CN114478668A - 一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺 - Google Patents
一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114478668A CN114478668A CN202210136828.4A CN202210136828A CN114478668A CN 114478668 A CN114478668 A CN 114478668A CN 202210136828 A CN202210136828 A CN 202210136828A CN 114478668 A CN114478668 A CN 114478668A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nicotinamide
- solvent
- beta
- reaction
- mass ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FZAQROFXYZPAKI-UHFFFAOYSA-N anthracene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C3C=C21 FZAQROFXYZPAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 31
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IHNHAHWGVLXCCI-FDYHWXHSSA-N [(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-triacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IHNHAHWGVLXCCI-FDYHWXHSSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 6
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 claims description 6
- 235000020956 nicotinamide riboside Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011618 nicotinamide riboside Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- IOHVMKKVKVRCBB-UHFFFAOYSA-N n-acetylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC(=O)C1=CC=CN=C1 IOHVMKKVKVRCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical group N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- IHADVZPGQYQGLH-QXRNQMCJSA-N (4r,5r,6r)-4,5,6,7-tetrahydroxyheptane-2,3-dione Chemical compound CC(=O)C(=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IHADVZPGQYQGLH-QXRNQMCJSA-N 0.000 claims description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- -1 acetylnicotinamide riboside Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 6
- DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-N NMN zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)([O-])=O)O2)O)=C1 DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-N 0.000 claims 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 abstract description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 abstract description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 abstract description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JLEBZPBDRKPWTD-TURQNECASA-O N-ribosylnicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 JLEBZPBDRKPWTD-TURQNECASA-O 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 241000411545 Punargentus Species 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/048—Pyridine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种β‑烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，包括以下步骤：(1)硅烷化；(2)缩合；(3)脱乙酰；(4)磷酸化；(5)纯化结晶。本发明制备工艺具有操作简单、易放大、品质好等优点，而且磷酸化过程采用强酸型离子交换树脂作为催化剂，避免了使用强刺激性的三氯氧磷，使生产操作更安全更环保，更利于工业化放大和生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体领域为一种β-烟酰胺单核苷酸的制备工艺。
背景技术
β-烟酰胺单核苷酸(β-NMN)是一种天然分子，并自然存在于所有生命形式中。一些常见的天然食品中均含有β-NMN，诸如西兰花、卷心菜和鳄梨等蔬菜和水果中β-NMN的含量约为1mg/100g。
β-烟酰胺单核苷酸(β-NMN)是人体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)补救合成途径中的关键前体，能够一定程度上延缓衰老与治疗由于衰老引起的老年退行性疾病、2型糖尿病等。然而随着年龄的增长，仅仅是从食物获取的天然来源β-烟酰胺单核苷酸(β-NMN)难以满足人体的需求，因此人们开始开发新的获取β-NMN的途径。
β-NMN主要有三种来源：动植物提取、微生物发酵以及化学合成。由于动植物体内的NMN含量极低，使得提取并不现实。第一代商品化的β-NMN源自于日本的微生物发酵技术，由于微生物发酵的产量及成本等问题，并不是一个理想的工业化路线。近年来化学合成由于其自身的优势，使得β-NMN的工业化以及商品化更上一个台阶。同时，也伴生了酶法合成的半合成工艺技术。
目前，文献报道的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法主要有三种：
第一种是以烟酰胺为起始原料：
Shinji Tanimori等(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1135–1137)以烟酰胺为起始原料，经过缩合、脱乙酰、手性分离以及磷酸化得到β-NMN，由于缩合过程立体选择性导致了α-NR的生成以及收率等问题，限制了其工业化的应用。
第二种是以烟酸乙酯为起始原料：
CN110483601和CN109053838分别以烟酸乙酯为起始原料，经缩合、脱乙酰、磷酸化和氨解，不同的是磷酸化前后的氨解。虽然较原来有所改善，但是在生产放大和环境友好方面仍存在一定的不足。
第三种是以硅烷化烟酰胺与四乙酰核糖为原料：
Wujun Liu等(Tetrahedron 65(2009)8378–8383)以及Palmarisa Franchetti等(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14(2004)4655–4658)以硅烷化保护的烟酰胺与四乙酰核糖进行缩合，高立体选择性的得到β-NR，简化了后处理操作，也是目前工业上普遍应用的路线。但是该路线采用了强刺激性的三氯氧磷，在生产放大和环境友好方面也存在一定程度的不足之处。
发明内容
针对现有技术中制备β-烟酰胺单核苷酸工艺存在的一些不足，本发明提供了一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，具有操作简单、易放大、品质好等优点，适用大批量生产的技术和设备需求。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
β-烟酰胺单核苷酸的结构式为：
一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)硅烷化：烟酰胺、六甲基二硅胺烷以及溶剂在催化剂的存在下进行硅烷化反应，反应结束后减压浓缩除去溶剂及未反应的六甲基二硅胺烷，得到硅烷化烟酰胺；
(2)缩合：将步骤(1)中得到的硅烷化烟酰胺溶于溶剂A中，加入四乙酰核糖和三氟甲磺酸三甲基硅脂，反应结束后经纯化得到乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐；
(3)脱乙酰：将步骤(2)中得到的乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐溶于溶剂B中，并向体系加入有机碱，在一定温度下搅拌，监测反应结束后向体系中加入酸淬灭反应，浓缩后得到β-烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐；
(4)磷酸化：将步骤(3)得到β-烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐溶于溶剂C中，向其加入催化剂，搅拌并控温至37℃，反应16小时向体系中加水萃取，收集水相产品；
(5)纯化结晶：将处理过的含有β-烟酰胺单核苷酸的水溶液通过纳滤及透洗去除无机盐，然后再进行离子树脂的吸附和洗脱，纳滤浓缩后以有机溶剂D进行结晶；离心后以低温干燥设备进行干燥。
其中，所述步骤(1)中溶剂为二氯甲烷，催化剂为硫酸铵。
其中，所述步骤(1)中，烟酰胺与六甲基二硅胺烷的质量比为1：1.5～3，烟酰胺与催化剂的质量比为10～25：1。
其中，所述步骤(2)具体为，将步骤(1)中得到的硅烷化烟酰胺溶于溶剂A中，并向体系中加入四乙酰核糖，搅拌降温至0℃，慢慢加入三氟甲磺酸三甲基硅脂，待加料完毕后升温至45℃保温1h，然后降温至0℃，加入甲醇淬灭反应，10-20℃减压浓缩去除溶剂A，至粘稠状，得到乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐。
进一步的，所述溶剂A为二氯甲烷，所述乙酰核糖为β-D-四乙酰核糖；
所述β-D-四乙酰核糖与烟酰胺的质量比为2.3～3：1；所述三氟甲磺酸三甲基硅脂与烟酰胺的质量比为2～2.5：1。
其中，所述步骤(3)具体为，向步骤(1)的产物中真空抽入溶剂B，搅拌并降温至-5～0℃，慢慢滴加有机碱至体系pH为9～10；-5～0℃保温搅拌并监测反应至底物消耗完全；慢慢加入浓硫酸调节体系pH至4～5，向体系中加入硅藻土并过滤，滤饼以溶剂B淋洗，收集并合并滤液，控制体系温度10℃以下减压浓缩至粘稠状，去除残留甲醇，浓缩物留在釜中备用。
进一步的，所述溶剂B为无水甲醇，所述有机碱为30％甲醇钠的甲醇溶液；
所述有机碱与烟酰胺的质量比为0.1～0.3：1；所述浓硫酸与烟酰胺的质量比为0.08～0.13：1。
其中，所述步骤(4)中，溶剂C为乙腈，催化剂为001×7强酸树脂；
所述乙腈与烟酰胺的质量比为10～15：1；所述001×7强酸树脂与烟酰胺的质量比为0.05～0.15：1。
其中，所述步骤(5)具体为，将步骤(4)获得的含有β-NMN的水溶液以纳滤膜透洗去除无机盐，至浓液电导小于8000μS/cm时结束；然后再以阳离子树脂吸附产品，洗脱后得到NMN水溶液纯度在98％以上；调节体系pH至3～4，再以纳滤膜浓缩并透洗至电导500μS/cm以下，转至结晶釜，慢慢加入有机溶剂D，结晶并离心，收集滤饼，以低温干燥设备干燥后得β-NMN产品。
进一步的，所述步骤(5)中，有机溶剂D为无水乙醇，所述无水乙醇与烟酰胺的质量比为6～10：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，具有操作简单、易放大、品质好等优点，适用大批量生产的技术和设备需求。而且，磷酸化过程采用强酸型离子交换树脂作为催化剂，避免了使用强刺激性的三氯氧磷，使生产操作更安全更环保，更利于工业化放大和生产。
附图说明
图1为本发明实施例的最终产物的H-NMR谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，合成路线如下：
(1)硅烷化：将100Kg烟酰胺溶于500Kg二氯甲烷和264Kg六甲基二硅胺烷中，并加入5Kg硫酸铵，升温至50℃回流反应7h，待反应结束，减压浓缩除去二氯甲烷及未反应六甲基二硅胺烷，得到硅烷化烟酰胺，备用。
(2)缩合：将上步得到硅烷化烟酰胺溶于500Kg二氯甲烷中，并向体系中加入270Kgβ-D-四乙酰核糖，搅拌降温至0℃，慢慢加入三氟甲磺酸三甲基硅脂224Kg，待加料完毕后后升温至45℃保温1h，然后降温至0℃，加入80Kg甲醇淬灭反应，10-20℃减压浓缩去除二氯甲烷，至粘稠状。得到三乙酰烟酰胺核苷三氟甲磺酸盐，留在釜中备用。
(3)脱乙酰：向上一步的产物中真空抽入无水甲醇1800Kg，搅拌并降温至-5～0℃，慢慢滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(总加量为20Kg)至体系pH为9～10。-5～0℃保温搅拌并监测反应至底物消耗完全。慢慢加入浓硫酸调节体系pH至4～5(浓硫酸加量为11Kg)，向体系中加入200Kg硅藻土并过滤，滤饼以80Kg无水甲醇淋洗，收集并合并滤液。控制体系温度10℃以下减压浓缩至粘稠状。以乙腈(80Kg×3)夹带减压浓缩以去除残留甲醇。浓缩物留在釜中备用。
(4)磷酸化：向含有上步产物的反应釜中真空抽入乙腈1280Kg，开启搅拌并加入001×7强酸树脂10Kg，控制温度37℃反应16h。监测反应结束后向体系中加入1000Kg水，搅拌30分钟，静置30分钟，收集下层水相。
(5)纯化结晶：将含有β-NMN的水溶液以纳滤膜透洗去除无机盐，至浓液电导小于8000μS/cm时结束。然后再以阳离子树脂吸附产品，洗脱后得到NMN水溶液纯度在98％以上。调节体系pH至3～4，再以纳滤膜浓缩并透洗至电导500μS/cm以下，转至结晶釜，慢慢加入800Kg无水乙醇，结晶并离心，收集滤饼。以低温干燥设备干燥后得60Kgβ-NMN产品，纯度在99.8％以上。产物经H-NMR(如图1所示)结构鉴定正确。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：
(1)硅烷化：烟酰胺、六甲基二硅胺烷以及溶剂在催化剂的存在下进行硅烷化反应，反应结束后减压浓缩除去溶剂及未反应的六甲基二硅胺烷，得到硅烷化烟酰胺；
(2)缩合：将步骤(1)中得到的硅烷化烟酰胺溶于溶剂A中，加入四乙酰核糖和三氟甲磺酸三甲基硅脂，反应结束后经纯化得到乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐；
(3)脱乙酰：将步骤(2)中得到的乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐溶于溶剂B中，并向体系加入有机碱，在一定温度下搅拌，监测反应结束后向体系中加入酸淬灭反应，浓缩后得到β-烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐；
(4)磷酸化：将步骤(3)得到β-烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐溶于溶剂C中，向其加入催化剂，搅拌并控温至37℃，反应16小时向体系中加水萃取，收集水相产品；
(5)纯化结晶：将处理过的含有β-烟酰胺单核苷酸的水溶液通过纳滤及透洗去除无机盐，然后再进行离子树脂的吸附和洗脱，纳滤浓缩后以有机溶剂D进行结晶；离心后以低温干燥设备进行干燥。
2.根据权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，其特征在于：所述步骤(1)中溶剂为二氯甲烷，催化剂为硫酸铵。
3.根据权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，其特征在于：所述步骤(1)中，烟酰胺与六甲基二硅胺烷的质量比为1：1.5～3，烟酰胺与催化剂的质量比为10～25：1。
4.根据权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，其特征在于：所述步骤(2)具体为，将步骤(1)中得到的硅烷化烟酰胺溶于溶剂A中，并向体系中加入四乙酰核糖，搅拌降温至0℃，慢慢加入三氟甲磺酸三甲基硅脂，待加料完毕后升温至45℃保温1h，然后降温至0℃，加入甲醇淬灭反应，10-20℃减压浓缩去除溶剂A，至粘稠状，得到乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐。
5.根据权利要求4所述的β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，其特征在于：所述溶剂A为二氯甲烷，所述乙酰核糖为β-D-四乙酰核糖；
所述β-D-四乙酰核糖与烟酰胺的质量比为2.3～3：1；所述三氟甲磺酸三甲基硅脂与烟酰胺的质量比为2～2.5：1。
6.根据权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，其特征在于：所述步骤(3)具体为，向步骤(1)的产物中真空抽入溶剂B，搅拌并降温至-5～0℃，慢慢滴加有机碱至体系pH为9～10；-5～0℃保温搅拌并监测反应至底物消耗完全；慢慢加入浓硫酸调节体系pH至4～5，向体系中加入硅藻土并过滤，滤饼以溶剂B淋洗，收集并合并滤液，控制体系温度10℃以下减压浓缩至粘稠状，去除残留甲醇，浓缩物留在釜中备用。
7.根据权利要求6所述的β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，其特征在于：所述溶剂B为无水甲醇，所述有机碱为30％甲醇钠的甲醇溶液；
所述有机碱与烟酰胺的质量比为0.1～0.3：1；所述浓硫酸与烟酰胺的质量比为0.08～0.13：1。
8.根据权利要求7所述的β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，其特征在于：所述步骤(4)中，溶剂C为乙腈，催化剂为001×7强酸树脂；
所述乙腈与烟酰胺的质量比为10～15：1；所述001×7强酸树脂与烟酰胺的质量比为0.05～0.15：1。
9.根据权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，其特征在于：所述步骤(5)具体为，将步骤(4)获得的含有β-NMN的水溶液以纳滤膜透洗去除无机盐，至浓液电导小于8000μS/cm时结束；然后再以阳离子树脂吸附产品，洗脱后得到NMN水溶液纯度在98％以上；调节体系pH至3～4，再以纳滤膜浓缩并透洗至电导500μS/cm以下，转至结晶釜，慢慢加入有机溶剂D，结晶并离心，收集滤饼，以低温干燥设备干燥后得β-NMN产品。
10.根据权利要求9所述的β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺，其特征在于：所述步骤(5)中，有机溶剂D为无水乙醇，所述无水乙醇与烟酰胺的质量比为6～10：1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210136828.4A CN114478668A (zh) | 2022-02-15 | 2022-02-15 | 一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210136828.4A CN114478668A (zh) | 2022-02-15 | 2022-02-15 | 一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114478668A true CN114478668A (zh) | 2022-05-13 |
Family
ID=81480422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210136828.4A Pending CN114478668A (zh) | 2022-02-15 | 2022-02-15 | 一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114478668A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108774278A (zh) * | 2018-09-10 | 2018-11-09 | 张洪喜 | 一种制备尼克酰胺核苷盐的方法 |
| CN110845548A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-02-28 | 武汉一若生物材料有限公司 | 一种制备β-烟酰胺单核苷酸及其钠盐的方法 |
| CN112724180A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-04-30 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 |
| WO2021092919A1 (zh) * | 2019-11-15 | 2021-05-20 | 四川大学华西医院 | 烟酰胺单核苷酸中间体及烟酰胺单核苷酸的合成方法 |
| CN112961197A (zh) * | 2021-02-23 | 2021-06-15 | 成都西域从容生物科技有限公司 | 一种nmn的化学合成方法 |
-
2022
- 2022-02-15 CN CN202210136828.4A patent/CN114478668A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108774278A (zh) * | 2018-09-10 | 2018-11-09 | 张洪喜 | 一种制备尼克酰胺核苷盐的方法 |
| WO2021092919A1 (zh) * | 2019-11-15 | 2021-05-20 | 四川大学华西医院 | 烟酰胺单核苷酸中间体及烟酰胺单核苷酸的合成方法 |
| CN110845548A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-02-28 | 武汉一若生物材料有限公司 | 一种制备β-烟酰胺单核苷酸及其钠盐的方法 |
| CN112724180A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-04-30 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 |
| CN112961197A (zh) * | 2021-02-23 | 2021-06-15 | 成都西域从容生物科技有限公司 | 一种nmn的化学合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110642897B (zh) | 一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法 | |
| CN111377983B (zh) | 一种β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 | |
| JPH06500309A (ja) | ラムノリピドからラムノースを製造する方法 | |
| CN101489970B (zh) | 琥珀酸的制备方法 | |
| CN111548383B (zh) | 一种β-烟酰胺单核苷酸的工艺制备方法 | |
| CN114478668A (zh) | 一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺 | |
| CN110563699A (zh) | 一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法 | |
| CN109096129B (zh) | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 | |
| CN115806543A (zh) | 一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用 | |
| CN115637281A (zh) | 制3β,7β-二羟基-5α-H的UDCA异构体方法 | |
| CN115505622A (zh) | 制3α,7β-二羟基-5α-H的UDCA异构体方法 | |
| WO2011100670A1 (en) | Process for the preparation of scyllo-inositol | |
| CN110606863B (zh) | 一种n-乙酰神经氨酸二水合物的制备方法 | |
| CN114478658A (zh) | 一种莫那比拉韦的合成方法 | |
| CN112457353A (zh) | 一种β-烟酰胺核苷氯化物的合成方法 | |
| CN111961056A (zh) | 一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法 | |
| US4806633A (en) | Method of manufacturing moranoline derivatives | |
| CN110627845A (zh) | 一种络塞维的合成方法 | |
| CN111793037A (zh) | 一种法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法 | |
| JP2006516148A (ja) | 極性の、好ましくは水性の溶媒から２−ケト−ｌ−グロン酸（ｋｇａ）を抽出する方法 | |
| CN111377840A (zh) | 一种r-(+)-二氢硫辛酸的制备方法 | |
| CN114369073B (zh) | 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 | |
| CN110698358A (zh) | 一种连续化磷酸奥司他韦的合成 | |
| CN114057813B (zh) | 一种合成胞二磷胆碱钠的方法 | |
| CN114315627B (zh) | 常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |