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 라세미화는 일반적으로 최대 5시간 후에 종결된다. 적합한 반응 조건 (예를 들어, 염기, 용매 및 온도의 적합한 선택) 하에 요구되는 반응 시간은 상당히 짧고, 예를 들어 단지 15분 또는 심지어 그 이하일 수 있다.
라세미화 후 존재하는 반응 혼합물은 먼저 사용되는 염기를 예를 들어 C1-C6-카르복실산 등의 유기산, 황산 또는 인산 등의 무기 산, 카르본산 또는 산성 이온 교환제를 첨가함으로써 중화시켜 후처리될 수 있다. 사용되는 산 또는 산성 이온 교환제의 양은 예를 들어 사용되는 염기 당 0.9 내지 1.1 당량일 수 있다. 이 양은 바람직하게는 사용되는 염기 당 0.97 내지 1.03 당량이고, 산 또는 산성 이온 교환제는 특히 사용되는 염기를 기준으로 등량으로 사용된다. 그 다음, 용매는 예를 들어 필요하다면 감압하에 제거함으로써 제거될 수 있다. 그후 잔류하는 것은 주로 rac-DOPP 및 중화로 얻어진 염을 포함하는 혼합물이다. 이 혼합물은 예를 들어,
a) 승온에서 적합한 용매, 예를 들어 알콜 또는 방향족 탄화수소 중에 용해시키고, 맑은 용액을 냉각시키고, 얻어진 rac-DOPP를 필요하다면 고형 rac-DOPP로 시딩한 후 침전시키고, rac-DOPP를 여과한 다음, 세척하고 건조시키거나, 또는
b) 적합한 용매, 예를 들어 케톤 중에 용해시키고, 잔류 염을 여과하고 rac-DOPP의 용액을 사용함으로써, 2개의 상이한 방법으로 더 가공될 수 있다.
경로 a)에 바람직한 용매는 이소프로판올 및 톨루엔이고, 경로 b)에 바람직한 용매는 메틸 에틸 케톤이다.
본 발명에 따른 라세미화는, 완전히 반응이 진행되고, 트랜스 화합물의 형성이 실질적으로 관찰되지 않으며, 기술적으로 간단한 방법으로 매유 효율적으로 수행될 수 있는 잇점을 갖는다. 그 자체로 유용하나 부적당한 이성질체가 재사용될 수 있기 때문에, 라세미체는 퀴놀론 유도체의 제조 공정으로 재순환되어 상기 퀴놀론 유도체를 매우 보다 효율적으로 제조할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 과정은 간단한 화학약품만이 요구되고 특별한 주의가 필요없다.
<실시예>
<실시예 1>
질소하에 테트라히드로푸란 292 g을 먼저 1000 ㎖의 4목 플라스크에 넣고, 91.4 중량%의 R-DOPP 및 8.6 중량%의 S-DOPP를 포함하는 혼합물 300 g을 도입하였다. 혼합물을 맑은 황색 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 이어서, 실온에서 테트라히드로푸란 중의 32 중량% 농도의 포타슘 t-부톡시드 용액 (R-DOPP 및 S-DOPP의 합을 기준으로 2.8 몰%) 11.65 g을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 얻었고, 이것을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 4.15 g을 첨가하면 용액의 색상이 오렌지색에서 황색으로 변하였고, 포타슘 아세테이트의 침전물을 얻었다. 생성된 현탁액을 회전증발기를 사용하여 테트라히드로푸란을 제거한 다음, 이소프로판올 183 g 중에 용해시켰다. 40 ℃에서 맑아진 용액을 28 ℃로 냉각시키고, rac-DOPP로 시딩시켰다. 이어서, 용액 중에 존재하는 rac-DOPP가 침전되기 시작하였고, 현탁액이 형성되어 교반하는 것이 어려워졌다. 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 침전물을 흡입으로 여과하였다. 필터 케이크를 0 ℃에서 이소프로판올 60 g으로 세척하고, 감압하에 건조하였다. R-DOPP 대 S-DOPP의 비가 49.9:50:1인 rac-DOPP를 225.5 g (이론치의 87.8 %) 얻었다.
<실시예 2>
질소하에 톨루엔 262 g을 먼저 500 ㎖의 4목 플라스크에 넣고, 96 중량%의 R-DOPP 및 4 중량%의 S-DOPP를 포함하는 혼합물 50 g을 도입하였다. 혼합물을 맑은 황색 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 이어서, 실온에서 메탄올 중의 30 중량% 농도의 소듐 메톡시드 용액 (R-DOPP 및 S-DOPP의 합을 기준으로 9.9 몰%의 소듐 메톡시드에 상응함) 3.56 g을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 얻었고, 이것을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 아세트산 1.18 g과 혼합하면 용액의 색상이 오렌지색에서 황색으로 변하였다. 침전된 소듐 아세테이트를 여과하였다. 여액은 회전증발기를 사용하여 톨루엔을 제거하였다. 오일성 생성물 47.1 g을 얻었고, 이것을 실온에서 결정화하였다. 생성물은 44:55 비의 R-DOPP 및 S-DOPP를 포함하는 rac-DOPP이었다. 이 수율은 이론치의 84.5 %에 상응하였다.
<실시예 3>
질소하에 테트라히드로푸란 50 g을 먼저 250 ㎖의 4목 플라스크에 넣고, 5.4:94.6 비의 S-DOPP 및 R-DOPP를 포함하는 rac-DOPP 혼합물 50 g을 도입하였다. 혼합물을 맑은 황색 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 이어서, 실온에서 포타슘 tert-부톡시드 (R-DOPP 및 S-DOPP의 합을 기준으로 4.8 몰%) 1.03 g을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 얻었고, 이것을 4 시간 동안 교반한 후, 아세트산 1.18 g과 혼합하였다. 용액의 색상이 황색으로 변하였다. 반응 혼합물은 회전증발기를 사용하여 테트라히드로푸란을 제거하고, 메틸 에틸 케톤 중에 용해시켰다. 32.8 % 농도의 용액 113 g을 얻었고, 이것은 이론치의 80 % 수율에 상응하였다. R-DOPP 대 S-DOPP의 비는 50.6:49.4이었다.
<실시예 4>
질소하에 톨루엔 150 ㎖을 250 ㎖의 4목 플라스크에 넣고, 0.2:99.8의 에난티오머 비의 S-DOPP 및 R-DOPP를 포함하는 혼합물 24.0 g을 도입하였다. 혼합물을 맑은 황색 용액이 얻어질 때까지 교반하였고, 이어서, 실온에서 소듐 메톡시드 용액 (R-DOPP를 기준으로 24.5 몰%) 4.3 g을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 얻었고, 이것을 실온에서 2 시간 동안 교반하였고, 이어서, 아세트산 1.4 g과 혼합하였다. 색상이 황색으로 변하였다. 반응 혼합물은 회전증발기를 사용하여 톨루엔을 제거하였다. rac-DOPP 21.5 g (수율: 이론치의 86.5 %)을 얻었다. R-DOPP 및 S-DOPP의 에난티오머 비는 49.8:50.2이었다.
<실시예 5>
1 시간에 걸쳐 a) 8:92의 에난티오머 비의 S-DOPP 및 R-DOPP를 포함하는 혼합물의 20 중량% 농도의 메탄올 용액 및 b) 메탄올 중의 30 중량% 농도의 소듐 메톡시드 용액을 유리 고리가 충전된 반응 튜브에 동시에 적가하였다. 1 시간의 체류 시간 후, 반응 용액을, 아세트산을 계량하여 첨가함으로써 중화시켰다. 얻어진 반응 혼합물 중의 S-DOPP 대 R-DOPP의 비는 57.7:42.5이었다.
<실시예 6>
먼저, 패시베이트된 교반 용기에 테트라히드로푸란 중의 50.3 중량% 농도의 R-DOPP 용액을 넣었다. 맑은 황색 용액을 -5 ℃로 냉각하고, 이어서 테트라히드로푸란 중의 20 중량% 농도의 포타슘 tert-부톡시드 용액을 첨가하였다. 용액의 색상이 적색으로 변하였다. 용액을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 3.0 g을 첨가하면 색상이 흑색에서 황색으로 변하였고, 혼합물은 포타슘 아세테이트의 침전으로 혼탁해졌다. 테트라히드로푸란 중의 44.6 중량% 농도의 rac-DOPP 용액을 얻었다. 수율은 이론치의 93.9 %이었다. R-DOPP 및 S-DOPP의 에난티오머 비는 48.9:51.1이었다.
본 발명에 따른 라세미화는, 완전히 반응이 진행되고, 트랜스 화합물의 형성이 실질적으로 관찰되지 않으며, 기술적으로 간단한 방법으로 매유 효율적으로 수행될 수 있는 잇점을 갖는다. 그 자체로 유용하나 부적당한 이성질체가 재사용될 수 있기 때문에, 라세미체는 퀴놀론 유도체의 제조 공정으로 재순환되어 상기 퀴놀론 유도체를 매우 보다 효율적으로 제조할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 과정은 간단한 화학약품만이 요구되고 특별한 주의가 필요없다.

Claims (10)

  1. (1R,6S)-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 (=R-DOPP)을 화학양론적 양보다 작은 양 (substoichiometric amount)의 염기로 처리하는 것을 특징으로 하는 R-DOPP의 라세미화 방법.
  2. 제1항에 있어서, R-DOPP가 75 중량% 이상의 R-DOPP를 포함하는 혼합물 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용되는 염기가 하기 화학식 1의 알콕시드인 것을 특징으로 하는 방법.
    <화학식 1>
    MOR
    상기 식에서, M은 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 나타내고,
    R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 알콕시드가 고형으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 알콕시드가 용매 중에 용해되어 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 용이하게 교반될 수 있는 혼합물이 얻어지도록 하는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 사용되는 R-DOPP를 기준으로 1 내지 20 몰%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 산소의 배제하에 40 ℃ 이하의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미화 후 존재하는 반응 혼합물을 사용된 염기로 중화한 다음, 용매를 제거하고, 잔류 혼합물을 승온에서 알콜 또는 방향족 탄화수소 중에 용해시키고, 맑은 용액을 냉각하고, 생성된 라세미 DOPP를 침전시키고, DOPP를 여과한 다음, 세척하고 건조시킴으로써 후처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 먼저 제9항의 과정을 수행하고, 용매를 제거한 후, 잔류하는 혼합물을 케톤 중에 용해시키고, 잔류하는 염을 여과하고, 제조된 라세미 DOPP를 케톤 용액으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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