DE3000986A1 - Ferrisalz von fructose-1,6-diphosphat, verfahren zu seiner herstellung und zu seiner verwendung bei der herstellung von fructose-1,6-diphosphorsaeure - Google Patents
Ferrisalz von fructose-1,6-diphosphat, verfahren zu seiner herstellung und zu seiner verwendung bei der herstellung von fructose-1,6-diphosphorsaeureInfo
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Description
Herstellung und zu seiner Verwendung bei der Herstellung von Fructose-1,6-diphosphorsäure. Insbesondere
betrifft die Erfindung eine neue Verbindung, die chemisch als Ferrisalz von Fructose-1,6-diphosphat,
15 (FDP)3Fe4, definiert werden kann und die ein Zwischenprodukt darstellt, das zur Herstellung von pharmakologisch-aktiven Substanzen, insbesondere von der bereits genannten Fructose-1,6-diphosphorsäure interessant ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung der letztgenannten 20 Säure.
betrifft die Erfindung eine neue Verbindung, die chemisch als Ferrisalz von Fructose-1,6-diphosphat,
15 (FDP)3Fe4, definiert werden kann und die ein Zwischenprodukt darstellt, das zur Herstellung von pharmakologisch-aktiven Substanzen, insbesondere von der bereits genannten Fructose-1,6-diphosphorsäure interessant ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung der letztgenannten 20 Säure.
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Im Vergleich zu bekannten Salzen von Fructose-1,6-diphosphat
(FDP) und insbesondere zu Erdalkalisalzen dieses Diphosphats, insbesondere dem Kalziumsalz, ist
das Ferrisalz (FDP)-Fe., das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, eine Substanz, die in der wissenschaftlichen
Literatur nicht beschrieben ist und sich durch seine Eigenschaft unterscheidet, daß es in Form
des reinen Salzes unter bestimmten PH-Bedingungen niederschlagbar ist, bei denen der Hauptanteil an Verunreinigungen
in Lösung bleibt.
Es wurde festgestellt, daß eine solche Eigenschaft des (FDP)3Fe4 die Möglichkeit liefert, dieses Salz aus
jeder Mischung, die FDP zusammen mit Phosphaten, Monophosphorylzuckerarten,
Aminosäuren, Pur inen, Pyrimidinen usw. enthält, die beispielsweise durch Fermentationsbrühen gebildet werden, mit praktisch quantitativen
Ausbeuten, einem erhöhten Reinheitsgrad und einem stöchiometrischem Molverhältnis von 3 Mol FDP zu 4 Mol
20 Eisen abgetrennt werden kann.
Wie überraschenderweise festgestellt wurde, erfolgt das Niederschlagen des Ferrisalzes quantitativ bei sehr niedrigen
PH-Werten (PH-Werte von 1,2 bis 4), während dies für Erdalkalisalze und insbesondere für das Kalziumsalz,
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die oben erwähnt wurden, in industriellem Umfang nur bei sehr viel höheren PH-Werten von beispielsweise 8
bis 8,3 für das Kalziumsalz möglich ist. Hierdurch ergibt sich, daß das Ausfällen des Kalziumsalzes aus
Fermentationsbrühen mit dem Hauptteil von Verunreinigungen erfolgt, die bei einem PH-Wert unlöslich sind,
dessen Wert sich in dem obengenannten Bereich von 8 bis 8,3 befindet.
Das spätere Abtrennen des Kalziumsalzes von den Verunreinigungen durch Waschen mit Wasser ist besonders
schwierig, aufgrund der starken Löslichkeit dieses Salzes im Wasser.
Dieser Umstand führte bisher dazu, daß man sowohl beim Niederschlag als auch beim Waschen ein organisches
Lösungsmittel, etwa Aceton, verwendet hat, um die Löslichkeit des Kalziumsalzes im Verhältnis zu derjenigen
der Verunreinigungen herabzusetzen, um eine Herstellung des Salzes unter akzeptablen Bedingungen in industriellem
Umfang und in ökonomischer Weise zu erreichen. Jedoch wird aufgrund der Löslichkeit des Salzes, die genügend
hoch bleibt, eine Druckwäsche ausgeschlossen, die notwendig wäre, um ein Produkt mit hoher Reinheit zu erhalten.
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Das erfindungsgemäße Produkt (FDP)3Fe. zeigt im Vergleich
zu dem Kalziumsalz und zu anderen Erdalkalisalzen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind,
den Vorteil erhöhter Reinheit.
5
5
Ein anderer Vorteil besteht darin, daß die Eigenschaften des Ferrisalzes eine erhöhte Ausbeute beim
Niederschlagen ebenso wie einen geringenen Verlust an Produkt während des Waschens ermöglichen.
Des weiteren werden die Vorgänge des Niederschiagens und Waschens vereinfacht, und zwar in dem Sinne, daß
die Notwendigkeit der zusätzlichen Verwendung von organischen Lösungsmitteln, etwa Aceton, nicht besteht,
die im Falle von Erdalkalimetallsalzen notwendig sind, wo-durch die Herstellungskosten reduziert und die
Gefahren aufgrund der Toxizität dieser Lösungsmittel ausgeschaltet werden.
20 Des weiteren wird die automatische Steuerung und die Automatisierung des Verfahrens zur Herstellung des
Ferrisalzes beträchtlich erleichtert.
Schließlich vereinfacht die Verwendung des Ferrisalzes anstelle des Kalziumsalzes bei der Herstellung von
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1 Fructose-1,6-diphosphorsäure, die ein bekanntes
pharmakologisches Produkt darstellt und insbesondere als Stoffwechselregulator bei der herz- und postoperativen
Reanimation verwendet wird, die Art und
5 Weise der Herstellung.
In der Tat ist es möglich, ein wiederholtes Waschen und Lösen und Oxalsäure, das absolut notwendig bei
Verwendung des Kalziumsalzes aufgrund der dabei vorhandenen Verunreinigungen ist, auszuschalten. In dieser
Hinsicht ist die Tatsache, daß die Verwendung von Oxalsäure ausgeschaltet wird, sehr wichtig wegen der
starken Toxizität dieser Säure.
Man erhält daher ein industrielles Produkt, das einen erhöhten chemischen Reinheitsgrad aufweist. Die Ausbeute
ist beträchtlich verbessert, so daß die Herstellungskosten hierdurch noch weiter reduziert werden.
Demgemäß ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung insbesondere ein Ferrisalz von Fructose-1,6-diphosphat der
Formel (FDP)-Fe., das dadurch gekennzeichnet ist, daß es quantitativ aus Mischungen, die FDP enthalten,
bei einem PH-Wert zwischen 1,2 und 4 nieder-
25 schlagbar ist.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieses Salzes, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Ferrisalz von Fructose-1,6-diphosphat
aus Fermentationsbrühen, die FDP enthalten, durch Zusatz einer stöchiometrischen Menge
eines Ferrisalzes und einer alkalischen Substanz zum Einstellen des PH-Wertes zwischen 1,8 und 2 niedergeschlagen,
der auf diese Weise erhaltene Niederschlag mit Wasser gewaschen wird, bis das Alkalimetallsalζ,
das sich gebildet hat, eliminiert ist, und daß erhaltene Produkt getrocknet (oder gefriert) wird, und zwar
in einer solchen Form, die sich für eine Zwischenlagerung eignet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird als Ferrisalz
Ferrichlorid verwendet, als alkalische Substanz Natriumhydroxid eingesetzt und die Behandlung bei einem
PH-Wert von 2 vorgenommen, wonach der Niederschlag wiederholt gewaschen wird, bis die Chloride entfernt sind.
Man erhält ein Produkt (FDP)3Fe4, das extrem rein ist
und sich insbesondere zur Verwendung im pharmazeutischen Bereich eignet, und zwar vor allem zur Herstellung von
Fructose-1,6-diphosphorsäure.
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fr-
Bekannterweise wird die letztgenannte Säure derzeit aus dem Kalziumsalz (FDP)Ca- von Fructose-1,6-diphosphat erhalten,
einem Salz, dessen Herstellung nicht nur kompliziert gegenüber dem Ferrisalz ist, sondern auch nur ein
Produkt mit mehr mittelmäßiger Reinheit liefert.
Herstellung des Kalziumsalzes (FDP)Ca-: 10
45 kg von CaCl-.6H-0 werden zu 500 1 einer Fermentationsbrühe mit einer Konzentration an FDPH. von 46,5 g/l gegeben.
Der pH-Wert wird auf etwa 8 mit einer 30%-igen wässrigen NaOH-Lösung eingestellt.
Dann gibt man 30 1 Aceton hinzu. Der dabei erhaltene Niederschlag wird von der Ausgangslösung durch Filtrieren abgetrennt>
portionsweise mit 100 1 H-O und 5 1 Aceton gewaschen.
Nach Pressen und Granulieren wird die feste Substanz im Wirbelbett
getrocknet. Dann wiederholt man die Granulierung und trocknet unter Vakuum.
Man erhält so 31,6 kg des Kalziumsalzes mit einer Reinheit von
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63 % und einer Ausbeute von 70 %, was 16,2 kg des FDPH4
entspricht.
Beispiel II 5 Herstellung des Ferrisalzes (FDP)3Fe4:
50 1 einer 50%-igen Lösung von FeCl3-OH3O werden unter
Rühren 500 1 einer Fermentationsbrühe zugegeben, die eine Konzentration an FDPH4 von 46,5 g/l hat. Der pH-Wert wird
auf etwa 2 mit einer 25%-igen NaOH-Lösung eingestellt.
Hiervon werden die Mutterlaugen durch Filtration getrennt, und es folgen drei Wäschen mit jeweils 1000 1 Wasser.
15
Nach Pressen und Granulieren wird die feste Substanz in einem Wirbelbett-Trockner getrocknet. Dann wiederholt man die Granulierung
und trocknet unter Vakuum.
Man erhält auf diese Weise 33,8 kg des Ferrisalzes mit einer Reinheit von 80 % und mit einer Ausbeute von 96,3 %, was
22,39 kg des FDPH4 entspricht.
Das auf diese Weise erhaltene Ferrisalz ist ein Pulver, das in Η,Ο praktisch unlöslich ist. Seine Löslichkeit beträgt
0,23 mg/ml bei 200C und 0,40 mg/ml bei 400C.
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1 Demgegenüber ist das Salz in 10%-iger NaOH, in NH4OH und
in starken anorganischen Säuren löslich.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum bestätigt die Zuckereigen-
— 1 —1 —1 °
5 schäften mit Linien bei 3.400 cm , 1.650 cm , 1.090 cm
_i
und 1.010 cm
und 1.010 cm
Die Dünnschicht-Chromatographie auf Zelluloseblättern (Isobutylsäure,
H3O, NH4OH 66/33/1 ebenso wie Systeme von Lösungsmitteln
gefärbt mit 12,5%-igem Ammoniummolybdat und konzentriertem
HCl 8/3 aus drei Teilen Perchlorsäure (12-normal) und
86 Teilen Aceton) liefert einen Fleck von FDP bei Rf. 0,13 und eine sehr geringe Menge an PO4— bei Rf. 0,30.
Die Mikroanalyse einer Probe ergibt die Formel (FDPH3J4Fe4 entsprechend
einem Molikulargewicht von 1.321,73.
| Bestandteil (Gew.-%) | berechnet | gefunden |
| C | 14,71 | 14,51 |
| 20 H | 4,21 | 3,79 |
| Fe | 11,68 | 11,56 |
| H„O | 14,22 |
Die enzymatische Aktivität des Pulvers beträgt 55,48 %. Die nachfolgende Tabelle gibt Zusammensetzungen in Prozent von
verschiedenen Proben von Eisen- und Kalziumsalzen an.
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PROZENTUALE ZUSAMMENSETZUNG VOJ EINIGEN PROBEN VON FERRISALZEN IM VERGLEICH ZU PROBEN VON KALZIUMSALZEN
Proben
CA 12-055
Ferrisalz CA 12-060
BM-0016
Kalziumsalz
BM-0023
BM-0023
BM-0020
CA 12-061
Elemente FDPCa„ enz. Eisensalz 3FDPHL+4Fe
Feuchtigkeit K.F. Phosphor in Form von Po"^
überschüssiges Fe in Form von Fe überschüssiges Ca in Form von Ca Stickstoff in Form von N 6,25 %
Monophosphat insgesamt % der Wjslergewinnung an FDPH·
Phosphat, Rf. =0,30 F6P und F1P, Rf. = 0,22 F6P, Rf. = 0,19 FDP, Rf. =0,13
+ Präparationen, hergestellt in Vergleichsversuchen.
++ Resultate erhalten als Mittelwert von mehreren Proben. 71,7
70,5
| 80,7 | 80,5 | 76,8 | 80,2 | 9,5 | 15,6 |
| 15,4 | 12,5 | 18,8 | 10,2 | 3,8 | 3,2 |
| 1,2 | 0,8 | 1,0++ | 1,0 | ||
| 0,3 | 0,4 | 0,6 | 0,6 | 4,6 | 4,7 |
| 0,3 | 3,1 | ||||
| 0,9 | 1,0 | 1,46 | 1,0++ | 89,9 | 97,2 |
| 98,5 | 95,2 | 98,7 | 93,0 | 21,3 | 30 |
| 92,0 | 91,0 | 92,2 | 87,8 | Mp | Mp |
| Spuren | Spuren | _ | Spuren | Mp | Mp |
| Spuren | Spuren | - | Spuren | ||
| min. | min. | - | min. | MG | MG |
| MG | MG | MG | |||
CD CD CD CO
Bedeutung der Abkürzungen:
Rf.: Wanderung einer chromatographischen Zone gegenüber dem eluirenden Mittel (der eluirenden Flüssigkeit);
5
F6P: Fructose-6-phosphat; F1P: Fructose-1-phosphat;
MG: grosser Fleck 10
Mp: kleiner Fleck
K.F.: Monogramm von Karl Fischer, nach dessen Methode
die Feuchtigkeit bewertet wurde. 15
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1 Aus den Analyseergebnissen ist ersichtlich, daß
a. das Ferrisalz enzymatisch viel reiner als das Kalziumsalz ist,
5 b. das Ferrisalz chromatographisch sehr viel reiner ist, die Dünnschicht-Chromatographie liefert Mengen
an Monophosphorylzucker, anorganischem Phosphor und anderen Verunreinigungen, die sehr viel geringer als
im Fall des Kalziumsalzes sind,
c. der Gehalt an anorganischem Phosphor des Eisensalzes
extrem gering im Vergleich zum Kalziumsalz ist,
d. die bei der Herstellung des Eisensalzes erhaltene
Wiedergewinnung berechnet auf der Basis des FDPH4-Gehaltes im Vergleich zu der Wiedergewinnung im Zusammen-
extrem gering im Vergleich zum Kalziumsalz ist,
d. die bei der Herstellung des Eisensalzes erhaltene
Wiedergewinnung berechnet auf der Basis des FDPH4-Gehaltes im Vergleich zu der Wiedergewinnung im Zusammen-
hang mit dem Kalziumsalz stark erhöht ist (die Wiedergewinnung beim Eisensalz beträgt etwa 90 %, bei Kalziumsalz
nach dem Waschen etwa 55 %).
Wie vorstehend aufgeführt worden ist, wird das erfindungsgemäß erhaltene Ferrisalz für die Herstellung von Fructose-1,6-diphosphorsäure
unter extrem vorteilhaften Bedingungen aufgrund des erhöhten Reinheitsgrades verwendet, wobei die
Reinigungsvorgänge, wie bei der Verwendung des Kalziumsalzes für diesen Zweck notwendig sind, entfallen.
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Das bisher verwendete Kalziumsalz muß aufgrund der darin enthaltenen Verunreinigungen vor dem Behandeln in einer
Kationenaustauscherkolonne einer langer dauernden Reihe von mehreren Waschungen und danach einer Behandlung durch
Oxalsäure unterworfen werden, die ein wirksames Niederschlagmittel darstellt, jedoch sehr toxisch ist. Wenn man
bei einem PH-Wert von etwa 1,9 arbeitet, was der maximalen Menge an Oxalsäure entspricht, die in der Industrie aus
Sicherheitsgründen toleriert werden kann, schlägt das KaI-ziumsalz
in Form des Oxalats nieder und das Monokalziumsalz von Fructose-1,6-diphosphat geht in Lösung, wonach die Kolonnenbehandlung
vorgenommen wird.
Wie sich aus den nachfolgenden Beispielen ergibt, sind diese beiden Arbeitsschritte überflüssig, wenn als Ausgangssubstanz
das erfindungsgemäße Ferrisalz verwendet wird. Zusätzlich erhält man ein Endprodukt, FDPH4 mit erhöhter Reinheit.
Beispiel III 20 Herstellung von FDPH4 aus (FDP)Ca2:
31,6 kg Fructose-1,6-diphosphat in Form des Kalziumsalzes
25 werden wiederholt gewaschen, und zwar jedes Mal mit 70 1
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1 Wasser in aufeinanderfolgenden
Dann gibt man Oxalsäure bis zum Erreichen eines PH-Wertes
von 1,9 hinzu=
5
5
Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Aktivholzkohle entfärbt, wonach mit 70 1 eines starken kationischen
Harzes behandelt wird. Man erhält 120 1 einer 10%-tigen Lösung von FDPH., d. h. eine Ausbeute von 74 %.
10
Herstellung von FDPH. aus (FDP)-Fe4:
31,6 kg Fructose-1,6-diphosphat in Form des Ferrisalzes
werden in aufeinanderfolgenden Teilen mit 300 1 eines starken kationischen Harzes behandelt, bis man eine vollständige
Lösung erhält.
Dann nimmt man eine Kolonnenelution vor, und zwar mit Hilfe
einer Schwanzkolonne (250 1 Harz) um verbliebene Eisen^uren aufzunehmen.
Nach Entfärbung mit Aktivholzkohle erhält man 530 1 einer 4%-tigen FDPH.-Lösung, d. h. eine Ausbeute von 91,2 %.
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Claims (7)
1./Eisensalz von Fructose-1,6-diphosphat der Formel
(FDP)3Fe4,
dadurch gekennzeichnet , daß es quantitativ aus Mischungen, die FDP enthalten, bei einem pH-Wert zwischen
1,2 und 4 niederschlagbar ist.
2. Verfahren zur Herstellung des Salzes (FDP)3Fe4 gemäß
Anspruch 1,
Telefon: (0221) 380238 · Telegramm: Inventator Köln · Telex: 8883555 max d
Postscheckkonto Köln CBLZ 37010050) Kto.-Nr. 152251-500 · Deutsche Bank AG Köln (BLZ 370 700 60) Kto.-Nr. 1236181
dadurch gekennzeichnet , daß man zu einer Fermentationsbrühe, die FDP enthält, ein Ferrisalz
in stöchiometrischem Verhältnis und eine alkalische Substanz zugibt, bis man einen PH-Wert zwischen 1,8 und
2 erreicht, den hierbei erhaltenen Niederschlag mit Wasser wäscht, bis das Alkalimetallsalζ entfernt ist und
dann trocknet oder gefriert.
3. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet , daß man als Ferrisalz ein Ferrichlorid und als alkalische Substanz
Natriumhydroxid oder ein Hydroxid eines anderen Kations (K, Ca, Li) verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet , daß man den PH-Wert der Fermentationsbrühe auf 2 einstellt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß nach mehrfachem
Waschen der Niederschlag in einer Presse zusammengedrückt, granuliert, in Trocknern mit Wirbelbett getrocknet,
erneut granuliert und unter Vakuum getrocknet wird.
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6. Verfahren zur Herstellung von Fructose-1,6-diphosphorsäure,
dadurch gekennzeichnet , daß das Eisensalz von Fructose-1,6-diphosphat gemäß Anspruch
5 1 in aufeinanderfolgenden Chargen mit einem kationischen Harz behandelt wird, bis eine vollständige Lösung
erreicht wird, wonach mit Aktivholzkohle entfärbt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6,
dadurch gekennze ichnet , daß im Verlauf einer Kolonnenbehandlung in einer Schwanzkolonne eine
Elution durchgeführt wird, bis die restlichen Spuren von Eisen eliminiert sind.
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