KR19990044359A - 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법 및 그에 의하여 수득되는 중간생성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법에 관한 것이다. 여기에서 피리독신 또는 그의 산부가염이 산화망간(IV)에 의하여 피리독살로 산화되고; 피리독살이 파라-페네티딘과 반응하여 쉬프염기 파라-페네티딜-피리독살로 형성되고; 파라-페네티딜-피리독살이 5'-히드록시메틸기 상에서 선택적으로 부인산화되어 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트로 형성되고; 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트가 가수분해되어 피리독살-5'-포스페이트의 알칼리금속염으로 형성되고; 상기 알칼리금속이온들이 제거되어 피리독살-5'-포스페이트로 형성되고; 피리독살-5'-포스페이트가 마그네슘 알콜레이트와 엘-글루탐산의 반응생성물과 반응되고; 그리고 생성된 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트가 단리된다. 더욱이, 본 발명은 이 방법으로 수득된 중간생성물에 관한 것이다.
Description
마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트는 독일특허 DE 24 61 742 호로 부터 알려져 있는 것이다. 이 공보에서, 이는 대사성 장해(metabolic disturbances)의 예방 및 치료, 특히 지질 및 콜레스테롤 상태에 영향을 주는 약물로서 제안되었다. 독일특허 DE 40 16 963 호는 LDL-결합 과산화물(LDL-bound peroxide)의 감소 및 혈관손상의 예방을 위한 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 사용에 관한 것이다.
약물로서의 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 중요성을 고려하면, 이 물질의 새로운, 간단하고도 보다 경제적인 합성법이 개발되어야 할 필요성이 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 형태의 합성법을 제공하는 것이다.
본 발명은 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트(magnesium pyridoxal-5'-phosphate glutamate)의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 피리독신 염산염 등과 같은 피리독신의 산부가염(acid addition salt)으로부터 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 여기에서 피리독살-5'-포스페이트(pyridoxal-5'-phosphate)가 중간생성물로서 얻어진다.
상기 목적은 본 발명에 따라 피리독살-5'-포스페이트가 중간생성물로서 얻어지는 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 합성법을 제공하는 것으로 해결된다. 피리독살-5'-포스페이트는 수용액의 형태로 축적되며, 필요한 경우, 상기 수용액으로부터 피리독살-5'-포스페이트가 단리될 수 있다. 그러나, 수득된 피리독살-5'-포스페이트 용액은 또한 피리독살-5'-포스페이트의 단리없이 유리한 방법으로 최종생성물까지 반응될 수 있다. 그에 따라, 피리독살-5'-포스페이트의 정제 및 건조를 위해 요구되는 단계들이 생략될 수 있다.
본 발명의 다른 관점은 피리독신, 특히 피리독신 염산염과 같은 피리독신의 산부가염으로부터 출발하여 중간생성물들로서 파라-페네티딜-피리독살(p-phenetidyl-pyridoxal) 및 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트(p-phenetidyl-pyridoxal-5'-phosphate)와 함께 피리독살-5'-포스페이트가 새로운 방법에 따라 높은 수율로 생산된다.
본 발명의 관점은
(가) 피리독신 또는 그의 산부가염이 산화망간(IV)(manganese(IV) oxide)에 의하여 피리독살(pyridoxal)로 산화되고;
(나) 피리독살이 파라-페네티딘(p-phnenetidine)과 반응하여 쉬프염기(Schiff's base) 파라-페네티딜-피리독살(p-phenetdyl-pyridoxal)로 형성되고;
(다) 파라-페네티딜-피리독살이 5'-히드록시메틸기 상에서 선택적으로 부인산화(phosphorylation)되어 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트로 형성되고;
(라) 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트가 가수분해되어 피리독살-5'-포스페이트의 알칼리금속염으로 형성되고;
(마) 상기 알칼리금속이온들이 제거되어 피리독살-5'-포스페이트로 형성되고;
(바) 피리독살-5'-포스페이트가 마그네슘 알콜레이트(magnesium alcoholate)와 엘-글루탐산(L-glutamic acid)의 반응생성물과 반응되고; 그리고
(사) 생성된 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트가 단리되는 것;
을 특징으로 하는 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법이다.
본 발명의 바람직한 실시예는 하기의 반응식 1로 나타낼 수 있다.
상기 화합물들의 분자량은 다음과 같다.
산화망간(IV) MnO 86.9g/mol
파라-페네티딘 (7) C8H11NO 137.0g/mol
파라-페네티딜-피리독살 (4) C16H18N2O3286.0g/mol
파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트 (3) C16H19N2O6P 366.0g/mol
피리독살 (5) C8H9NO3167.0g/mol
피리독살-5'-포스페이트 (2) C8H10NO6P 247.0g/mol
피리독살-5'-포스페이트 일수화물 (2') C8H12NO7P 265.0g/mol
피리독신 염산염 (6) C8H12ClNO3205.5g/mol
마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트
(1) C3H11Mg2.5N2O9P 432.0g/mol
마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트 이수화물
(1') C13H15Mg2.5N2O11P 464.0g/mol
개별 합성단계들을 빛 및/또는 공기의 차단 하에서, 적절한 온도 및 pH로 조절된 단위들에서 비연속적으로 수행하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다.
임의의 시간에서의 화학반응을 감시하는 것을 가능하게 하기 위하여, 예를 들면 인-프로세스 콘트롤을 수행하는 것이 가능하다. 이러한 형태의 인-프로세스 콘트롤은 고성능액체크로마토그래피(HPLC = High performance liquid chromatography, 이하 HPLC라 한다)와 같은 분석을 포함할 수 있으며, 이는 짧은 시간(15분)내에 수행될 수 있다.
더욱이, 우선 분석 및 순도 시험 후에 후속의 공정을 위한 각 단계의 생성물들을 방출하는 것이 적절한 것으로 나타났다.
상기 제조방법의 개별 단계들을 이하에서 상세하게 설명한다.
본 발명에 따르면, 피리독신, 바람직하게는 피리독신 염산염(6)과 같은 산부가염의 형태가 우선 피리독살(5)로 산화된다. 적절한 산화제는 산화망간(IV)이며, 이는 적절하게 활성화된 형태로 사용된다. 계속해서 상기 산화는 바람직하게는 조절된 pH 및 온도조건하에서와 마찬가지로 빛의 차단하에서 황산용액 중에서 수행된다. 반응의 정도는 적절한 분석시스템(예를 들면, HPLC)의 수단에 의하여 연속적으로 검사될 수 있다. 피리독신의 총량이 산화되자마자 상기 반응을 종료시키는 것이 특히 바람직하다. 피리독신 염산염(6)의 공지의 산화방법과는 반대로, 생성된 산화부산물들의 양은 감소될 수 있으며, 또한 피리독살(5)의 수율은 그에 의하여 증가될 수 있다.
상기 기술된 피리독신 산부가염의 산화망간(IV)에 의한 피리독살(5)로의 산화는 전형적으로 특정의 pH 또는 온도의 조건들의 부가없이 산성범위내에서 수행된다. 그러나, 그 이상의 수율의 증가 및 형성된 부산물의 양의 감소를 위하여 산화망간(IV)에 의한 산화는 5.1의 일정한 pH값과 14℃의 항온에서 특히 유리한 방법으로 수행된다.
계속해서 상기 반응혼합물은 예를 들면 여과에 의하여 예를 들면 망간염들과 같은, 반응하거나 또는 반응하지 않은 산화제와 같은 침전물들을 분리할 수 있다. 그에 의하여, 산화망간(IV)과 같은 반응하지 않은 산화제를 회수하고, 후에 이 공정에서 새로이 첨가하는 것이 또한 가능하다.
피리독살(5)의 단리는 새로운 방법에 따라 당해 기술분야에서 숙련된 자에 의하여 어려움 없이 수행될 수 있다.
그러나, 본 발명에 따르면, 단리는 필요치 않으며, 수득된 피리독살 용액은 수상의 피리독살 용액으로서 다음의 반응단계에서 직접 사용될 수 있다.
바람직하게는 상기 산화에서 수득된 반응용액에 관련하여 피리독살(5)의 수용액은 약한 산성 pH값, 바람직하게는 4.5의 pH값으로 가져갈 수 있다. 그 후에, 바람직하게 파라-페네티딘(7)이 약간 과량으로 가해진다. 상기 반응의 완료 후, 생성된 침전물은 물 및/또는 유기용매로의 세척에 의하여 분리되고(바람직하게는 여과되고), 정제되고, 그리고 바람직하게는 건조되어, 그에 의하여 파라-페네티딜-피리독살(4)이 얻어진다.
과량의 파라-페네티딘(7)이 회수될 수 있다. 망간(II)이온과 같은 상기 산화제 유래의 이온이 상기 침전물의 분리 후에 얻어진 용액내에 포함되어 있다면, 이들 또한 예를 들면 알칼리용액(lye) 등에 의한 침전에 의하여 회수될 수 있다.
상기 쉬프염기 파라-페네티딜-피리독살(4)은 5'-히드록시메틸기의 선택적인 부인산화의 적용을 받아 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트(3)를 형성한다. 상기 부인산화는 파라-페네티딜-피리독살(4)의 적절한 인산화제(phosphorylation agent)으로의 처리에 의하여 일어날 수 있다. 예를 들면 인산(phosphoric acid)으로의 반응이 적절하다.
이 경우에, 부인산화는 바람직하게는 조절된 온도 조건(4 내지 20℃)과 마찬가지로 빛의 차단 하에서 일어난다. 적정한 반응을 위하여는, 반응전에 건조된 파라-페네티딜-피리독살(4)을 500μm 이하의 입자크기로 만드는 것이 바람직한 것으로 나타났다. 더욱이, 예를 들면 반응을 위하여 니더(kneading unit)내에서 파라-페네티딜-피리독살(4)과 폴리인산(polyphosphoric acid)을 가능한 한 긴밀하게 혼합하는 것이 바람직하다. 반응의 정도는 적절한 분석시스템(예를 들면, HPLC)의 수단에 의하여 연속적으로 검사될 수 있다. 파라-페네티딜-피리독살(4)의 총량이 부인산화되자마자 상기 반응을 종료시키는 것이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 인산과 파라-페네티딜-피리독살이 4 내지 6 대 1의 비율로 사용된다.
상기한 반응에서, 파라-페네티딜-피리독살-5'-폴리포스페이트(p-phenetidyl-pyridoxal-5'-polyphosphate)가 형성된다. 계속해서, 후속의 물과 산의 부가를 통하여 부분적인 가수분해가 일어나서 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트(3)가 형성 및 침전된다. 상기 침전은 알칼리용액의 부가에 의하여 촉진될 수 있다. 수득된 화합물은 통상의 방법, 예를 들면 물 및/또는 유기용매로의 세척에 의하여 정제된다. 이는 건조되고, 단리될 수 있으나, 계속되는 반응을 위하여는 습윤상태의 침전물로서 진행되는 것이 적절하다.
상기 과량의 폴리포스페이트에 의하여 축적되는 상기 포스페이트는 수산화칼슘(calcium hydroxide)과 반응하여 인산화칼슘(calcium phosphate)으로 되고, 그리고 선택적으로 쉽게, 안전하게 저장되거나, 또는 계속해서 더 처리될 수 있다.
계속해서 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트(3)는 바람직하게는 12.5 이상의 pH값의 수성의 알칼리용액으로의 처리에 의하여 피리독살-5'-포스페이트 및 파라-페네티딘(7)으로 가수분해된다. 형성된 파라-페네티딘 및 피리독살-5'-포스페이트의 알칼리금속염은 임의의 적절한 방법에 따라 분리될 수 있다. 파라-페네티딘(7)은 예를 들면 톨루올(toluol)과 같은 지방족 또는 방향족탄화수소와 같은 적절한 유기용제에 의한 추출에 의하여 수성용액으로부터 분리될 수 있다.
달리, 상기 파라-페네티딘(7)은 액체-액체분리기(liquid-liquid separator unit) 수단에 의한 적절한 실시에 따라 분리될 수 있다. 이러한 형태의 분리는 추출에 비하여 보다 시간을 절약할 수 있고, 보다 생태학적이며, 보다 효율이 좋고, 간편하며, 보다 경제적이다.
상기 반응단계에서 회수된 상기 파라-페네티딘(7)은 예를 들면 증류의 수단에 의하여 정제될 수 있으며, 계속해서 상기 첫 번째의 반응단계에서 새로이 사용될 수 있다.
상기 피리독살-5'-포스페이트(2)의 알칼리금속염은 농축에 의하여 상기 수득된 수성 용액으로부터 침전될 수 있다. 계속해서 상기 침전물은 예를 들면 세척 또는 재결정에 의하여 정제될 수 있다.
상기 피리독살-5'-포스페이트(2)의 알칼리금속염으로부터 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트를 제조하기 위하여는, 상기 알칼리금속이온이 우선 제거되어야 한다. 이를 위하여는, 임의의 적절한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 수득된 피리독살-5'-포스페이트(2)의 수성 알칼리금속염 용액은 이온교환처리(ion exchange treatment)에 적용될 수 있다. 그에 의하여 수득된 용액은, 선택적으로 농축 후, 직접적으로 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트(1)의 합성에 사용될 수 있다. 상기 수성 용액으로부터 피리독살-5'-포스페이트(2) 자유기를 분리하고, 그리고 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 통상의 방법에 따라 상기 화합물을 정제하는 것 또한 가능하다. 다음 합성 단계를 위한 경우에 있어서, 앞서 분리되고 정제된 피리독살-5'-포스페이트(2)의 수성 용액이 사용될 수 있다.
상기 피리독살-5'-포스페이트(2)의 수성 용액은 마그네슘 알콜레이트와 물 및 글루탐산(8)의 반응에 의하여 수득된 용액에 가해진다. 마그네슘 알콜레이트로서 마그네슘 에틸레이트(magnesium ethylate)(9)가 특히 바람직하며, 이는 에탄올이 생성된 활성성분들의 약리학적 품질이 임의의 부산잔류물(undesired residues)에 의해 저해되지 않도록 하는 반응에 의하여 방출되기 때문이다. 계속해서 상기 혼합물은 적절한 용제, 바람직하게는 에탄올에 가해진다. 상기 반응은 바람직하게는 공기 및 빛의 차단 하에서 낮은 온도에서 수행될 수 있으며, 이는 부산물을 형성하지 않고 반응을 수행할 수 있다. 예를 들면 여과에 의하여 현탁액으로부터 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트(1)가 분리될 수 있다. 이러한 방법으로 수득된 상기 생성물은 세척 및/또는 재결정 및 후속되는 건조에 의하여 정제될 수 있다.
마그네슘 에틸레이트 및 에탄올의 사용에 의하여, 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트(1)의 분리후에 물과 에탄올로 이루어진 용액이 얻어진다. 이 용액은 단순하게 처리되거나 또는 증류에 의하여 그 구성성분들로 분리될 수 있다.
이하에서, 본 발명을 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명한다. 이 실시예에서, 하기의 장비들의 사용에 의하여 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트(1)의 합성이 진행될 수 있다.
거) pH감시/측정유닛(pH monitoring and metering unit)을 포함하며, 온도조절(0 내지 100℃)이 가능한 혼합기(mixing vessel);
너) 낮은 회전속도에서 강한 선단작용(gearing)을 갖는, 온도조절(0 내지 100℃)이 가능한 니더;
더) 수성/유성의 추출유닛(extraction unit) 및/또는 액체-액체분리기;
러) 양이온교환유닛(cation exchange unit);
머) 여과유닛(filtration unit) 및/또는 고체-액체분리기(solid-liquid separator); 및
버) 건조유닛(drying unit).
HPLC 분석은 하기의 조건 하에서 수행되었다.
HPLC 조건
시스템 1
고) 크로마토그래픽 시스템 :
LC-10AS 액체 크로마토그래피(LC-10AS liquid chromatography); SIL-10A 오토인젝터(SIL-10A auto injector); SPD-10AV(UV-VIS; 스펙트로포토메트릭 검출기(spectrophotometric detector); CBM-10A 커뮤니케이션 버스 모듈(CBM-10A communications bus module); CLASS LC-10 소프트웨어; 486, 40Mhz 퍼스널컴퓨터; 데스크젯 560C 휴렛 팩커드(Desk Jet 560C Hewlett packard)를 포함하는 시마쯔-유닛(Shimadzu-unit).
고정상(컬럼) :
하이퍼실(Hypersil) ODS 5μm 250 * 4.6mm 및
프리-컬럼 카트릿지(free-column cartridge) 20 * 4.6mm
이동상(용리액) :
pH = 3으로 조절된 인산(H3PO4)에 의한 수성의 0.001m KH2PO4용액
유속 1.5ml/min
주입 5μl
검출 295nm
분석시간 15min
노) 준비 : 상기 반응혼합물로부터 가능한 한 작은 크기 정도(예를 들면 방울 크기 정도)의 소량(예를 들면 액체로 2방울)을 10% 황산 5방울에 용해시켰다.
HPLC 조건
시스템 2
고) 크로마토그래픽 시스템 :
LC-10AS 액체 크로마토그래피(LC-10AS liquid chromatography); SIL-10A 오토인젝터(SIL-10A auto injector); SPD-10AV(UV-VIS; 스펙트로포토메트릭 검출기(spectrophotometric detector); CBM-10A 커뮤니케이션 버스 모듈(CBM-10A communications bus module); CLASS LC-10 소프트웨어; 486, 40Mhz 퍼스널컴퓨터; 데스크젯 560C 휴렛 팩커드(Desk Jet 560C Hewlett packard)를 포함하는 시마쯔-유닛(Shimadzu-unit).
고정상(컬럼) :
하이퍼실(Hypersil) ODS 5μm 250 * 4.6mm 및
프리-컬럼 카트릿지(free-column cartridge) 20 * 4.6mm
이동상(용리액) : 5% B
A = pH = 3으로 조절된 인산(H3PO4)에 의한 수성의 0.001m KH2PO4용액
B = 아세토니트릴(acetonitrile)
유속 1.5ml/min
주입 5μl
검출 295nm
분석시간 10min
노) 준비 : 상기 반응혼합물로부터 가능한 한 작은(예를 들면 방울 크기 정도)의 정도의 소량(예를 들면 액체로 2방울)을 10% 황산 5방울에 용해시켰다.
제조 실시예
1단계
피리독신 염산염(6)으로부터의 파라-페네티딜-피리독살(4)의 제조
100g의 피리독신 염산염(6)을 1500g의 물에 용해시키고, 냉각된 4N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 5.10으로 조절하였다. 수득된 용액은 14℃로 냉각하고, 강력한 교반 하에서 75g의 활성화된 산화망간(IV)을 가하였다.
상기 반응은 이산화망간(manganese dioxide)의 첨가 직후 즉시로 개시되며, 영구적으로 조절하지 않았다면, 그 pH값은 증가한다. 일정량의 10% 황산의 첨가를 통하여, 강력한 교반 및 온도조절(14 ± 2℃) 하에서 상기 반응현탁액의 pH값은 일정한 pH 유지 홀더(constant pH constant holder) 수단에 의하여 5.10 ± 0.10으로 일정하게 고정된다. 상기 반응의 경로는 인-프로세스 콘트롤의 형태의 HPLC(시스템 1)의 수단에 의하여 추적하였다. 대략 10시간 후에, 피리독신 염산염의 전량이 피리독살로 전환되었다. 그 후에, 상기 과량의 이산화망간 - 피리독살과 반응하지 않고, 오염된 이산화망간 - 은 여과되고, 약 300g의 물로 3회 세척하고, 120℃에서 건조되었다. 재사용될 수 있는 이산화망간 25g이 회수되었다. 결합된 수성의 용액은 우선 멤브레인필터(0.8μm)에 적용된 후, 계속해서 10%의 황산을 사용하여 pH 4.5로 조절하였다. 계속해서, 80g의 새로이 증류된 파라-페네티딘을 매우 강력한 교반 하에서 피리독살 용액에 일정량 가하였다. 그에 의하여, 상기 반응혼합물의 pH값은 약 4.7까지 증가하고, 그리고 상기 반응생성물은 갑자기 침전된다. 이를 반시간 가량 더 교반하고, 그리고 계속해서 여과하였다. 이에 포함된 파라-페네티딘은 액체-액체분리기의 수단에 의하여 상기 여액으로부터 회수되어 처리되었다.
상기 침전물은 매 700g의 탈이온수에서 3회 현탁시키고, 그리고 여과하였다. 이어서, 700g의 노말-헵탄(n-heptane)에서 울트라-투락스(Ultra-Turax)의 수단에 의하여 현탁시켰다. 상기 노말-헵탄 여액은 재증류되고, 그리고 상기에서 수집된 파라-페네티딘 잔류물은 상기 3단계의 종료때까지 저장되었다.
이러한 방법으로 수득된 상기 잔류물은 120℃에서 건조되고, 500μm 이하의 입자크기로 선별되었다. 124.8g(이론적 수율의 약 89.7%)의 미세한, 매우 밝은 오렌지-옐로우 색상의 분말의 파라-페네티딜-피리독살(4)이 수득되었다.
2단계
파라-페네티딜-피리독살(4)로부터의 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트(3)의 제조
1000g의 폴리인산을 온도조절이 가능한 니더에 투입하고, 10℃로 냉각시켰다. 강력한 냉각 하에서, 상기 폴리인산에 250g의 파라-페네티딜-피리독살(4)을 소량씩 천천히 가하였다. 상기 피리독살의 쉬프염기는 인산화제 중에 용해되어 적색으로 착색된다. 그에 의하여 발생하는 반응열은 상기 반응혼합물의 온도가 25℃를 초과하지 않도록 하는 방법으로 강력하게 제거되어야 한다. 이 온도의 약 2배의 온도의 증가는 대략 20%의 수율의 감소를 일으킨다. 파라-페네티딜-피리독살의 총량이 적용된 후, 상기 반응혼합물은 계속해서 강력한 냉각(25℃ 이하) 하에서 하룻밤동안 더 교반시켰다. 다음날, HPLC(시스템 1)의 도움에 의한 인-프로세스 콘트롤의 수단에 의하여 더 이상의 파라-페네티딜-피리독살이 확인되지 않는다. 이로서 상기 부인산화단계가 종료된다. 이어서, 대략 2125g의 얼음을 상기 혼합챔버내로 투입하고, 그리고 상기 반응현탁액을 3시간 동안 강력한 냉각 하에서 교반하였다. 교반 동안에, 균질한 겨자색 덩어리가 형성된다. 여기에 75g의 95 내지 97%의 냉황산이 가해지고, 80℃에서 대략 30분간 균질화되고, 가열되고, 여기에서 상기 폴리포스페이트가 가수분해된다. 상기 가수분해는 HPLC(시스템 2)의 수단에 의하여 추적하였으며, 그에 의하여 (폴리포스페이트 피이크의 완전한 소멸에 기초하는)가수분해의 정지의 정확한 순간이 인식된다. 상기 가수분해의 종말은 상기 반응용액의 10℃로의 신속한 냉각을 야기한다. 그에 의하여, 상기 부인산화된 생성물은 침전되기 시작한다. 계속해서, 10℃로 사전-냉각된, 대략 7500g의 2N 수산화나트륨용액을 강력한 교반 및 냉각하에서 상기 반응현탁액의 pH값이 2.10이 될 때까지 천천히 가하였다. 그에 의하여 침전된 오렌지-브라운 색상의 반응생성물을 잘 여과하고, 그리고 대략 500g의 탈이온수로 3회 세척하였다. 상기 여과된 침전물은 상기 합성의 3단계에 직접 사용되었다.
그럼에도 불구하고, 이 단계의 생성물이 건조될 수 있으며, 이는 105℃에서 수행될 수 있다. 263.4g(이론적 수율의 약 82.3%)의 오렌지-브라운 색상의 미세한 분말의 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트(3)가 수득되었다.
3단계
파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트(3)로부터의 피리독살-5'-포스페이트의 제조
상기 2단계에서 수득된 100g의 및/또는 대응량의 습윤상태의 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트(3)를 700g의 2N 수산화나트륨용액에 가하였다. 상기 쉬프염기는 12.5 이상의 pH에서 피리독살-5'-포스페이트 및 파라-페네티딜로 가수분해되었다. 상기 주어진 양의 알칼리용액이 12.5 이상의 pH를 얻는데 충분하지 않은 경우에는 - 습윤상태의 침전물의 양을 고려하여 - 부가의 2N 수산화나트륨용액이 필요량 사용된다. 매 300g의 톨루올에 의한 3회 추출에 의하여, 상기 파라-페네티딘이 상기 용액으로부터 제거된다. 상기 톨루올 용액은 재증류된다. 톨루올 추출에 대하여 다른 방법으로서, 연속작업을 위한 유성-수성분리기가 파라-페네티딘의 분리를 위하여 사용될 수 있다. 1단계 및 3단계에서 수집된 파라-페네티딘 잔류물은 증류의 수단에 의하여 정제될 수 있으며, 새로이 사용될 수 있다.
이 분리공정의 최종단계에서 상기 피리독살-5'-포스페이트는 상기 수용액 중에 나트륨염으로서 존재한다. 예를 들면, 암페라이트 타입 IR-120(Amperite Type IR-120)(1.9mVal/ml)와 같은 양이온교환제 800ml에 의하여, 상기 나트륨이온이 피리독살-5'-포스페이트로부터 제거된다. 피리독살-5'-포스페이트의 순수한 수성용액이 수득된다. 2500ml의 용리액은 57 내지 63g(이론적 수율의 78.6 내지 86.9%)의 피리독살-5'-포스페이트(2)를 포함한다. 이는 약 40℃에서 진공하에서 대략 500ml로 농축되고, MPPG(magnesium pyridoxal-5'-phosphate glutamate)의 제조에 사용된다. 이러한 방법으로 합성된 상기 피리독살-5'-포스페이트는 또한 여기에서 단리될 수 있다(피리독살-5'-포스페이트의 새로운 합성).
4단계
피리독살-5'-포스페이트(2)로부터의 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트(1)의 제조
540g의 탈이온수를 반응용기(reaction vessel)에 투입하고 0 내지 3℃로 냉각하였다. 질소분위기하 및 빛의 차단 하에서, 62.58g의 마그네슘 에틸레이트(9)를 가하고, 교반시켰다. 그에 의하여, 온도는 대략 10℃로 상승한다. 이를 3℃로 냉각시키고, 31.85g의 글루탐산(8)을 가하고, 이를 10분간 더 교반하였다.
계속해서, 상기 3단계의 피리독살-5'-포스페이트 용액 (약 11.6% 용액) 500ml를 60 내지 90분에 걸쳐 방금 제조된 상기 마그네슘 글루타메이트 용액에 소량씩 가하였다. 그에 관하여는, 상기 용액의 pH값이 8 내지 9의 범위 이내에 잔류하도록 주의를 기울여야 한다. 이어서, 이를 3 내지 5시간 더 교반하고, 수득된 용액을 여과하였다.
200ml의 에탄올을 반응용기에 투입하고, 질소분위기 및 빛의 차단하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기에서 생성된 용액을 교반하에 적가시켰다. 이러한 방법으로 수득된 현탁액을 대략 15시간 더 교반하고, 계속해서 여과하고, 그리고 전체 200ml의 에탄올로 세척하였다. 그 후에, 전체 생성물을 대략 100ml의 에탄올에 현탁시키고, 그리고 새로이 여과하였다. 상기 에탄올로 젖어 있는 생성물을 최대 60℃의 건조기(drying cabinet)내에서 건조시켰다. 94.5 내지 99.5g(이론적 수율의 94 내지 99%)의 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트(1)가 수득되었다.
따라서, 본 발명은 지질 및 콜레스테롤 상태에 영향을 주는 약물로서 사용될 수 있는 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트를 합성하는 새로운, 간단하고도 보다 경제적인 합성법을 제공한다.
이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.
Claims (12)
- (가) 피리독신 또는 그의 산부가염이 산화망간(IV)에 의하여 피리독살로 산화되고;(나) 피리독살이 파라-페네티딘과 반응하여 쉬프염기 파라-페네티딜-피리독살로 형성되고;(다) 파라-페네티딜-피리독살이 5'-히드록시메틸기 상에서 선택적으로 부인산화되어 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트로 형성되고;(라) 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트가 가수분해되어 피리독살-5'-포스페이트의 알칼리금속염으로 형성되고;(마) 상기 알칼리금속이온들이 제거되어 피리독살-5'-포스페이트로 형성되고;(바) 피리독살-5'-포스페이트가 마그네슘 알콜레이트와 엘-글루탐산의 반응생성물과 반응되고; 그리고(사) 생성된 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트가 단리되는 것;을 특징으로 하는 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,(가)에서 피리독신 염산염이 사용됨을 특징으로 하는 상기 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 (가)의 산화가 5.1의 pH값과 14℃의 항온에서 황산내의 산화망간(IV)에 의하여 수행됨을 특징으로 하는 상기 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서,상기 산화의 피리독살 함유 반응용액이 (나)에서 사용됨을 특징으로 하는 상기 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서,상기 (다)의 부인산화가 파라-페네티딜-피리독살과 폴리인산의 반응에 의하여 수행됨을 특징으로 하는 상기 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법.
- 제 5 항에 있어서,폴리인산 및 파라-페네티딜-피리독살이 4 대 1의 비율로 사용됨을 특징으로 하는 상기 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서,상기 (라)의 가수분해가 알칼리수산화물 용액에 의하여 일어남을 특징으로 하는 상기 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,상기 (마)의 알칼리금속이온의 제거가 이온교환제에 의하여 일어남을 특징으로 하는 상기 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서,(바)의 마그네슘 알콜레이트로서 마그네슘 에틸레이트가 사용됨을 특징으로 하는 상기 마그네슘 피리독살-5'-포스페이트 글루타메이트의 제조방법.
- 파라-페네티딜-피리독살.
- 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트.
- (가) 피리독신 또는 그의 산부가염이 산화망간(IV)에 의하여 피리독살로 산화되고;(나) 피리독살이 파라-페네티딘과 반응하여 쉬프염기 파라-페네티딜-피리독살로 형성되고;(다) 파라-페네티딜-피리독살이 5'-히드록시메틸기 상에서 선택적으로 부인산화되어 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트로 형성되고;(라) 파라-페네티딜-피리독살-5'-포스페이트가 가수분해되어 피리독살-5'-포스페이트의 알칼리금속염으로 형성되고;(마) 상기 알칼리금속이온들이 제거되어 피리독살-5'-포스페이트로 형성되고; 그리고(바) 상기 (마)에서 수득된 상기 피리독살-5'-포스페이트가 선택적으로 단리되고, 그리고 건조되는 것;을 특징으로 하는 피리독살-5'-포스페이트의 제조방법.
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