DE19532625C2 - Verfahren zur Herstellung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat und dabei erhaltene Zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat und dabei erhaltene Zwischenprodukte

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ma­ gnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat. Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat ausgehend von einem Säureadditionssalz des Pyridoxins, wie Pyridoxin­ hydrochlorid, bei dem Pyridoxal-5'-phosphat als Zwischenprodukt erhalten wird.
Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat ist aus DE 24 61 742 bekannt. In dieser Druckschrift wird es als Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von Stoffwechselstörungen, insbesondere zur Beeinflussung des Lipid- und Cholesterinhaushalts, vorgeschlagen. DE 40 16 963 betrifft die Verwendung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat zur Reduzierung von LDL-gebundenen Peroxiden und zur Vorbeugung von Gefässschäden.
In Bull. Chem. Soc. Jpn. (1981), 54(9), 2835-6 wird eine Methode zur Oxidation von Pyridoxin, dem Ausgangsmaterial bei der Synthese von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat beschrieben. Die Reaktion zu dem Zwischenprodukt p- Phenetidyl-pyridoxal wurde mit MnO2 in Gegenwart eines primären Amins durchgeführt, das Molverhältnis von Pyridoxin zu primärem Amin beträgt 1 : 2. Durch das Arbeiten im nicht sauren Bereich entstehen viele Nebenprodukte.
In CA 86 16550 wird ein Verfahren zur Phosphorylierung beschrieben, in dem verschiedenste Phosphorylierungsagenzien vorgeschlagen werden. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 30-80°C durchgeführt und wird durch die Bildung von vielen Nebenprodukten begleitet. Des weiteren fallen aufgrund der molaren Verhältnisse zwischen Phosphorylierungsagenz und Schiff'scher Base des Pyridoxals große Mengen an Phosphatabfällen an, deren Entsorgung sehr problematisch und kostenintensiv ist.
Angesichts der Bedeutung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat­ glutamat als Arzneistoff besteht ein Bedarf an einer neuen, einfacheren und wirtschaftlicheren Synthese für diese Substanz. Eine Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, eine derartige Synthese bereitzustellen.
Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe gelöst, indem eine Synthese für Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat bereitgestellt wird, bei der als ein Zwischenprodukt Pyridoxal-5'-phosphat erhalten wird. Das Pyridoxal-5'-phosphat fällt in Form einer wässrigen Lösung an, aus der Pyridoxal-5'-phosphat bei Bedarf isoliert werden kann. Die erhaltene Pyridoxal-5'-phosphat-Lösung kann jedoch in vorteilhafter Weise auch ohne Isolierung des Pyridoxal-5'- phosphats zum Endprodukt umgesetzt werden. Damit entfallen die nach dem Stand der Technik erforderlichen Stufen zum Reinigen und Trocknen des Pyridoxal-5'-phosphats.
Ein weiterer Punkt der Erfindung bezieht sich darauf, dass das Pyridoxal-5'-phosphat ausgehend von Pyridoxin und insbesondere einem Säureadditionssalz von Pyridoxin, wie Pyridoxin-hydrochlorid, nach einem neuen Verfahren mit p-Phenetidyl-pyridoxal und p-Phenetidyl-pyridoxal-5'-phosphat als Zwischenprodukte in einer hohen Ausbeute hergestellt wird.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man:
  • a) Pyridoxin oder ein Säureadditionssalz davon mit Mangan(IV)-oxid im sauren Bereich zu Pyridoxal oxidiert,
  • b) Pyridoxal mit p-Phenitidin unter Bildung der Schiffschen Base p-Phenitidyl-pyridoxal umsetzt,
  • c) p-Phenitidyl-pyridoxal selektiv an der 5'-Hydroxymethyl­ gruppe unter Bildung von p-Phenitidyl-pyridoxal-5'-phosphat phosphoryliert,
  • d) p-Phenitidyl-pyridoxal-5'-phosphat unter Bildung eines Alkalimetallsalzes von Pyridoxal-5'-phosphat hydrolysiert,
  • e) die Alkalimetallionen entfernt, um Pyridoxal-5'-phosphat zu erhalten,
  • f) Pyridoxal-5'-phosphat mit einem Reaktionsprodukt aus einem Magnesiumalkoholat und Glutaminsäure umsetzt und
  • g) das gebildete Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat isoliert.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist im nachstehenden Reaktionsschema dargestellt.
Molekulargewichte der Verbindungen.
Es erweist sich als vorteilhaft, die einzelnen Synthesestufen diskontinuierlich in geeigneten Temperatur- und pH- kontrollierten Anlagen unter Licht- bzw. Luftausschluss durchzuführen.
Um die Reaktionsführung zu jedem Zeitpunkt der Synthese über­ wachen zu können, ist es beispielsweise möglich, Inprozesskontrollen durchzuführen. Derartige Inprozesskontrollen können Analysen, wie HPLC-Analysen, die zuverlässig und in kurzer Zeit (15 min) durchgeführt werden, umfassen.
Ferner erweist es sich als zweckmässig, das Produkt jeder Stufe erst nach Durchführung einer Gehaltsbestimmung und einer Reinheitsprüfung zur Weiterverarbeitung freizugeben.
Die einzelnen Stufen der Synthese werden nachstehend ausführlich erläutert.
Erfindungsgemäss wird zunächst Pyridoxin, vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, wie Pyridoxin-hydrochlorid (6), zu Pyridoxal (5) oxidiert. Ein geeignetes Oxidationsmittel ist Mangan(IV)-oxid, das zweckmässigerweise in aktivierter Form eingesetzt wird. Die Oxidation erfolgt dann vorzugsweise in schwefelsaurer Lösung unter kontrollierten pH- und Temperaturbedingungen sowie unter Lichtausschluss. Der Umsetzungsgrad kann mittels eines geeigneten analytischen Systems (beispielsweise HPLC) ständig überprüft werden. Es ist besonders bevorzugt, die Reaktion zu stoppen, sobald die gesamte Menge an Pyridoxin oxidiert wurde. Dadurch kann nämlich im Unterschied zu bekannten Verfahren der Oxidation von Pyridoxin-hydrochlorid (6) erreicht werden, dass die Menge an gebildeten Oxidationsnebenprodukten verringert und die Ausbeute an Pyridoxal (5) erhöht wird.
Die beschriebene Oxidation eines Pyridoxin- Säureadditionssalzes zu Pyridoxal (5) mit Mangan(IV)-oxid wird im saueren Bereich ohne Einhaltung besonderer pH- oder Temperaturbedingungen durchgeführt. Für eine weitere Erhöhung der Ausbeute und eine Minimierung der Menge an gebildeten Nebenprodukten wird die Oxidation mit Mangan(IV)-oxid jedoch in besonders vorteilhafter Weise bei einem konstanten pH-Wert von 5,1 und einer konstanten Temperatur von 14°C durchgeführt.
Das Reaktionsgemisch kann anschliessend einer Bearbeitung zur Abtrennung, z. B. durch Filtration, von ausgefälltem Material, wie umgesetztem oder nicht umgesetztem Oxidationsmittel, z. B. Mangansalzen, unterworfen werden. Dabei ist es auch möglich, nicht umgesetztes Oxidationsmittel, wie Mangan(IV)-oxid, zurückzugewinnen und später dem Prozess neu zuzuführen.
Eine Isolierung des Pyridoxals (5) kann der Fachmann nach bekannten Verfahren ohne weiteres durchführen.
Erfindungsgemäss ist eine Isolierung jedoch nicht erforderlich, und die erhaltene Pyridoxallösung kann direkt als wässrige Pyridoxallösung in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt werden.
Eine wässrige Lösung von Pyridoxal (5), bei der es sich vorzugsweise um die bei der Oxidation erhaltene Reaktionslösung handelt, wird auf einen schwach sauren pH- Wert und vorzugsweise einen pH-Wert von 4,5 gebracht. Sodann wird p-Phenetidin (7), vorzugsweise im leichten Überschuss, zugegeben. Nach Abschluss der Reaktion wird der gebildete Niederschlag abgetrennt (vorzugsweise abfiltriert), z. B. durch Waschen mit Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel gereinigt und vorzugsweise getrocknet, wobei man p-Phenetidyl-pyridoxal (4) erhält.
Überschüssiges p-Phenetidin (7) kann zurückgewonnen werden. Sind in der nach Abtrennung des Niederschlags erhaltenen Lösung noch aus dem Oxidationsmittel stammende Ionen, wie Mangan(II)-Ionen, enthalten, so können auch diese zurückgewonnen werden, und zwar z. B. durch Ausfällen mit Hilfe von Lauge.
Die Schiffsche Base p-Phenetidyl-pyridoxal (4) wird einer Behandlung zur selektiven Phosphorylierung der 5'- Hydroxymethylgruppe unter Bildung von p-Phenetidyl-pyridoxal- 5'-phosphat (3) unterworfen. Die Phosphorylierung erfolgt dadurch, dass p-Phenetidyl-pyridoxal (4) mit einem geeigneten Phosphorylierungsmittel behandelt wird. Zweckmässig ist z. B. die Umsetzung mit Polyphosphorsäure.
In diesem Fall erfolgt die Phosphorylierung vorzugsweise unter kontrollierten Temperaturbedingungen (4 bis 25°C) sowie Lichtausschluss. Für einen optimalen Reaktionsverlauf erweist es sich als günstig, das getrocknete p-Phenetidyl-pyridoxal (4) vor der Umsetzung auf eine Korngrösse von ≦ 500 µm zu bringen. Es ist darüber hinaus von Vorteil, p-Phenetidyl­ pyridoxal (4) und Polyphosphorsäure zur Reaktion möglichst innig zu vermischen, z. B. in einer Knetanlage. Der Umsetzungsgrad kann mittels eines geeigneten analytischen Systems (beispielsweise HPLC) ständig überprüft werden. Es ist besonders bevorzugt, die Reaktion zu stoppen, sobald die gesamte Menge an p-Phenetidyl-pyridoxal (4) phosphoryliert ist.
Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Polyphosphorsäure und p-Phenetidyl-pyridoxal im Verhältnis 4 -6 Teile zu 1 Teil eingesetzt.
Bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung bilden sich p- Phenetidyl-pyridoxal-5'-polyphosphate. Durch die anschliessende Zugabe von Wasser und Säure erfolgt dann eine partielle Hydrolyse unter Bildung und Ausfällung von p- Phenetidyl-pyridoxal-5'-phosphat (3). Die Ausfällung kann durch Zugabe von Lauge gefördert werden. Die erhaltene Verbindung wird auf übliche Weise, z. B. durch Waschen mit Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, gereinigt. Sie kann getrocknet und isoliert werden, wird aber zweckmässigerweise im Sinne der weiteren Synthese als feuchter Niederschlag verarbeitet.
Das durch den Polyphosphatüberschuss anfallende Phosphat kann mit Calciumhydroxid zu Calciumphosphat umgesetzt und gegebenenfalls leicht und risikoarm gelagert bzw. weiterverarbeitet oder entsorgt werden.
p-Phenetidyl-pyridoxal-5'-phosphat (3) wird sodann durch Behandlung mit einer wässrigen alkalischen Lösung, vorzugsweise bei einem pH-Wert von mehr als 12,5, zu Pyridoxal-5'-phosphat (2) und p-Phenetidin (7) hydrolysiert. Das gebildete p-Phenetidin und das Alkalimetallsalz von Pyridoxal-5'-phosphat können nach einem beliebigen geeigneten Verfahren getrennt werden. p-Phenetidin (7) kann von der wässrigen Lösung durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, abgetrennt werden.
Alternativ kann das p-Phenetidin (7) gemäss einer bevorzugten Ausführungsform mittels einer flüssig-flüssig-Separatoranlage abgetrennt werden. Eine derartige Trennung ist zeitsparender, umweltfreundlicher, effizienter, einfacher und somit wirtschaftlicher als die Extraktion.
Das in dieser Reaktionsstufe zurückgewonnene p-Phenetidin (7) kann beispielsweise mittels Destillation aufgereinigt und dann erneut in der ersten Reaktionsstufe eingesetzt werden.
Aus der erhaltenen wässrigen Lösung kann das Alkalimetallsalz von Pyridoxal-5'-phosphat (2) durch Einengen gefällt werden. Der Niederschlag kann z. B. durch Waschen oder Umkristallisieren weiter gereinigt werden.
Um Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat (1) aus dem Alkalimetallsalz von Pyridoxal-5'-phosphat (2) herzustellen, muss zuerst das Alkalimetallion entfernt werden. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges geeignetes Verfahren angewandt werden. Z. B. kann die erhaltene wässrige Alkalimetallsalz- Lösung von Pyridoxal-5'-phosphat einer Ionenaustauschbehandlung unterzogen werden. Die dabei erhaltene Lösung kann - ggf. nach Einengen - direkt zur Synthese von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat (1) verwendet werden. Es ist auch möglich, aus der wässrigen Lösung das freie Pyridoxal-5'-phosphat (2) zu isolieren und die Verbindung nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren zu reinigen. Für die nächste Synthesestufe kann in diesem Fall eine wässrige Lösung aus dem zuvor isolierten und gereinigten Pyridoxal-5'-phosphat (2) eingesetzt werden.
Die wässrige Lösung von Pyridoxal-5'-phosphat (2) wird zu einer Lösung gegeben, die durch Umsetzung eines Magnesiumalkoholats mit Wasser und Zugabe von Glutaminsäure (8) erhalten wurde. Als Magnesiumalkoholat wird Magnesiumethylat (9) besonders bevorzugt, da dann durch die Reaktion Ethanol freigesetzt wird, das die pharmazeutische Qualität des hergestellten Wirkstoffes nicht mit irgendwelchen unerwünschten Rückständen belastet. Das Gemisch wird dann zu einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, gegeben. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Kälte unter Luft- und Lichtausschluss durchgeführt, da dies dazu beiträgt, dass keine Nebenprodukte entstehen. Aus der Suspension kann Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat (1) z. B. durch Filtration abgetrennt werden. Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann z. B. durch Waschen und/oder Umkristallisieren gereinigt und anschliessend getrocknet werden.
Bei Verwendung von Magnesiumethylat und Ethanol erhält man nach der Abtrennung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat­ glutamat (1) eine Lösung, die aus Wasser und Ethanol besteht. Diese Lösung kann einfach entsorgt oder z. B. durch Destillation in ihre Bestandteile getrennt werden.
Nachstehend wird die Erfindung durch ein Beispiel weiter erläutert. In diesem Beispiel erfolgt die Synthese von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat (1) mit Hilfe folgender Vorrichtungen:
  • a) Temperaturgesteuerter Rührkessel (0 bis 100°C) mit pH- Überwachung und Dosieraggregat.
  • b) Temperaturgesteuerte Knetanlage (0 bis 100°C) mit starker Übersetzung im niederen Drehzahlbereich.
  • c) Extraktionsanlage (wässrig/organisch) bzw. flüssig- flüssig-Separator.
  • d) Kationenaustauscher-Anlage.
  • e) Filtrationsanlage bzw. fest-flüssig-Separator.
  • f) Trocknungs-Anlage.
HPLC-Analysen erfolgten unter folgenden Bedingungen:
HPLC-Bedingungen 1. System
  • a) Chromatographisches System:
    Shimadzu-Anlage bestehend aus: LC-10AS Liquid Chromatograph; SIL-10A Auto Injektor; SPD-10AV (UV-VIS; spectrophotometric detektor); CBM-10A Communications Bus Module; CLASS-LC10 Software; PC 486, 40 MHz; Desk Jet 560 C Hewlett Packard.
    Stationäre Phase (Säule)
    Hypersil ODS 5 µm 250 × 4,6 mm mit
    Vorsäulenkartusche 20 × 4,6 mm
    Mobile Phase (Eluent)
    Wässrige 0,001 m KH2PO4-Lösung
    mit H3PO4 auf pH = 3 eingestellt.
    Fluss: 1,5 ml/min
    Injektion: 5 µl
    Detektion: 295 nm
    Analysenzeit: 15 min
  • b) Vorbereitung: Eine kleine (bsplsw. Tropfengrösse), möglichst ähnlich gross bleibende Menge aus der Reaktionsmasse (bzw. zwei Tropfen bei Flüssigkeit) in fünf Tropfen 10-%ige Schwefelsäure lösen.
HPLC-Bedingungen 2. System
  • a) Chromatographisches System:
    Shimadzu-Anlage bestehend aus:
    LC-10AS Liquid Chromatograph; SIL-10A Auto Injektor; SPD-10AV (UV-VIS; spectrophotometric detektor); CBM-10A Communications Bus Module; CLASS-LC10 Software; PC 486; 40 MHz; Desk Jet 560 C Hewlett Packard
Stationäre Phase (Säule)
Hypersil ODS 5 µm 250 × 4,6 mm mit
Vorsäulenkartusche 20 × 4,6 mm
Mobile Phase (Eluent): 5% B
A ∼ Wässrige 0,001 m KH2PO4-Lösung
mit H3PO4 auf pH = 3 eingestellt
B ∼ Acetonitril
Fluss: 1,5 ml/min
Injektion: 5 µl
Detektion: 295 nm
Analysenzeit. 10 min
  • a) Vorbereitung: Eine kleine (bsplsw. Tropfengrösse), möglichst ähnlich gross bleibende Menge aus der Reaktionsmasse (bzw. zwei Tropfen bei Flüssigkeit) in fünf Tropfen 10-%ige Schwefelsäure lösen.
Herstellungsbeispiel 1. Stufe Herstellung von p-Phenetidyl-pyridoxal (4) aus Pyridoxinhydrochlorid (6).
100 g Pyridoxinhydrochlorid (6) werden in 1500 g Wasser gelöst und mit kalter 4 N Natronlauge auf pH 5,10 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur von 14°C gebracht und mit 75 g aktiviertem Mangan-(IV)-oxid unter starkem Rühren versetzt.
Unmittelbar nach der Mangandioxid-Zugabe springt die Reaktion an und der pH-Wert erhöht sich, wenn nicht permanent eingestellt wird. Durch portionsweise Zugabe von 10%iger Schwefelsäure wird unter intensivem Rühren und Temperaturkontrolle (14 ± 2°C) der pH-Wert der Reaktionssuspension mittels eines pH-Konstanthalters bei 5,10 ± 0,10 konstant gehalten. Der Reaktionsverlauf wird mittels HPLC (System 1) in Form von Inprozesskontrollen verfolgt. Nach etwa zehn Stunden hat sich die Gesamtmenge des Pyridoxinhydrochlorids in Pyridoxal umgewandelt. Daufhin wird das überschüssige - nicht reagierte und mit Pyridoxal behaftete - Mangandioxid abfiltriert, dreimal mit ca. 300 g entionisiertem Wasser gewaschen und bei 120°C getrocknet. Man erhält ca. 25 g an Mangandioxid zurück, welches nochmal eingesetzt werden kann. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden zuerst einer Membranfiltration (0,8 µm) unterworfen und dann mit 10%iger Schwefelsäure auf pH 4,50 eingestellt. Nun werden unter sehr intensivem Rühren 80 g frisch destilliertes para-Phenetidin in einer Portion in die Pyridoxal-Lösung zugegeben. Dabei erhöht sich der pH- Wert der Reaktionsmischung auf etwa 4,7 und das Reak­ tionsprodukt fällt schlagartig aus. Es wird für halbe Stunde weitergerührt und anschliessend abfiltriert. Aus dem zu entsorgenden Filtrat wird mittels eines flüssig- flüssig-Separators das darin enthaltende para-Phenetidin zurückgewonnen.
Der Niederschlag wird dreimal in je 700 g entionisiertem Wasser suspendiert und abfiltriert. Anschliessend wird er mittels eines Ultra-Turax in 700 g n-Heptan suspendiert und abfiltriert. Das n-Heptan-Filtrat wird redestilliert und die gesammelten para-Phenetidin Rückstände bis zum Abschluss der 3. Stufe gelagert.
Der so gewonnene Rückstand wird bei 120°C getrocknet und zu einer Korngrösse von ≦ 500 µm gesiebt. Man erhält 124,8 g (≅ 89,7% d. Th.) von einem feinem sehr leichten orangegelben Pulver von para-Phenetidyl-pyri­ doxal (4).
2. Stufe Herstellung von para-Phenetidyl-pyridoxal-5'-phosphat (3) aus para-Phenetidyl-pyridoxal (4).
1000 g Polyphosphorsäure werden in einer temperaturgesteuerten Knetanlage vorgelegt und auf 10°C abgekühlt. 250 g para-Phenetidyl-pyridoxal (4) werden langsam unter intensiver Kühlung in kleinen Portionen auf die Polyphosphorsäure aufgetragen. Die Schiff'sche- Base des Pyridoxals löst sich allmählich unter Rotfärbung im Phosphorylierungsreagenz auf. Die dabei entstehende Reaktionswärme muss so intensiv abgeführt werden, dass die Temperatur der Reaktionsmischung 25°C nicht überschreitet. Ein Temperaturanstieg auf etwa das Doppelte führt zu ca. 20% zusätzlichen Ausbeuteverlusten. Nachdem die ganze para-Phenetidyl- pyridoxal-Masse aufgetragen wurde, wird die Reaktionsmischung weiter unter intensiver Kühlung (≦ 25°C) über Nacht gerührt. Am darauffolgenden Tag ist anhand einer Inprozesskontrolle mittels HPLC (System 1) kein para-Phenetidyl-pyridoxal mehr zu erkennen. Somit ist der Phosphorylierungsschritt abgeschlossen. An­ schliessend werden im Knettrog ca. 2125 g Eis zugefügt und die Reaktionssuspension unter intensiver Kühlung drei Stunden weitergerührt. Hierbei bildet es sich eine homogene senffarbige Masse. Sie wird mit 75 g 95-97%iger kalter Schwefelsäure langsam versetzt, homogenisiert und für ca. 30 min bei 80°C erwärmt, wobei die Polyphosphate hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird mittels HPLC (System 2) verfolgt, wodurch der genaue Zeitpunkt des Hydrolysestops (aufgrund des vollständigen Verschwindens der Polyphosphatpeaks) erkannt wird. Das Ende der Hydrolyse wird durch schnelles Abkühlen der Rektionslösung auf 10°C herbeigeführt. Dabei fängt das phosphorylierte Produkt an auszufallen. Nun werden unter intensivem Rühren und Kühlen ca. 7500 g auf ca. 10°C vorgekühlte 2 N Natronlauge langsam zugefügt bis der pH- Wert der Reaktionssuspension 2,10 beträgt. Das dabei ausgefallene orangebraune Reaktionsprodukt wird gut abfiltriert und dreimal mit jeweils ca. 500 g entionisiertem Wasser gewaschen. Der gut abfiltrierte Niederschlag wird gleich für die 3. Stufe der Synthese eingesetzt.
Sollte trotzdem das Produkt dieser Stufe getrocknet wer­ den, so könnte dies bei 105°C erfolgen. Man bekämme 263,4 g (≅ 82,3% d. Th.) von einem orangebräunlichen feinen Pulver von para-Phenetidyl-pyridoxal-5'-phosphat (3).
3. Stufe Herstellung von Pyridoxal-5'-phosphat (2) aus para-Phe­ netidyl-pyridoxal-5'-phosphat (3).
100 g bzw. die entsprechende Menge des bei der 2. Stufe erhaltenen feuchten Niederschlages von para-Phenetidyl­ pyridoxal-5'-phosphat (3) werden mit 700 g 2 N Na­ tronlauge versetzt. Die Schiff'sche Base wird bei pH ≧ 12,5 zu Pyridoxal-5'-phosphat und para-Phenetidin hydrolysiert. Für den Fall, dass die oben angegebene Menge an Lauge - aufgrund des feuchten Niederschlages - nicht ausreicht, um einen pH ≧ 12,5 zu erreichen, wird die erforderliche Menge zusätzlicher 2 N Natronlauge einge­ setzt. Durch dreimalige Extraktion mit jeweils 300 g Toluol wird das para-Phenetidin aus der Lösung entfernt. Die Toluol-Lösung wird redestilliert. Alternativ zur Toluol-Extraktion kann ein organisch-wässrig-Separator für den kontinuierlichen Betrieb der para-Pheneti-din- Abtrennung eingesetzt werden. Die gesammelten para- Phenetidin-Rückstände aus der 1. und 3. Stufe können mittels Destillation gereinigt und neu eingesetzt werden.
Das Pyridoxal-5'-phosphat liegt am Ende dieser Trennoperation als Natriumsalz in der wässrigen Lösung vor. Mittels 800 ml Kationenaustauscher z. B. Amperlite, Type IR-120 (1,9 mVal/ml) wird das Natriumion vom Pyridoxal-5'-phosphat entfernt. Es wird eine reine wässrige Lösung von Pyridoxal-5'-phosphat gewonnen. 2500 ml Eluat enthalten 57-63 g (78,6-86,9% d. Th.) Pyridoxal-5'-phosphat (2). Sie werden unter Vakuum bei max. 40°C auf ca. 500 ml eingeengt und zur MPPG- Herstellung eingesetzt. Das so synthetisierte Pyridoxal- 5'-phosphat kann an dieser Stelle auch gewonnen werden (neue Synthese von Pyridoxal-5'-phosphat).
4. Stufe Herstellung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat (1) aus Pyridoxal-5'-phosphat (2).
In einem Reaktionsbehälter werden 540 g entionisiertes Wasser vorgelegt und auf 0-3°C abgekühlt. Unter Stick­ stoff-Atmosphäre und Lichtausschluss werden 62,58 g Magnesiumethylat (9) hinzugefügt und durch Rühren in Lö­ sung gebracht. Dabei steigt die Temperatur auf ca. 10°C.
Man kühlt auf 3°C ab, fügt 31,85 g Glutaminsäure (8) hinzu und rührt für weitere 10 min.
Nun werden 500 ml Pyridoxal-5'-phosphat-Lösung der 3. Stufe (∼ 11,6%ige Lösung) innerhalb von 60-90 min in kleinen Portionen in die eben hergestellte Magnesiumglutamat-Lösung zugegeben. Dabei wird darauf geachtet, dass der pH-Wert der Lösung innerhalb des Bereiches von 8-9 bleibt. Anschliessend rührt man für 3-5 Stunden weiter und filtriert die entstandene Lösung ab.
In einem Rührbehälter werden unter Stickstoff-Atmosphäre und Lichtausschluss 2000 ml Ethanol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschliessend wird die oben hergestellte Lösung langsam unter Rühren zugetropft. Die so entstandene Suspension wird ca. 15 Stunden weitergerührt dann abfiltriert und mit insgesamt 200 ml Ethanol gewaschen. Daraufhin wird das gesamte Produkt in ca. 200 ml Ethanol aufgeschlämmt und erneut abfiltriert. Das ethanolfeuchte Produkt wird in einem Trockenschrank bei max. 60°C getrocknet. Man erhält 94,5-99,5 g (94-99% d. Th.) an Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat (1).

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von Magnesium-pyridoxal-5'- phosphat-glutamat, dadurch gekennzeichnet, dass man
  • a) Pyridoxin oder ein Säureadditionssalz davon mit Mangan(IV)-oxid im sauren Bereich zu Pyridoxal oxidiert,
  • b) Pyridoxal mit p-Phenitidin unter Bildung der Schiffschen Base p-Phenitidyl-pyridoxal umsetzt,
  • c) p-Phenitidyl-pyridoxal selektiv an der 5'-Hydroxymethyl­ gruppe unter Bildung von p-Phenitidyl-pyridoxal-5'-phosphat phosphoryliert,
  • d) p-Phenitidyl-pyridoxal-5'-phosphat unter Bildung eines Alkalimetallsalzes von Pyridoxal-5'-phosphat hydrolysiert,
  • e) die Alkalimetallionen entfernt, um Pyridoxal-5'-phosphat zu erhalten,
  • f) Pyridoxal-5'-phosphat mit einem Reaktionsprodukt aus einem Magnesiumalkoholat und Glutaminsäure umsetzt und
  • g) das gebildete Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-glutamat isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) Pyridoxin-hydrochlorid einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) die Oxidation mit aktiviertem Mangan(IV)-oxid in schwefelsaurer Lösung bei einem pH-Wert von 5,1 und einer konstanten Temperatur von 14°C durchführt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe b) die Pyridoxal enthaltende Reaktionslösung der Oxidation einsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Phosphorylierung in Stufe c) durch Umsetzung des p-Phenetidyl-pyridoxals mit Polyphosphorsäure durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Polyphosphorsäure und p-Phenetidyl-pyridoxal im Verhältnis 4 : 1 einsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Stufe d) mit Hilfe einer Alkalihydroxidlösung durchführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkalimetallionen in Stufe e) mit Hilfe eines Ionenaustauschers entfernt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Magnesiumalkoholat in Stufe f) Magnesiumethylat einsetzt.
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