TW442472B - Method for the production of magnesium pyridoxal-5'-phosphate glutamate and intermediate products obtained thereby - Google Patents

Description

A7 B7 4424 ?2 五、發明説明ί：1 ) (請先閎讀背面之注$項再填窝本頁) 本發明係關於產製吡哆醛一 5 / —磷酸酯穀胺酸鎂的 方法。本發明特別關於一種由吡哆醇之酸加成鹽，如吡哆 .醇鹽酸鹽開始產製鹼吡哆醛一5夂一磷酸酯毅胺酸鎂的新 方法，其中吡哆醛_ 5 磷酸酯是中間產物。 由DE 24 61 742已知吡哆醛一5— -磷 酸酯穀胺酸鎂。在此公報中，其被建議爲一供預防及治療 代謝阻礙，特別是供影響脂質和膽固醇狀態之藥物。D E 40 16 963係關於吡哆醛_5>_磷酸酯穀胺 酸鎂在供降低經LD L結合之過氧化物及供預防血管損害 上的用途。 當考慮吡哆醛- 5 > _磷酸酯穀胺酸鎂作爲藥物之重 要性時，存在有一新且更簡單且更經濟之此物質的合成上 的需要。因此，本發明之目的是要提供此型式之合成。 經濟部中央標率爲員工消費合作社印製 依本發明，此目的藉著提供吡哆醛一5 < —磷酸酯穀 胺酸鎂之合成而解決此目的，在該合成中得到吡哆醛-5 > —磷酸酯作爲中間產物。吡哆醛-5 磷酸酯以水 溶液形式累稹，若需要，吡哆醛- 5 磷酸酯可以由此 溶液析出。然而，所得吡哆醛_ 5 磷酸酯溶液亦可以 有利方式反應成終產物，而無吡眵醛- 5 < -磷酸酯之純 化。隨即，依現有技藝狀態所須之供純化及乾燥吡哆醛-5>—磷酸酯之步驟被省略。 本發明進一步之點是關於下述事實：由吡哆醇，特別 是吡哆醇之酸加成鹽，如吡哆醇鹽酸鹽閧始，依一新方法 ，以高產率產製吡哆醛-5 磷酸酯，而對一醯替乙氧 本紙張尺度適用中國國家標準（〇呢）六4規格（210乂297公釐）-4_ ' 442472 A7 , B7 五、發明説明（2 ) 基苯胺基吡哆醛和對-醯替乙氧基苯胺基吡哆醛-5 < -磷酸酯作爲中間產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關.於一種供合成吡哆醛-5 ' -磷酸酯穀胺 酸鎂之方法，其特徵在於： A )以氧化錳（ I V )將吡哆醇或其酸加成鹽氧化成 吡哆醛； B )在形成Schiff’s鹼對一醯替乙氧基苯胺基吡哆 醛之條條件下，使吡哆醛與對_酿替乙氧基苯胺基反應； C)在形成對-醯替乙氧基苯胺基吡哆醛之條件下， 對-醯替乙氧基苯胺基吡哆醛被選擇性地在5 < —羥甲基 上醯化； D )在吡哆醛一5 > -磷酸酯之鹼金屬鹽形成的條件 下，水解對一醯替乙氧基苯胺基吡哆醛一 5 > -磷酸酯； E )除去鹸金靥離子以得吡唼醛一5 磷酸酯； F )吡哆醛一 5 磷酸酯與醇酸鎂及L 一榖胺酸之 反應產物反應：且 G )離析所形成之吡哆醛一 5 / —磷酸酯穀胺酸鎂。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中 表 圖 應 反 下 以 於 示 體 實 佳 較 之 明 發 本 國 國 中 用 適 A45

釐 公 7 29 X '4424/^ Α7 Β7 五、發明説明（

ft唆醇鹽酸鹽⑹ 咖多薛⑸

對-醯替乙氧基苯胺基紕移醛⑷_ _孅⑻ 乙醇鎂⑼

CH» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η

穀胺酸鎂(10)·

U比咳醛-5’-磷酸酯⑵

對-酿替乙氣基苯胺Mta多醛-磷酸 3)

經濟部中央標準局員工消費合作社印I

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）-6 - 442472 Α7 Β7 五、發明説明'（4 ) 化合物之分子量 氧化錳（I V ) ΜηΟ 86 , 9g/mo1 對醯替乙氧基苯胺 (7)CsHii NO 137,0g/mol 對醯替乙氧基苯胺 (4)CieHi 8 N 2 0 3 286,0g/mol 基吡哆醛 對醯替乙氧基苯胺 (3)CieHi 9 N 2 0 6 P 366 , Og/mo1 基吡眵醛一 5 / 一磷酸酯 吡哆醛 (5)CsH9N〇3 167,0g/mol 吡哆醛一5 — —磷 (2 ) C s H i 〇 NOeP 247,Og/mol 酸酯 . ， 吡哆醛—5 磷 (2 ' )CsHi 2N07p 265,0g/inol 酸酯單水合物 吡哆醇鹽酸鹽 (6 ) C 8 H 1 2 CINOa 205,5g/mol 吡哆醛一5 > —磷 (1 ) C 3 H 1 1 Mg2 · 5N2O9P 43 2 , Og/mo 1 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸酯穀胺酸鎂

Hit 哆醛一5 '-磷（ljCisHisMgs.Si^OiiP 464,0g/mol 酸酯穀胺酸鎂二 水合物 在排除光和/或空氣之下，於合適溫度及P Η經控制 單元中持續地進行個別的合成步驟，已發現是有利的。 爲了能在任何時間上偵測化學反應，例如可能進行方 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS >八4规格（210Χ297公釐）-7 - 442472 A7 B7 五、發明说明（5 ). 法內控制。此系統之方法內控制可以包括分.析，如 HPLC分析，其可以在短時間（15分鐘）內可靠地進 行。 再者，在進行一分析及純度測試後，首先釋離每一步 驟之產物，以供進一步加工，已顯示是合適的。 合成之個別步驟詳述於下。 依本發明，吡哆醇，較佳爲酸加成鹽形式者，如吡哆 醇鹽酸鹽（6〉首先氧化成毗哆醛（5 )。合適的氧化劑 是氧化錳（IV)，其合適地以活化型式使用。在經控制 P Η及溫度下並在排除光之條件下，而後有利地進行氧化 作用。反應程度可以藉一合適之分析系統（例如， HP L C )而持續地檢驗。特別有利的全部吡哆醇被氧化 後，立即停止反應。與已知之吡哆醇鹽酸鹽（6〉之氧化 方法相反地，所形成之氧化副產物可以減少且藉此吡哆醛 之產率可以增加。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 所述之以氧化錳（I V )將吡哆醇酸加成鹽氧化成吡 哆醇（5 )典型地是在一酸性範圍中進行，卻無固定於特 定之P Η或溫度條件。然而，在一特別有利方.式下，於 5 . 1之恆定pH値及1 4 °C之恆溫下進行以氧化錳（ I V )之氧化作用以供進一步增加產率及減少所形成之副 產物的童。 反應混合物隨後可'以受到經沉澱材料，如經反應或未 反應之氧化劑，如錳鹽之分離加工，如藉過濾者。藉此， 亦可能回收未反應之氧化劑，如氧化錳（I V )且稍後添 本紙張尺度適用中國國家標準（〇呢）八4規格（2丨0乂297公釐）-8_ 442472 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 加此物至方法中〇 吡哆醛之離新可以依新方法，被精於此技藝之人士進 行而無困難。 然而，依本發明，離析是不需要的，且所得之吡哆醒 溶液可以直接被使用，以在下一個步驟中作爲吡哆醛水溶 液0 使吡哆醛（5 )之水溶液，較佳關於在氧化中所得之 反應溶液者，變爲弱酸性PΗ値且較佳地4.5之pΗ値 。在此之後，較佳地添加稍過量之對一醢替乙氧基苯胺。 反應結束後，所得之沉澱物藉，例如，以水和/或有機落 劑洗而分離（較佳地過濾），純化且較佳地乾燥，藉此後 到對醯替乙氧基苯胺基吡哆醛（4)。 可以回收過多的對一醯替乙氧基苯胺。若源自氧化劑 之離子，如錳（I I〉離子在沉澱分離後含於溶液中，這 些亦可以藉，例如，以鹼液之助的沉澱作用而回收。

Sch iff s鹼對一醯替乙氧基苯胺基吡哆醛（4 )受到 一處理，以供在對一醯替乙氧基苯胺基吡哆醛一5 磷 酸酯形成條件下，選擇性地將5 -羥甲基磷酸化。經由 以合適之磷酸化劑處理對-醯替乙氧基苯胺基吡哆醛（4 )，使磷酸化發生。例如，使用磷酸之反應是合適的。 在此例子中，磷酸化較佳在經控制溫度條件（4至 2 5 °C )以及光排除條件下發生。供一最適之反應過程， 在反應前使經乾燥之對-醯替乙氧基苯胺基吡哆醛（4) 有小於/等於5 0 0 // m之粒子大小，已顯示有利的。再 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210X297公釐）-9- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4424 72 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 者，盡可能親密地混合對-醯替乙氧基苯胺基吡哆醛（4. )及多磷酸於，例如，捏合單元中是有利的。反應程度可 以恆定地藉合適的分析系統（例如HPLC )而檢驗。在 全部對一醯替乙氧基苯胺吡哆醛被磷駿化後立即停止反應 ，是有利的。 依一特別佳的實體，多磷酸和對一醯替乙氧基苯胺吡 哆醛以4 一 6份對1份之比例來使用。 在上述反應中，形成對一醯替乙氧基苯胺基吡哆醛一 5 > -多磷酸酯。而後，經由水和酸之稍後的添加，在對 -醯替乙氧基苯胺基吡哆醛_ 5 < —磷酸酯（3 )之形成 及沉澱條件下，發生部分的水解。藉鹼液之添加可以促進 沉澱。所得化合物以通常的方式純化，例如，藉著以水和 /或有機溶劑洗。其可以被乾燥且離析，但合適地加工成 潮濕的沆澱以供進一步合的目的。 因過多之多磷酸所累積之磷酸酯可以與氫氧化鈣反應 成磷酸鈣且可以任意地在低危險性下容易地儲存和/或進 一步加工或丟棄。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 對一醯替乙氧基苯胺基吡哆醛—5 > _磷酸酯（3 ) 而後藉著以鹸水溶液，條較佳在大於1 2 . 5之D Η値者 處理而水解成吡哆醛- 5 磷酸酯（2 )及對一酿替乙 氧基苯胺。所形成之對-醯替乙氧基苯胺和吡哆醛一 5 > -磷酸酯之鹼金屬鹽可‘以依任何適合之方法來分離。對醯 替乙氧基苯胺（7 )可以在例如脂族或芳族烴，如甲苯中 ，藉著以合適有機溶劑萃取，而由水溶液中分離出。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐）-1〇 - 4 42 4 72 A7 B7 五、發明説明（8 ) 可選擇地，對一醯替乙氧基苯胺（7 )可以依較佳實 體，藉液-液分離單元而分離。此型之分離比萃取更省時 ，更合生態，更有效，更容易且因此是更經濟的。 在此反應步驟中所回收之對一醯替乙氧基苯胺可以藉 ，例如，蒸餾而純化而後新用於第一反應步驟中。 吡哆醛一 5 > —磷酸酯之鹸金屬鹽（2 )可以藉濃縮 ，由所得水溶液中沉澱出。沉澱物可以藉著，例如，清洗 或再結晶而進一步純化。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲請背面之注$項再填窝本頁) 爲著'要由吡哆醛一5 / —磷酸酯之鹼金屬鹽（2 )產 製吡哆醛一 5 '—磷酸酯穀胺酸鎂（1 )，首先必須去除 鹼金屬離子。供此目的，可使用任何合適的方法。例如， 所得之吡哆醛一 5 > —磷酸酯之鹼金屬鹽水溶液可以受到 離子交換處理。在隨意之濃縮後，藉此所得之溶液可以直 接使用以供吡哆醛一 5 “ _磷酸酯穀胺酸鎂（1 >之合成 。亦可能由水溶液中離析出游離之吡哆醛一 5 * —磷酸酯 (2)且依精於此技藝之人士已知之慣常方法純化此化合 物。供其次之合成步驟，預先離析及純化之吡哆醛一 5 > —磷酸酯（2 )之水溶液可在此例子中使用。 吡哆醛一5 > —磷酸酯（2 )之水溶液添加至一藉烷 醇鎂與水之反應及穀胺酸之添加所得之溶液中。乙醇鎂（ 9 )作爲烷醇鎂特別有利，因爲乙醇而後藉反應而釋出， 該反應不會以任何不想要之殘餘物來妨礙所産之活性成份 的醫藥品質。混合物較佳添加至一合適溶劑，較佳地乙醇 中。只要不助長副產物形成，此反較佳在排除空氣和光之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）- 11 - 4424 72 A7 B7 五、發明説明（9 ). 條件下在冷液中進行。吡哆醛- 5 < -磷酸酯穀胺酸鎂（ 1 )可以藉，例如，過濾由懸浮液中分離。以此方式所得 之產物可以藉清洗和/或再結晶而純化且隨後乾燥。 藉使用乙醇鎂和乙醇，在吡哆醛一5 / —磷酸酯穀胺 酸鎂之分離後，得到一由水和乙醇組成之溶液。此溶液可 簡單地丟棄或藉蒸餾成其組份而分離。 在以下中，本發明藉實例進一步說明。在此實例中， 在以下設備之助下，發生吡哆醛- 5 磷酸酯穀胺酸鎂 (1 )之合成： a )備有p Η偵測器及計量單元之溫度經控制的混合 槽（0 至 1 0 0 °c ))； b )備有在低轉速範圍中之强的傳動的溫度經控制扁 捏合單元（0至1 0 0 °c ); c )_萃取單元（.水/有機）和/或液-液分離器； d) 陽離子交換單元； e) 過濾單元和/或固一液分離器；及 f )乾燥單元。 經濟部中央榇準局員工消費合作社印黎 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在以下條件下進HPLC分析。 H P L· C條件 1 .系統 a )層析系統：

Shimadzu單元，包括：LC — 1 〇 AS液體層析； S I L— 1 〇 A Auto Injector; SPD-10AV(UV-VIS:分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210x297公釐卜12 - 442 4 7 i A7 B7 五、發明説明（1G). 光光度偵測器）；〇611-1(^〇11!]11.1111丨0&4；丨0113.6113!|1〇<}1116;· CLASS-LC10 Software ; PC 486, 40 Mhz; Desk Jet 560 C Hewlett packard ° 靜止相（.管柱） H y p e r s i 丨 0 D S 5 # m 2 5 0 x 4 , 6 m m，具備有前管柱匣 2 0 x 4 . 6 mni 流動相（洗提劑） 0.001m KH2P〇4水溶液用而H3P〇4調節成P H = 3 流速 1 . 5 m 1 /分鐘 注射 5 μ 1 偵測 2 9 5 n m 分析時間 1 5分鐘 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b )製備：由反應混合物（例如二滴與液體）得之尺寸 盡可能類似的小（例如液滴尺寸）殘餘量溶在5滴之1 0 %硫酸中。 Η P L C條件： a )層析系統：

Schimadzu單元，包括：L C - 1 0 A S液體層析； S I L - 1 0 A A u t ο I n j e c t 〇 r ; S P D -1 0 A V (I) V - V I S ;分光 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-13 - 442472 A7 B7 五、發明説明ί:11). 光度偵測器）；CBM — 10A CDmmunicaticinsBus Module; CLASS-LC10 Software; PC 486, 40 Mhz; Desk Jet 560 C Hewlett Packard0 靜止相（管柱）Hypersil ODS 5# m 250x4.6mm，具備有 前管柱匣20x4.6min

流動相（洗提劑）：5% B ΑεΟ.ΟΟΙ Μ KH2P〇4水溶液 H3P〇4調節至 p H = 3 B Ξ乙睛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 流速 1 • 5 m 1 注射 5 1 值測 2 9 5 n m 分析時間 1 0 分鐘 r 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 b )製備：由反應混合物（例如二滴與液體）得之尺 寸盡可能類似的小（例如液滴尺寸）殘餘量溶在5滴之 1 0 %硫酸中。 產製實例 由吡哆醇鹽酸鹽（6 )產製對醯替乙氧基苯胺基吡眵醛（. 4 ) 1 0 0克吡哆醇鹽酸鹽（6 )溶在1 5 0 0克水中且 以冷4N氫氧化鈉溶液調至pH5 . 10。使所得溶液升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 14 - 442472 A7 B7 五、發明説明（12) 至1 4 °C之溫度且在强攪拌下添加7 5克活化之氧化錳（. IV)。 反應在二氧化錳添加後立即開始且若未恆定地調節， pH値會增加。經由遂部分地添加10%硫酸，在强列攪 拌及溫度控制（1 4 土 2°C)下，反應懸浮液之pH値藉 一恆定pH恆定保持器而保持恆定在5 .10士0 .10 之下。藉由方法內控制形式之HPLC(系統1)，遵循 反應過程。在約1 0小時後，全部之吡哆醇鹽酸鹽轉變成 吡哆醇。在那之後，未反應且受吡哆醛污染之過多的二氧 化錳以約3 0 0克之去離子水洗3次且在1 2 0°C下乾燥 。回收2 5克二氧化鍤，可再次使用。經結合之水溶液首 先受到膜過濾（0 _ 8//m)，而後以1 0%硫酸調至’ PH4 . 5。而後，在極激烈之攪拌下，逐部分地添加 8 0克薪近蒸餾之對醯替乙氧基苯胺至吡哆醛溶液中。藉 此，反應混合物之PH增至4.7且反應產物突然沉澱。 此進一攪拌1.5小時且隨後過減。其中所含之對一醯替 乙氧基苯胺藉液一液分離器由欲被丟棄之濾液中回收。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 沉澱物懸於去離子水中3次（每次7 0 0克）且過濾 。隨後，藉由Uitra-Turax於7 0 0克正庚烷中懸浮且過 濾。正庚烷濾液再蒸餾且經收集之對-醯替乙氧基苯胺殘 餘物被儲存，直到第三步驟結束。 以此方式所得之殘餘物在1 2 0°C下乾燥且變成小於 /等於5 0 之粒子大小。得到1 2 4 . 8克（約 8 9 . 7%理論產率）之細的極淡橙黃色之對一醯替乙氧 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-15 - 442472 A7 B7 五、發明説明'(13 ) 基苯胺基吡哆醛（4 )粉末。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第2步驟 由對一醯替乙氧基苯胺基吡哆醛（4 )產製對一醯替乙氧 基苯胺基吡哆醛-5< —磷酸酯（3) 1 0 0 0克多磷酸置於一溫度經控制的捏合單元中且 冷卻至1 0°C。在激烈冷卻下，2 5 0°C對一醯替乙氧基 苯胺基吡哆醛（4 )緩緩地小量地應用在多磷酸中。吡哆 醛之schiTs鹼在染紅色之下緩緩地溶在磷酸化試劑中。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 藉此所形成之反應熱必須激烈地釋出以使反應混合物溫度 不超過2 5 °C。溫度增至此之二倍會導致約2 0%產率之 額外損失。在整個對-醯替乙氧基苯胺-吡哆醛質體被應 甩後，反應混合物在激烈冷卻下（52 5°C)進一步攪拌 過夜。在第二天，藉由方法內控制，在HPLC (系統1 )之助下，不再有對-醯替乙氧基苯胺基吡哆醛被確認。 磷酸化步驟隨即結束。隨後，約2 1 2 5克冰添加至混合 室中且反應懸浮液在激烈冷卻下進一步攪拌3小時。在進 行此舉同時，形成均勻之芥末顔色的質體。其緩慢地加至 7 5克之9 5 — 9 7%冷硫酸中，勻化且在8 0°C下加熱 約3 0分鐘，其中多磷酸酯被水解。藉HPLC (系統2 )了解水解作用，藉此了解水解停止之正確時刻（基於多 磷酸酯峰之完全消失）_。水解之結束藉著反應溶液快速冷 卻至1 〇 °c而發生。藉此，磷酸化產物開始沉澱。而後， '預先冷卻至約1 0 °C之約7 5 0 (3克的2 N氫氧化鈉溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格< 210X297公釐）-16 _ 442472 Α7 Β7 五、發明説明丨14) 在激烈攪拌及冷卻下被緩慢地添加，直至反應懸浮液之. D Η値爲2 . 1 〇。藉沉澱之橙棕色反應產物充分過濾且 洗3次，毎次以約5 Q Q克去離子水洗。充份過濾之沉澱 物直接使用以供第3步驟之合成。 然而，若此步驟之產物被乾燥，此可以發生在1 0 5 °(；下。得到2 63 _ 4克（& 82 · 3%理論產率）對— 醢替乙氧基苯胺基吡哆醛一 5 *_磷酸酯（3 )之橙棕色 細粉末。 » 第3步驟 由對一醯替乙氧基苯胺基吡哆醛一 5 磷酸酯（3 >產 製吡哆醛一 5 > —磷酸酯（2 ) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 {請先閎讀背面之注意事頃再填寫本頁) 在第2步驟中所得之1 0 0克和/或相當置之潮濕的 對—醯替乙氧基苯胺基吡哆醛_ 5 / —磷酸酯（3 )之沉 澱添加至7 0 0克2Ν氫氧化鈉溶液。SchifPs鹼在pH 1 2 . 5下水解成吡哆醛—5 < -磷酸酯及對一醯替乙氧 基苯胺基.。若以上所給的鹼液的量不足以獲得P Η会 1 2 . 5，則爲了潮濕之沉澱物之故，使用所需量的另外 的2Ν氫氧化鈉溶液6藉萃取3次，每次以3 0 0克甲苯 萃取，對一醯替乙氧基苯胺由溶液去除。甲苯溶液再蒸餾 。作爲甲苯萃取之替代方案，可使用一種供持績操作之有 機-水性一分離器以供對一醯替乙氧基苯胺之分離。由第 1及第3步驟收集之對一醯替乙氧基苯胺殘餘物可藉蒸餾 而純化且重新使用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-17 - 4424 72 A7 B7 五、發明説明ί:15) 在此分離操作末了，吡哆醛一 5 磷酸酯以鈉塩友 水溶液形式存在。藉8 0 0毫升陽離子交換劑，例如人111-perlite Type IR-120(1.9 mVal/ml)，鈉離子由吡哆醛 一 5 > —磷酸酯中除去。獲得吡哆醛- 5 < —磷酸酯之純 水溶液。2 500毫升洗提液含有5 7 — 6 3克（ 7 8 · 6 — 8 6 · 9%理論產率）吡哆醛一 5 < —磷酸酯 (2 )。在眞空下及最高4 0Ό下，濃縮此物至約5 0 0 毫升且被使用以供MP P G產製◊以此方式合成之吡哆醛 一 5 # _磷酸酯亦可在此點上被離析（吡哆醛一5 > —磷 酸酯之新合成）。 第4步驟 由吡哆醛一 5 磷酸酯（2 )產製吡眵醛_5 ** —磷酸 酯穀胺酸鎂（1 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 4 0克去離子水置於一反應槽中且冷卻至〇 — 3 °C 。在氮氣氛且排除光之下，6 2 . 5 8克乙醇鎂（9 )被 添加且藉攪拌溶入溶液中。藉此，溶液增至約1 0°C。此 被冷卻至3 °C，添加3 1 . 8 5克穀胺酸（8 )且此攪拌 另外之1 0分鐘。 而後，在6 0 _ 9 0分鐘內，以小部分地方式添加 5 0 0毫升之第3步驟的吡哆醛一 5 < —磷酸酯溶液（fe 1 1 . 6 %溶液）至剛產製之穀胺酸鎂溶液中。因此，須 注意溶液之p Η値仍保持在8 _ 9之範圍內。隨後，此進 一步攪拌3 — 5小時且所得溶液被過濾。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) Α4規格（210Χ 297公釐> -18 - 442472 A7 B7 五、發明説明丨16) 2 0 0 0毫升乙醇置於混合槽中且在氣氣氛及排除光 之下，冷郤至0 °C。隨後，以上所製之溶液在攪拌下逐滴 添加。以此方式達成之懸浮波進一步攪拌約I5小時，而 後過濾》且共以2 0 0毫升乙醇洗。在那之後，整個產物 懸浮於約1 0 〇毫升乙醇中且重新使用。被乙醇弄濕之產 產在一約6 0°C之乾燥室中乾燥。得到9 4 . 5_ 99 , 5克（94 — 99%理論產率）吡哆醛一 5> —磷 酸酯穀胺酸鎂（1)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家襟準（CMS)A4規格（210X297公釐广1自-

Claims (1)

1. Α8 Β8 C8 D8

   424 72 —1 '* I---------- 六、申請專利範圍 修正以γ / ,ηΠ 補充个㈣ 附件 L---------I 第8511 0753號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90 年‘ 1 月呈 1 . 一種產製吡哆，醒一 5 > —磷酸酯穀胺酸鎂之方法 ，其特徵在於： A )吡眵醇或其酸加成鹽在pH值爲5 · 1之硫酸溶 液中，於無光線下及無空氣存在下，並須於1 4 °C之恆溫 中以經活化之氧化錳（I V )氧化成吡哆醛； B )爲了形成Schi f f ’ s鹼對—醯替乙氧基苯胺基吡哆 醛 ，將步驟A之氧化反應所得之含有肶哆醛的反應溶液 ，與對一醯替乙氧基苯胺在無光線下及無空氣存在下反應 I C )爲了形成對一醯替乙氧基苯胺基-吡哆醛一 5 > -磷酸酯，對-醯替乙氧基一吡哆醛在無光線下及無空氣 存在下，與多磷酸反應以在—羥甲基上選擇性地磷酸 化，同時以Η P L C持續監控反應； D )爲了形成吡哆醛一 5 < —磷酸酯之鹼金屬鹽’對 -醯替乙氧基苯胺基-吡哆醛- 5 —-磷酸酯在無光線下 及無空氣存在下，與鹼金屬氫氧化物溶液反應以被水解； Ε)使用離子交換劑以去除鹼金屬離子而得到吡哆醛 一 5 > —磷酸酯； F )吡哆醛_ 5 —-磷酸酯與乙醇鎂和L —穀胺酸之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ.297公) ---'IIrl:I------------訂---------轉 <請先閲讀背面之生意事項再填窝本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 424 7 2 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 反應產物在無光線下及無空氣存在下反應；及 G )離析所形成之吡眵醛- 5 磷酸酯穀胺酸鎂並 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 置放於無光線下及無空氣存在下及低溫中。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於多磷 酸和對~醯替乙氧基苯胺基吡哆醛以4份對1份之比例來 使用。 3 .—種產製吡哆醛-5 / -磷酸酯之方法，.其特徵 在於： A)吡哆醇或其酸加成鹽在pH值爲5·1之硫酸溶 液中，於無光線下及無空氣存在下，並須於Ί 4 °C之恆溫 -中以經活化之氧化錳（I V )氧化成吡哆韹； B )爲了形成Schifrs鹼對—醯替乙氧基苯胺基吡唼 醛，將步驟A之氧化反應所得之含有吡哆醛的反；應溶液 ，與對-醯替乙氧基苯胺在無光線下及無空氣存在下反應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C )爲了形成對一醯替乙氧基苯胺基-吡哆醛—5 一 -磷酸.醋，對-醯替乙氧基-吡哆醛在無光線下及無空氣 存在下，與多磷酸反應以在5 > -羥甲基上選擇性地磷酸 化，同時以HPLC持續監控反應： D)爲了形成吡哆醛一 5 磷酸酯之鹼金屬鹽，對 _醯替乙氧基苯胺基-吡哆醛-5 —-磷酸酯在無光線下 及無空氣存在下，與鹼金屬氫氧化物溶液反應以被水解： Ε )使用離子交換劑以去除鹼金屬離子而得到吡哆醛 —5 —磷酸酯： 本紙張尺度適用117國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 442472 i C8 D8 六、申請專利範圍 F )在步驟E中得之卩比哆醛~ 5 ——磷酸酯以使用甲 苯萃取而離析出’再乾燥及置放於無光線下及無空氣存在 中 溫 低 及 下 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，束--------訂---------線fv- ”·^1 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α8 Β8 C8 D8

   424 72 —1 '* I---------- 六、申請專利範圍 修正以γ / ,ηΠ 補充个㈣ 附件 L---------I 第8511 0753號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90 年‘ 1 月呈 1 . 一種產製吡哆，醒一 5 > —磷酸酯穀胺酸鎂之方法 ，其特徵在於： A )吡眵醇或其酸加成鹽在pH值爲5 · 1之硫酸溶 液中，於無光線下及無空氣存在下，並須於1 4 °C之恆溫 中以經活化之氧化錳（I V )氧化成吡哆醛； B )爲了形成Schi f f ’ s鹼對—醯替乙氧基苯胺基吡哆 醛 ，將步驟A之氧化反應所得之含有肶哆醛的反應溶液 ，與對一醯替乙氧基苯胺在無光線下及無空氣存在下反應 I C )爲了形成對一醯替乙氧基苯胺基-吡哆醛一 5 > -磷酸酯，對-醯替乙氧基一吡哆醛在無光線下及無空氣 存在下，與多磷酸反應以在—羥甲基上選擇性地磷酸 化，同時以Η P L C持續監控反應； D )爲了形成吡哆醛一 5 < —磷酸酯之鹼金屬鹽’對 -醯替乙氧基苯胺基-吡哆醛- 5 —-磷酸酯在無光線下 及無空氣存在下，與鹼金屬氫氧化物溶液反應以被水解； Ε)使用離子交換劑以去除鹼金屬離子而得到吡哆醛 一 5 > —磷酸酯； F )吡哆醛_ 5 —-磷酸酯與乙醇鎂和L —穀胺酸之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ.297公) ---'IIrl:I------------訂---------轉 <請先閲讀背面之生意事項再填窝本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製