CZ292662B6 - Způsob výroby glutamátu (pyridoxal-5´-fosfáto) hořečnatého a přitom získaných meziproduktů - Google Patents
Způsob výroby glutamátu (pyridoxal-5´-fosfáto) hořečnatého a přitom získaných meziproduktů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292662B6 CZ292662B6 CZ1998591A CZ59198A CZ292662B6 CZ 292662 B6 CZ292662 B6 CZ 292662B6 CZ 1998591 A CZ1998591 A CZ 1998591A CZ 59198 A CZ59198 A CZ 59198A CZ 292662 B6 CZ292662 B6 CZ 292662B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridoxal
- phosphate
- phenetidyl
- air
- light
- Prior art date
Links
- MYUGVHJLXONYNC-QHTZZOMLSA-J magnesium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O MYUGVHJLXONYNC-QHTZZOMLSA-J 0.000 title claims abstract description 22
- 235000013918 magnesium diglutamate Nutrition 0.000 title claims abstract description 21
- 229940063886 magnesium glutamate Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 claims abstract description 63
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 48
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 claims abstract description 45
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 10
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 abstract 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-L pyridoxal 5'-phosphate(2-) Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-M glutamate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PAONCRJPUQXPRW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-phosphonophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C1=CC=C(P(O)(O)=O)C=C1 PAONCRJPUQXPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEEQUQSGVRRXQI-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal 5-phosphate monohydrate Chemical compound O.CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O CEEQUQSGVRRXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby glutamátu (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatého při němž se pyridoxin nebo jeho kyselá adiční sůl oxiduje aktivovaným oxidem manganičitým v roztoku kyseliny sírové při hodnotě pH 5,1 za vyloučení světla a vzduchu na pyridoxal, ten reaguje za vyloučení světla a vzduchu s p-fenetidinem, za vzniku p-fenetidyl-pyridoxalu, který se selektivně fosforyluje kyselinou polyfosforečnou za vyloučení světla a vzduchu za vzniku p-fenetidyl-pyridoxal-5'-fosfátu, přičemž tato reakce se průběžně monitoruje pomocí HPLC, p-fenetidyl-pyridoxal-5'-fosfát se hydrolyzuje za vyloučení světla a vzduchu, roztokem alkalického hydroxidu, za vzniku soli alkalického kovu pyridoxal-5'-fosfátu, načež se ionty alkalického kovu odstraní měničem iontů a získaný pyridoxal-5'-fosfát reaguje za vyloučení světla a vzduchu, s reakčním produktem ethanolátu hořečnatého a kyseliny L-glutamové a vzniklý produkt se izoluje.ŕ
Description
Způsob výroby glutamátu (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatého a přitom získaných meziproduktů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu glutamátu (pyridoxal-5 '-fosfáto) hořečnatého. Vynález se vztahuje zejména k novému způsobu pro výrobu gluutamátu (pyridoxal-5-fosfáto) hořečnatého počínajícími od kyselé adiční soli pyridoxinu, jako hydrochloridu pyridoxinu, v němž je pyridoxal-5'fosfát získán jako meziprodukt.
Dosavadní stav techniky
Glutamát (pyridoxal-5-fosfáto) hořečnatý je znám z patentu DE 24 61 742. V této přihlášce je tato látka navržena jako lék pro prevenci a léčbu metabolických poruch, zejména pro ovlivňování hladiny tuků a cholesterolu. DE 40 16 963 se týká použití glutamátu (pyridoxal-5-fosfáti) hořečnatého pro snížení peroxidů vázaných na bílkoviny nízké hustoty (LDL) a pro předcházení cévních (vaskulámích) škod.
Při úvaze o významu glutamátu (pyridoxal-5-fosfáto) hořečnatého jako léku existuje potřeba pro novou, jednodušší a hospodárnější syntézu pro tuto látku. Proto je cílem tohoto vynálezu poskytnout syntézu tohoto typu.
Podstata vynálezu
Daný cíl je řešen podle vynálezu poskytnutím syntézy glutamátu (pyridoxal-5-fosfáto) hořečnatého, v níž je pyridoxal-5'-fosfát získán jako meziprodukt. Pyridoxal-5'-fosfát se hromadí ve formě vodného roztoku, z něhož může být, je-li to nutné, pyridoxal-5'-fosfát izolován. Avšak získaný roztok pyridoxal-5'-fosfátu může rovněž reagovat za výhodných podmínek na konečný produkt, aniž by byl pyridoxal-5'-fosfát izolován. Tím jsou vynechány stupně způsobu potřebné podle dosavadního stavu pro čištění a sušení pyridoxal-5'-fosfátu.
Další bod vynálezu se týká skutečnosti, že počínaje pyridoxinem a zejména jeho kyselou adiční solí, jako je hydrochlorid pyridoxinu, je pyridoxal-5'-fosfát vyráběn ve vysokém výtěžku podle nového způsobu s j>-fenetidyl pyridoxal- a jP-fenetidyl-pyridoxal-5'-fosfátem jako meziprodukty.
Hlavní podstatou tohoto vynálezu je způsob syntézy glutamátu (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatého podle vynálezu, jehož podstatou je, že:
A) pyridoxin nebo jeho kyselá adiční sůl se oxiduje oxidem manganičitým na pyridoxal;
B) pyridoxal reaguje s p-fenetidinem za vzniku Schiffovy zásady p-fenetidyl-pyridoxalu;
C) p-fenetidyl-pyridoxal se selektivně fosforyluje na 5'-hydroxymethylové skupině za vzniku j9-fenetidyl-pyridoxal-5 '-fosfátu;
D) p-fenetidyl-pyridoxal-5'-fosfát se hydrolyzuje za vzniku alkalické soli pyridoxal-5'-fosfátu;
E) ionty alkalického kovu se odstraňují za účelem získání pyridoxal-5'-fosfátu;
-1 CZ 292662 B6
F) pyridoxal-5-fosfát reaguje s reakčním produktem alkoholátu hořečnatého a kyseliny L-glutamové; a
G) vzniklý glutamát (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatý se izoluje.
V následujícím reakčním schématu je představeno přednostní provedení vynálezu.
hydrochlorid pyridoxinu (6)
Pyridoxal(5) /wra-fenetidyl pyridoxal (4) kyselina L-gíutamová (8)
para-fenetídyl pyridoxa!-5 '-fosfát (3)
glutamát (pyridoxal-5 ’-fosfáto) hořečnatý· (1)
-2CZ 292662 B6
Molekulární hmotnost daných sloučenin:
| oxid manganičitý | MnO2 | 86,9 g/mol | |
| para-fenetidin | (7) | C8HnNO | 137,0 g/mol |
| para-fenitidyl-pyridoxal | (4) | C16H18N2O3 | 286,0 g/mol |
| para-fenitidyl-pyridoxal-5'-fosfát | (3) | Ci6H19N2O6P | 366,0 g/mol |
| pyridoxal | (5) | c8h9no3 | 167,0 g/mol |
| pyridoxal-5 '-fosfát | (2) | c8h10no6p | 247,0 g/mol |
| monohydrát pyridoxal-5'-fosfátu | (2') | C8Hi2NO7P | 265,0 g/mol |
| hydrochlorid pyridoxinu | (6) | C8Hi2C1NO3 | 205,5 g/mol |
| glutamát (pyridoxal-5 '-fosfáto) hořečnatý | (1) | C3Hi iMg2.5N2O9P | 432,0 g/mol |
| dihydrát glutamátu (pyridoxal-5'-fosfáto) | |||
| hořečnatého | (!') | Ci3Hi5Mg2.5N20nP | 464,0 g/mol |
Ukázalo se, zeje výhodné provádět jednotlivé stupně syntézy diskontinuálně ve vhodných zařízeních s řízenou teplotou a pH, s vyloučením světla a/nebo vzduchu.
Aby bylo možné sledovat chemickou reakce v jakékoliv době, je možné provádět například kontroly procesu během jeho průběhu. Kontroly procesu tohoto typu mohou zahrnovat různé analýzy, jako například HPLC analýzy, jež mohou být spolehlivě prováděny v krátkém časovém období (15 minut).
Kromě toho se ukázalo jako vhodné uvolnění produktu z každého stupně pro další zpracování až po provedení příslušné analýzy a testu čistoty.
Jednotlivé stupně dané syntézy jsou podrobně objasněny dále.
Podle daného vynálezu je pyridoxin, přednostně ve formě kyselé adiční soli jako je hydrochlorid pyridoxinu (6), nejprve oxidován na pyridoxal (5). Vhodným oxidačním činidlem je oxid manganičitý, který je vhodně používán v aktivované formě. Oxidace je pak přednostně prováděna v roztoku kyseliny sírové za řízené teploty a pH a rovněž s vyloučením světla. Stupeň reakce může být kontinuálně vyšetřován pomocí vhodného analytického systému (například HPLC). Je zvlášť výhodné zastavit reakci, jakmile je celé množství pyridoxinu zoxidováno. Proti známým způsobům oxidace hydrochloridu pyridoxinu (6) může být zmenšeno množství vedlejších produktů oxidace, čímž může být zvětšen výtěžek pyridoxalu (5).
Popsaná oxidace kyselé adiční soli pyridoxinu na pyridoxal (5) oxidem manganičitým je v typickém případě prováděna v kyselém prostředí bez dodržování zvláštních podmínek ohledně teploty a pH. Avšak při provádění oxidace oxidem manganičitým při konstantní hodnotě pH 5,1 a konstantní teplotě 14 °C je dosaženo dalšího zvětšení výtěžku a minimalizace vzniku vedlejších produktů.
Reakční směs může být tudíž podrobena dalšímu zpracování pro příslušnou separaci, například filtrací, vysráženého materiálu stejně jako zreagovaného nebo nezreagovaného oxidačního činidla, například solí manganu. Tak je rovněž možné regenerovat nezreagované oxidační činidlo, tj. oxid manganičitý, a znovu je přidávat později do daného procesu.
Izolace pyridoxalu(5) může být prováděna odborně školenou osobou vdaném oboru podle nových způsobů bez obtíží.
Avšak podle vynálezu není izolace nutná a získaný roztok pyridoxalu může být použit přímo jako vodný roztok pyridoxalu v dalším reakčním stupni.
Vodný roztok pyridoxalu (5), přednostně se vztahující k reakčnímu roztoku získanému oxidací, je uveden na slabě kyselou hodnotu pH a přednostně na hodnotu 4,5. Potom je přidáván //-feneti
-3CZ 292662 B6 din (7), a to výhodně v mírném přebytku. Po skončení reakce je oddělena (přednostně odfiltrována) vzniklá sraženina, například promýváním vodou a/nebo organickým rozpouštědlem, dále je čištěna a nejlépe sušena, čímž je získán p-fenetidyl-pyridoxal (4).
Nadbytečný p-fenetidin (7) může být regenerován. Jestliže ionty pocházející z oxidačního činidla, jako jsou manganaté ionty, jsou obsaženy v získaném roztoku po separaci sraženiny, mohou být rovněž regenerovány srážením například pomocí louhu.
Schiffova zásada p-fenetidyl-pyridoxal (4) je podroben dalšímu zpracování pro selektivní 10 fosforylaci 5'-hydroxymetylskupiny za vzniku p-fenetidyl-pyridoxal-5 -fosfátu (3). Fosforylace probíhá reakcí p-fenetidyl-pyridoxalu (4) s vhodným fosforylačním činidlem. Například vhodná je reakce s kyselinou polyfosforečnou.
V tomto případě probíhá fosforylace nejlépe za řízených teplotních podmínek (4-25 °C) a také 15 s vyloučením světla. Pro optimální reakční průběh se ukázalo být před reakcí výhodné upravit granulometrické složení vysušeného p-fenetidyl-pyridoxalu (4) na velikost částic <500 pm. Kromě toho je výhodné míchat p-fenetidyl-pyridoxal (4) a kyselinu polyfosforečnou před reakcí co nej dokonaleji, například v hnětacím zařízení. Stupeň reakce může být stále vyšetřován pomocí vhodného analytického systému (například HPLC). Zvláště se dává přednost zastavení reakce, 20 jakmile je celé množství p-fenetidyl-pyridoxalu (4) zfosforylováno.
Podle zvlášť výhodného provedení jsou kyselina polyfosforečná ap-fenetidyl-pyridoxal použity v poměru 4-6 dílů na 1 díl.
Ve výše popsané reakci se tvoří 5'-polyfosforečnany p-fenetidyl-pyridoxalu. Potom následným přidáváním vody a kyseliny probíhá částečná hydrolýza za vzniku a srážení p-fenetidyl-pyridoxal-5'-fosfátu (3). Srážení může být podrobováno přídavkem louhu. Získaná sloučenina je čištěna obvyklým způsobem, například promýváním vodou a/nebo organickým rozpouštědlem. Může být sušena a izolována, ale většinou je zpracována jako vlhká sraženina pro účely další syntézy.
Fosforečnan hromadící se v důsledku nadbytku polyfosforečnanu může reagovat s hydroxidem vápenatým na fosforečnan vápenatý a může být podle volby snadno skladován s malým rizikem a/nebo dále zpracován nebo likvidován.
Působením vodného alkalického roztoku, nejspíše při hodnotě pH více než 12,5, nap-fenetidylpyridoxal-5'-fosfát (3) pak dochází khydrolýze za vzniku pyridoxal 5'-fosfátu (2) a p-fenetidinu (7). Vzniklý p-fenetidin a alkalická sůl pyridoxal 5'-fosfátu mohou být separovány jakýmkoliv vhodným způsobem. p-Fenetidin (7) může být odloučen z vodného roztoku extrakcí 40 vhodným organickým rozpouštědlem, například alifatickým nebo aromatickým uhlovodíkem jako například toluenem.
Alternativně může být p-fenetidin (7) separován podle výhodného provedení vynálezu pomocí odlučovacího zařízení typu kapalina-kapalina. Separace tohoto typu šetří čas, je ekologičtější, 45 účinnější, snadnější a tím i hospodárnější než extrakce.
V tomto reakčním stupni regenerovaný p-fenetidin (7) může být vyčištěn například pomocí destilace a pak znovu použit v prvním reakčním stupni.
Alkalická sůl pyridoxal-5'-fosfátu (2) může být vysrážena ze získaného vodného roztoku zahušťováním. Daná sraženina může být pak dále čištěna například promýváním nebo rekrystalizací.
Aby se z alkalické soli pyridoxal-5'-fosfátu (2) vyrobil glutamát (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatý (1), musí být nejprve odstraněny alkalické ionty. Pro tento účel může být použit jakýkoliv 55 vhodný způsob. Například získaný vodný roztok alkalické soli pyridoxal-5'-fosfátu může být
-4CZ 292662 B6 podroben iontoměničovému postupu. Takto získaný roztok může být - po případném zahuštění -použit přímo pro syntézu glutamátu (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatého (1). Lze rovněž izolovat volný pyridoxal-5'-fosfát (2) z vodného roztoku a vyčistit danou sloučeninu podle obvyklých způsobů známých v oboru vzdělaným a zkušeným osobám. Pro další stupeň syntézy může být v tomto případě použit vodný roztok předtím izolovaného a vyčištěného pyridoxal-5'-fosfátu (2).
Vodný roztok pyridoxal-5'-fosfátu (2) je přidáván k roztoku, který byl získán reakcí alkoholátu hořečnatého s vodou a přidáním kyseliny glutamové (8). Ethanolát hořečnatý (9) je zvlášť upřednostňován jako alkoholát hořečnatý, protože ethanol je pak uvolňován reakcí, jež nevadí farmaceutické kvalitě vyrobené aktivní složky jakýmkoliv nežádoucími zbytky. Směs je pak přidána k vhodnému rozpouštědlu, nejspíše ethanolu. Reakce je nejlépe prováděna v chladu s vyloučením vzduchu a světla, poněvadž to nevede k vytváření žádných vedlejších produktů. Glutamát (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatý (1) může být oddělen ze suspenze například filtrací. Produkt získaný tímto způsobem může být čištěn promýváním a/nebo rekrystalizací a nato sušen.
Použitím ethanolátu hořečnatého a ethanolu je po separaci glutamátu (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatého (1) získán roztok, jenž se skládá z vody a ethanolu. Roztok může být jednoduše zlikvidován nebo může být destilací rozdělen na své složky.
Dále je daný vynález objasněn na příkladě. V tomto příkladě probíhá syntéza glutamátu (pyridoxal-5-fosfáto) hořečnatého (1) s pomocí následujícího vybavení:
a) míchací nádoba s řízenou teplotou (0 až 100 °C) se zařízením ke sledování a měření pH;
b) hnětači zařízení s řízenou teplotou (0 až 100 °C) se silným ozubeným převodem v rozmezí nízké rotační rychlosti;
c) extrakční zařízení (vodná/organická fáze) a/nebo odlučovač kapalina-kapalina;
d) katexová jednotka;
e) filtrační zařízení a/nebo odlučovač pevná látka-kapalina; a
f) sušicí zařízení.
Analýzy HPLC byly prováděny za následujících podmínek:
1. Systém
a) chromatografický systém:
Jednotka Shimadzu obsahující: kapalinový chromatograf LC-10AS; automatický injektor (vstřikovací tryska SIL-10A Auto Injector; SPD-10AV(UV-VIS; spektrofotometrický detektor); komunikační sběmicový modul CBM-10A; software CLASS-LC10; osobní počítač PC 486, 40 MHz; Desk Jet 560 C Hewlett Packard.
Stacionární fáze (kolona)
Hypersil ODS 5pm 250x4,6 mm s vložkou před kolonou 20 x 4,6 mm
Mobilní fáze (eluent) vodný roztok 0,001 m KH2PO4
-5CZ 292662 B6 s H3PO4 nastaveno na pH = 3.
Průtok 1,5 ml/min
| Vstřik(ování) | 5 μΐ |
| Detekce | 295 nm |
| Analytická doba | 15 min |
b) příprava: malé (například kapkovité) zbývající množství podobné velikosti, jak je možné r reakční směsi (například dvě kapky kapaliny), je rozpuštěno v pěti kapkách 10% kyseliny sírové.
Podmínky HPLC
2. Systém
a) chromatografícký systém:
Jednotka Shimadzu obsahující: kapalinový chromatograf LC-10AS; automatické vstřikovací zařízení SIL-10A Auto Injector; SPD-10AV (UV-VIS; spektrofotometrický detektor); komunikační sběmicový modul CBM-10A; software CLASS-LC10; osobní počítač PC 486, 40 MHz; Desk Jet 560 C Hewlett Packard.
Stacionární fáze (kolona)
Hypersil ODS 5pm 250 x 4,6 mm s předkolonovou náplní 20 x 4,6 mm
Mobilní fáze (eluent): 5% B
A s vodný roztok 0,001 M KH2PO4 s H3PO4 nastaveno na pH = 3.
Β ξ acetonitril
Průtok
1,5 ml/min
Vstřik(ování)
5μ1
Detekce
295 nm
Analytická doba min
b) příprava: malé (například kapkovité) zbývající množství podobné velikosti reakční směsi (například dvě kapky kapaliny) je rozpuštěno v pěti kapkách 10% kyseliny sírové.
I
Příklady provedení vynálezu
Příklad výroby
První stupeň
Výroba /7-fenetidyl-pyridoxalu (4) z hydrochloridu pyridoxinu (6). 100 g hydrochloridu pyridoxinu (6) bylo rozpuštěno v 1 500 g vody a studeným roztokem 4N hydroxidu sodného nastaveno 10 na pH 5,10. Získaný roztok byl při teplotě 14 °C za silného míchání přidán k 75 g aktivovaného oxidu manganičitého.
Reakce začíná ihned po přidání oxidu manganičitého a hodnota pH se zvětšuje, jestliže není stále upravována. Přidáváním 10% kyseliny sírové po částech byla hodnota pH reakční suspenze 15 udržována konstantní na 5,10 ± 0,10 za intenzivního míchání a udržování teploty (14 ± 2 °C).
Průběh reakce byl sledován pomocí HPLC (systému 1) ve formě kontrol prováděných během procesu. Asi po 10 hodinách bylo celé množství hydrochloridu pyridoxinu přeměněno na pyridoxal. Poté byl nadbytečný oxid manganičitý - nezreagovaný a znečištěný pyridoxalem - odfiltrován, třikrát promyt se zhruba 300 g deionizované vody a vysušen při 120 °C. Bylo získáno zpět 20 25 g oxidu manganičitého, který může být znovu použit. Spojené vodné roztoky byly nejprve podrobeny membránové filtraci (0,8 pm) a pak byly pomocí 10% kyseliny sírové nastaveny na pH 4,5. Pak bylo 80 g čerstvě předestilováno p-fenetidinu přidáno po částech za velmi intenzivního míchání k roztoku pyridoxalu. Tím se hodnota pH zvětšila zhruba na 4,7 a reakční produkt se náhle vysrážel. Ten byl dále míchán půl hodiny a pak zfiltrován. Zbývající p-fenetidin 25 byl regenerován pomocí odlučovače z filtrátu, který bude likvidován.
Daná sraženina byla třikrát suspendována v 700 g deionizované vody a filtrována. Dále byla suspendována a filtrována pomocí Ultra-Turaxu v 700 g n—heptanu. n-Heptanový filtrát byl opět destilován a nashromážděné zbytkyp-fenetidinu byly uchovány do konce třetího stupně.
Zbytek získaný tímto způsobem byl sušen při 120 °C a proséván na velikosti částic < 500 pm. Bylo získáno 124,8 g (® 89,7 % teoretického výtěžku) jemného, velmi lehkého žlutooranžového prášku jp-fenetidyl-pyridoxalu (4).
Druhý stupeň
Výroba p-fenetidyl-pyridoxal-5'-fosfátu (3) z p-fenetidyl-pyridoxalu (4).
1000 g kyseliny polyfosforečné bylo umístěno do hnětacího zařízení s řízenou teplotou a ochla40 zeno na 10 °C. Ke kyselině bylo za intenzivního chlazení pomalu přidáváno po malých částech
250 g p-fenetidyl-pyridoxalu (4). Schiffova zásada pyridoxalu se pomalu rozpouštěla ve fosforylačním činidle za červeného zbarvení, vznikající reakční teplo muselo být intenzivně odváděno takovým způsobem, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 25 °C. Zvýšení teploty zhruba na dvojnásobek této hodnoty vede přibližně k 20% ztrátě na výtěžku. Po přidání veškerého množství 45 /7-fenetidyl-pyridoxalu byla reakční směs dále míchána za intenzivního chlazení (< 25 °C) přes noc. Následujícího dne by již pomocí HPLC (systému 1) neměl být zjištěn žádný další pfenetidyl-pyridoxal. Fosforylace byla tím ukončena. Nato bylo do směšovacího zařízení přidáno přibližně 2125 g ledu a reakční suspenze byla dále míchána za intenzivního chlazení po dobu tří hodin. Přitom se tvořila homogenní, hořčicově zbarvená hmota, jež se pomalu přidávala k 75 g 50 95-97 % studené kyseliny sírové, homogenizovala se a zahřívala po dobu zhruba 30 minut na °C, přičemž docházelo k hydrolýze polyfosforečnanů. hydrolýza byla sledována pomocí HPLC (systému 2), čímž se poznal přesný okamžik zastavení hydrolýzy (což je založeno na úplném zmizení vrcholu (píku) odpovídajícího polyfosforečnanů). Konec hydrolýzy byl doprovázen rychlým ochlazením reakčního roztoku na 10 °C. Tím se fosfory lační produkt začal srážet.
Pak se přibližně 7500 g roztoku 2 H NaOH předchlazeného zhruba na 10 °C pomalu přidávalo za
-7CZ 292662 B6 intenzivního míchání a chlazení, dokud hodnota pH reakční suspenze nebyla 2,10. Oranžověhnědý vysrážená reakční produkt se tím dobře filtroval a promýval, a to třikrát, vždy zhruba s 500 g deionizované vody. Zfiltrovaná sraženina byla použita přímo pro třetí stupeň syntézy.
Nicméně, pokud by se produkt tohoto stupně sušil, mělo by se tak stát při 105 °C. Získalo by se 263,4 g (82,3 % teoretického výtěžku) oranžověhnědého jemného prášku p-fenetidyl-pyridoxal5'-fosfátu (3).
Třetí stupeň
Výroba pyridoxal-5'-fosfátu (2) z p-fenetidyl-pyridoxal-5'-fosfátu (3).
100 g a/nebo odpovídající množství vlhké sraženiny p-fenetidyl-pyridoxal-5'-fosfátu (3) získané ve druhém stupni bylo přidáno k 700 g roztoku 2 N NaOH. Schiffova zásada byla hydrolyzo15 vána na pyridoxal-5'-fosfát a />-fenetidyl při pH> 12,5. V případě, že dané množství louhu nebylo dostatečné k získání > 12,5 - na účet vlhké sraženiny -, použilo se nezbytné množství dalšího roztoku 2N NaOH. Trojnásobnou extrakcí vždy s 300 g toluenu byl p-fenetidin z roztoku odstraněn a roztok toluenu se předestiloval. Jako alternativa k extrakci toluenem může být pro oddělení p-fenetidinu odlučovač organické a vodné fáze. Nashromážděné zbytky /z-fenetidinu 20 z prvního a třetího stupně mohou být vyčištěny destilací a znovu použity.
Pyridoxal-5'-fosfát byl přítomen na konci této odlučovací operace jako sodná sůl ve vodném roztoku. Pomocí 800 ml katexu, například Amberlitu typu IR-120 (1,9 mVal/ml), byl sodný ion z pyridoxal-5'-fosfátu odstraněn a byl získán čistý vodný roztok pyridoxal-5'-fosfátu. 2500 ml 25 eluátu obsahovalo 57 až 63 g (78,6 až 86,9 % teoretického výtěžku) pyridoxal-5'-fosfátu (2).
Ten byl zahuštěn za vakua při teplotě max. 40 °C zhruba na 500 ml a byl použit pro výrobu glutamátu (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatého (MPPG). Pyridoxal-5'-fosfát syntetizovaný tímto způsobem může být v tomto bodě rovněž izolován (nová syntéza pyridoxal-5'-fosfátu).
Čtvrtý stupeň
Výroba glutamátu (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatého z pyridoxal-5'-fosfátu (2).
540 g deionizované vody bylo umístěno do reakční nádoby a ochlazeno na 0 až 3 °C. V dusíkové 35 atmosféře a s vyloučením světla bylo přidáno 62,58 g ethanolátu hořečnatého (9), jenž byl rozpuštěn za příslušného míchání. Tím se teplota zvýšila zhruba na 10 °C. po jejím ochlazení na 3 °C bylo přidáno 31,85 g kyseliny glutamové (8) a směs byla míchána dalších 10 minut.
Pak se k právě vyrobenému roztoku glutamátu hořečnatého přidávalo po malých částech během 40 60 až 90 minut 500 ml roztoku pyridoxal-5'-fosfátu z třetího stupně (= 11,6% roztok). Přitom bylo třeba dbát na to, aby hodnota pH roztoku zůstávala v rozmezí 8 až 9. Potom byla reakční směs dále míchána po dobu 3 až 5 hodin a výsledný roztok byl zfiltrován.
Do mísící nádoby bylo umístěno 2 000 ml ethanolu, jenž byl pod dusíkatou atmosférou a s vylou45 cením světla ochlazen na 0 °C.
Dále byl výše uvedený roztok přidáván po kapkách za stálého míchání. Suspenze dosažená tímto způsobem byla dále míchána po dobu zhruba 15 hodin, pak byla zfiltrována a promyta celkovým množstvím 200ml etanolu. Pak byl celý produkt suspendován ve lOOml etanolu a znovu 50 zfiltrován. Vlhký produkt byl sušen v sušárně při teplotě max. 60 °C. Bylo získáno 94,5 až 99,5 g (94 až 99% teoretického výtěžku) glutamátu (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatého (1).
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby glutamátu (pyridoxal-5'-fosfáto) hořečnatého, vyznačující se t í m, že:A) pyridoxin nebo jeho kyselá adiční sůl se oxiduje aktivovaným oxidem manganičitým v roztoku kyseliny sírové při hodnotě pH 5,1 za vyloučení světla a vzduchu na pyridoxal, při konstantní teplotě 14 °C;B) reakční roztok z oxidačního stupně A obsahující pyridoxal reaguje za vyloučení světla a vzduchu s p-fenetidinem, za vzniku Schiffovy zásady p-fenetidyl-pyridoxalu;C) p-fenetidyl-pyridoxal se selektivně fosforyluje kyselinou polyfosforečnou za vyloučení světla a vzduchu na 5'-hydroxymetylové skupině za vzniku p-fenetidyl-pyridoxal-5 '-fosfátu, přičemž tato reakce se průběžně monitoruje pomocí HPLC;D) p-fenetidyl-pyridoxal-5 '-fosfát se hydrolyzuje za vyloučení světla a vzduchu, pomocí roztoku alkalického hydroxidu, za vzniku soli alkalického kovu pyridoxal-5'-fosfátu;E) ionty alkalického kovu se odstraňují měničem iontů, k získání pyridoxal-5 '-fosfátu;F) pyridoxal-5 '-fosfát reaguje za vyloučení světla a vzduchu, s reakčním produktem ethanolátu hořečnatého a kyseliny L-glutamové; aG) vzniklý glutamát (pyridoxal-5 '-fosfátu) hořečnatý se izoluje.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina polyfosforečná a pfenetidyl-pyridoxal se používají v poměru 4 díly k 1 dílu.
- 3. Způsob výroby pyridoxal-5 '-fosfátu, vyznačující se tím, že:A) pyridoxin nebo jeho kyselá adiční sůl se oxiduje aktivovaným oxidem manganičitým v roztoku kyseliny sírové při hodnotě pH 5,1 za vyloučení světla a vzduchu na pyridoxal, při konstantní teplotě 14 °C;B) reakční roztok z oxidačního stupně A obsahující pyridoxal reaguje za vyloučení světla a vzduchu s p-fenetidinem, za vzniku Schiffovy zásady p-fenetidyl-pyridoxalu;C) p-fenetidyl-pyridoxal se selektivně fosfoiyluje kyselinou polyfosforečnou za vyloučení světla a vzduchu na 5'-hydroxymetylové skupině za vzniku p-fenetidyl-pyridoxal-5'-fosfátu, přičemž tato reakce se průběžně monitoruje pomocí HPLC;D) p-fenetidyl-pyridoxal-5'-fosfát se hydrolyzuje za vyloučení světla a vzduchu, pomocí roztoku alkalického hydroxidu, za vzniku soli alkalického kovu pyridoxal-5'-fosfátu;E) ionty alkalického kovu se odstraňují měničem iontů, k získání pyridoxal-5 '-fosfátu; aF) pyridoxal-5'-fosfát, získaný ve stupni E, se izoluje extrakcí toluenem a suší se.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19532625A DE19532625C2 (de) | 1995-09-04 | 1995-09-04 | Verfahren zur Herstellung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat und dabei erhaltene Zwischenprodukte |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ59198A3 CZ59198A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ292662B6 true CZ292662B6 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=7771233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998591A CZ292662B6 (cs) | 1995-09-04 | 1996-08-26 | Způsob výroby glutamátu (pyridoxal-5´-fosfáto) hořečnatého a přitom získaných meziproduktů |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5962687A (cs) |
| EP (1) | EP0861258B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11512103A (cs) |
| KR (1) | KR19990044359A (cs) |
| CN (1) | CN1199402A (cs) |
| AR (1) | AR003488A1 (cs) |
| AT (1) | ATE209210T1 (cs) |
| AU (1) | AU706162B2 (cs) |
| BA (1) | BA96127A (cs) |
| CA (1) | CA2230555A1 (cs) |
| CO (1) | CO4750659A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292662B6 (cs) |
| DE (2) | DE19532625C2 (cs) |
| DK (1) | DK0861258T3 (cs) |
| EG (1) | EG20974A (cs) |
| ES (1) | ES2165521T3 (cs) |
| HK (1) | HK1014958A1 (cs) |
| HR (1) | HRP960401B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9802778A3 (cs) |
| JO (1) | JO1921B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ318374A (cs) |
| PL (1) | PL325333A1 (cs) |
| PT (1) | PT861258E (cs) |
| TW (1) | TW442472B (cs) |
| WO (1) | WO1997009334A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003237088A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases |
| BRPI0820832A2 (pt) * | 2007-12-14 | 2015-06-16 | Pledpharma Ab | Composto, uso de um composto, método de tratamento de câncer, composição farmacêutica, kit , e, uso de uma composição farmacêutica. |
| CN106946932A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-07-14 | 上海津力生物科技股份有限公司 | 一种吡哆醛‑5‑磷酸酯的制备方法 |
| CN108976259A (zh) * | 2017-06-01 | 2018-12-11 | 上海凯赛生物技术研发中心有限公司 | 一种磷酸吡哆醛的合成方法 |
| CN107652323A (zh) * | 2017-09-20 | 2018-02-02 | 精晶药业股份有限公司 | 一种磷酸吡哆醛的合成方法 |
| CN108754160B (zh) * | 2018-07-26 | 2020-05-08 | 江苏理工学院 | 一种吡哆醛含锰废水的回收利用方法 |
| CN110016049A (zh) * | 2019-03-18 | 2019-07-16 | 武汉工程大学 | 一种磷酸吡哆醛的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3663557A (en) * | 1966-06-08 | 1972-05-16 | Kogerim Ets | Biologically active forms of pyridoxine coenzymes |
| US3854559A (en) * | 1973-10-01 | 1974-12-17 | Deere & Co | Control system for a hydraulically-operable brake and transmission |
| ES421396A3 (es) * | 1973-12-12 | 1976-04-16 | Vila Busquets | Procedimiento para la fabricacion del fosfato de piridoxal. |
| DE2461742C2 (de) * | 1974-12-28 | 1983-01-27 | Steigerwald Arzneimittelwerk Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridoxin-5'-phosphorsäureester-Derivate sowie deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4016963A1 (de) * | 1990-05-25 | 1991-11-28 | Steigerwald Arzneimittelwerk | Verwendung von magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutaminat zur verhinderung von erkrankungen, die sich infolge von gefaessschaeden ergeben |
-
1995
- 1995-09-04 DE DE19532625A patent/DE19532625C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-26 EP EP96930965A patent/EP0861258B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-26 HU HU9802778A patent/HUP9802778A3/hu unknown
- 1996-08-26 ES ES96930965T patent/ES2165521T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-26 KR KR1019980701601A patent/KR19990044359A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-08-26 NZ NZ318374A patent/NZ318374A/xx unknown
- 1996-08-26 CN CN96197528A patent/CN1199402A/zh active Pending
- 1996-08-26 AU AU69845/96A patent/AU706162B2/en not_active Ceased
- 1996-08-26 US US09/029,426 patent/US5962687A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-26 CA CA002230555A patent/CA2230555A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-26 AT AT96930965T patent/ATE209210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-26 JP JP9510820A patent/JPH11512103A/ja active Pending
- 1996-08-26 WO PCT/EP1996/003749 patent/WO1997009334A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-26 DK DK96930965T patent/DK0861258T3/da active
- 1996-08-26 DE DE69617261T patent/DE69617261T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-26 CZ CZ1998591A patent/CZ292662B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-26 PL PL96325333A patent/PL325333A1/xx unknown
- 1996-08-26 PT PT96930965T patent/PT861258E/pt unknown
- 1996-08-30 BA BA960127A patent/BA96127A/bs unknown
- 1996-08-31 EG EG79496A patent/EG20974A/xx active
- 1996-09-02 JO JO19961921A patent/JO1921B1/en active
- 1996-09-03 HR HR960401A patent/HRP960401B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 TW TW085110753A patent/TW442472B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 AR ARP960104206A patent/AR003488A1/es active IP Right Grant
- 1996-09-04 CO CO96047151A patent/CO4750659A1/es unknown
-
1999
- 1999-01-04 HK HK99100006A patent/HK1014958A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JO1921B1 (en) | 1997-01-15 |
| AU706162B2 (en) | 1999-06-10 |
| DE69617261T2 (de) | 2002-05-08 |
| DE19532625A1 (de) | 1997-03-06 |
| CZ59198A3 (cs) | 1998-07-15 |
| TW442472B (en) | 2001-06-23 |
| EP0861258B1 (en) | 2001-11-21 |
| DE19532625C2 (de) | 2000-04-20 |
| HRP960401A2 (en) | 1998-02-28 |
| AU6984596A (en) | 1997-03-27 |
| EG20974A (en) | 2000-08-30 |
| HUP9802778A2 (hu) | 1999-09-28 |
| CN1199402A (zh) | 1998-11-18 |
| EP0861258A1 (en) | 1998-09-02 |
| JPH11512103A (ja) | 1999-10-19 |
| HRP960401B1 (en) | 2001-10-31 |
| WO1997009334A1 (en) | 1997-03-13 |
| KR19990044359A (ko) | 1999-06-25 |
| DK0861258T3 (da) | 2002-05-21 |
| US5962687A (en) | 1999-10-05 |
| HUP9802778A3 (en) | 2001-02-28 |
| DE69617261D1 (de) | 2002-01-03 |
| CA2230555A1 (en) | 1997-03-13 |
| CO4750659A1 (es) | 1999-03-31 |
| PT861258E (pt) | 2002-05-31 |
| AR003488A1 (es) | 1998-08-05 |
| HK1014958A1 (en) | 1999-10-08 |
| BA96127A (bs) | 1998-12-28 |
| NZ318374A (en) | 1999-06-29 |
| ES2165521T3 (es) | 2002-03-16 |
| PL325333A1 (en) | 1998-07-20 |
| ATE209210T1 (de) | 2001-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0672670B1 (en) | Process for the preparation of clavulanic acid | |
| SU1447284A3 (ru) | Способ получени производного @ 3Н @ -имидазо- @ 5,1- @ -1,2,3,5-тетразин-4-она | |
| CZ292662B6 (cs) | Způsob výroby glutamátu (pyridoxal-5´-fosfáto) hořečnatého a přitom získaných meziproduktů | |
| US6121464A (en) | Preparation of salts of ascorbyl 2-phosphoric esters | |
| US5011922A (en) | Process for purifying sucrose fatty acid esters | |
| CA2021017C (en) | Process for manufacture of melamine pyrophosphate | |
| FI77471C (fi) | Foerfarande foer rening av tylosin. | |
| CN106478722A (zh) | 高纯度l‑抗坏血酸‑2‑磷酸酯镁盐制备方法 | |
| US5767318A (en) | Process for producing a high purity 2,4-dihydroxydiphenylsulfone | |
| JPH03204891A (ja) | アスコルビン酸―２―リン酸エステルの製造法 | |
| EP1059298B1 (en) | Process for purifying L-ascorbyl 2-monophosphate | |
| CN110698358A (zh) | 一种连续化磷酸奥司他韦的合成 | |
| EP1072605B1 (en) | Process for producing ascorbic acid-2-phosphoric ester salts | |
| CN114195822B (zh) | 一种回收7-acca废液中磷酸三苯酯的方法 | |
| EP0804441B1 (en) | Clavulanic acid extraction process | |
| CN106397486A (zh) | 高纯度l‑抗坏血酸‑2‑磷酸酯钠盐制备方法 | |
| JPH03188057A (ja) | アミノエチルスルホン酸金属塩類の脱色精製法 | |
| CS235331B2 (en) | Method of cephoperazone's crystalline salt production | |
| CN114478668A (zh) | 一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺 | |
| RU2105712C1 (ru) | Способ получения фосфита натрия | |
| JP4418995B2 (ja) | アスコルビン酸２−モノホスフェート塩の製造方法 | |
| JP2001002689A (ja) | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩およびその製造方法 | |
| US6344567B1 (en) | Process for producing ascorbic acid-2-phosphoric ester salts | |
| JPH0488951A (ja) | 蛋白質加水分解物の製造方法 | |
| KR20040015025A (ko) | 페닐렌-비스-벤즈이미다졸-테트라설폰산 이나트륨 염의제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050826 |