CN109223709B - 一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，包括S1、将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、葡萄糖以及磷酸溶于水，配制成反应液，再与啤酒酵母混合、搅拌进行反应，得到含有果糖二磷酸钠的原料液；S2、将原料液板框过滤；S3、将S2中固液分离后的原料液通过阴离子树脂吸附提纯得到含有果糖二磷酸钠的树脂提取液；S4、脱色过滤，通过活性炭对树脂提取液进行脱色后进行过滤脱碳；S5、对S4中脱色过滤液进行初浓，水洗脱盐，最后增压，将药液比重浓缩至1.05g/ml以上为止；S6、反渗透浓缩后药液过滤后得到RO液；S7、将S6中RO液过滤后稀配再过滤，进行灌装，得到无菌的果糖二磷酸钠注射液。本发明具有在制备过程中大大降低有机溶剂的使用量，降低生产成本的优点。

Description

一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，更具体地说，它涉及一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法。
背景技术
1,6二磷酸果糖(FDP)，是糖酵解中间产物，在细胞中通过激活磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶及乳酸脱氢酶等来调节几个酶促反应。FDP在不同细胞的浓度是不一样的，人红细胞中FDP的浓度为6～10mg/L细胞。体内外生化学研究显示药理剂量的FDP可作用于细胞膜。促进细胞对循环中钾的摄取及刺激细胞内高能磷酸和2，3—二磷酸甘油的产生。另外，FDP 可减少机械创伤引起的红细胞溶血和抑制化学刺激引起的氧自由基的产生。
外源性的二磷酸果糖可作用于细胞膜，通过激活细胞膜上的磷酸果糖激酶，增加细胞内高能磷酸键和三磷酸腺苷的浓度，从而促进钾离子内流，恢复细胞静息状态，增加红细胞内二磷酸甘油酸的含量，抑制氧自由基和组织胺释放，有益于休克、缺血、缺氧、组织损伤、体外循环、输血等状态下的细胞能量代谢和对葡萄糖的利用，起到促进修复、改善细胞功能的作用。由于1，6-二磷酸果糖的药理作用，临床上常用来治疗低磷酸血症以及急性脑梗死等引起的脑缺血缺氧的症状。目前市场上多采用其钠盐，即果糖二磷酸钠形式，由于其水溶性好，多将其制备成注射液，方便临床使用，即果糖二磷酸钠在临床上常用作急性治疗药物。
授权公告号为CN103735498B的中国专利公开了一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其具体步骤为：1)注射用水降温至40℃以下备用；2)称取pH值调节剂，加注射用水搅拌溶解；3)量取处方量20-80wt％的注射用水，水中充氮气，称取处方量的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用pH值调节剂溶液调节pH值为3-4，加入辅料，配得药液；4)在药液中加入活性炭，搅拌吸附10-40分钟，过滤脱炭，加注射用水至处方量并同时用pH值调节剂溶液调至步骤3)调至的pH值；5)取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。
上述专利在制备果糖二磷酸钠注射液的过程中，使用的果糖二磷酸钠为固体，现有技术中固体果糖二磷酸钠制备过程中通常采用精烘包工艺，精烘包工艺操作中通常要用有机溶剂结晶法，即加入乙醇等有机溶剂，以使得药物从溶液中结晶出来。使用有机溶剂的缺点是：一方面增加生产工艺步骤与生产成本，增加能源消耗；另一方面，有机溶剂的使用也不利于环保，且残留在药物中的有机溶剂对人体有害，需要去除。
另外，申请公布号为CN1650871A的中国专利公开了一种果糖二磷酸钠颗粒剂及其制备方法，该颗粒剂含有果糖二磷酸钠、稀释剂、助悬剂，其中含有果糖二磷酸钠2.5-10％，稀释剂85-97.4％，助悬剂0.1-5％，制备时，将果糖二磷酸钠、助悬剂和稀释剂分别过80目筛后，混合均匀，加入75％的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃干燥，18目筛整粒，即得果糖二磷酸钠。
总之，不管是通过精烘包工艺制作固体果糖二磷酸钠，还是采用申请公布号为CN1650871A的中国专利中的方法制作固体果糖二磷酸钠，在过程中都需要用到大量的有机溶剂；此外，在制备果糖二磷酸钠注射液的过程中还需要将制成的固体果糖二磷酸钠进行溶解以及后续操作才制得目标产物——果糖二磷酸钠注射液，这个过程需要一定的周期，而且通常需要将制成的固态果糖二磷酸钠运输至果糖二磷酸钠注射液的加工地，过程中运输成本大。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的第一个目的在于提供一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其优点是：制备过程中大大降低有机溶剂的使用量，而且还可以降低生产成本。
为实现上述第一个目的，本发明提供了如下技术方案：一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，包括以下步骤：
S1、获取果糖二磷酸钠原料液，原料液中果糖二磷酸钠占原料液的质量百分比范围为2-10％， pH值至1.0～3.5；
S2、原料液过滤，在步骤S1中原料液中加入硅藻土，搅拌均匀后，过滤进行固液分离，然后调节pH值至2.5～3.7；
S3、树脂提取，将步骤S2中固液分离后的原料液提纯，得到含有果糖二磷酸钠的树脂提取液，然后调树脂提取液pH值至2.8～4.0；
S4、脱色过滤，通过活性炭对树脂提取液进行脱色后进行过滤脱碳，得到脱色过滤液，调节脱色过滤液pH值在3.0～4.2之间；
S5、反渗透浓缩，对步骤S4中得到的脱色过滤液进行反渗透处理，具体操作如下：对脱色过滤液进行初步浓缩，得到浓缩液；
然后对浓缩液进行水洗脱盐，水洗脱盐具体操作为：在初步浓缩后的浓缩液中加入纯化水进行水洗，纯化水加入流量与水洗过程中产生的废液流量一致，以保持药液液位稳定，水洗过程中，控制药液pH值至3.0～4.2；
6小时后取样测[PO4 3－]和[Cl–]，当[PO4 3－]<0.1％和[Cl–]<100μg/ml，视为合格，停止加纯化水，水洗脱盐结束；
最后进行浓缩，具体操作为：逐渐增压，将药液比重浓缩至1.05g/ml以上为止，增压浓缩过程中药液pH值保持在3.0～4.5之间；
浓缩及水洗脱盐过程中，控制药液温度在0～10℃之间；
S6、反渗透浓缩后药液过滤，对步骤S5中反渗透浓缩后的药液进行初级过滤后，再一次除菌级过滤，得到滤液为RO液，将RO液密封并在0～10℃保存；
S7、配制注射液，向步骤S6得到的RO液中按0.5％～1.5％的比例加入活性炭，搅拌5～30分钟后将药液进行第一次过滤以除去药液中活性炭颗粒，然后进行第二次过滤以除去粒径≥1.0 μm的杂质；将滤液进行收集后进行稀配，稀配的具体操作为：加入注射用水，定容，将定容后的药液进行精滤，除去粒径≥0.45μm的杂质，最终得到药液含量控制在标示含量即 5g/50ml的90.0～110.0％之间、pH值在3.0～4.5之间的药液；
将所得药液依次进行超滤和二次除菌级过滤，最后经过三次除菌级过滤后进行灌装，得到无菌的果糖二磷酸钠注射液，配制、灌装过程中药液温度在0～10℃之间。
通过采用上述技术方案，将原材料葡萄糖、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸等物料，经啤酒酵母将葡萄糖转化为果糖二磷酸钠，制得果糖二磷酸钠原料液后，通过吸附、过滤、提纯等操作后将原料液再进行反渗透浓缩，然后紧接着就进行药液配制，灌装得到目标产物——果糖二磷酸钠注射液，不需要经过精烘包过程，也不需要将原材料制成果糖二磷酸钠固体后溶解，减少有机溶剂的使用，而且也节省了时间，简化操作，降低生产成本，而且因为果糖二磷酸钠热稳定性较差，高温容易降解、产生游离磷酸盐，导致灭菌后注射液中游离磷酸盐的含量超标，影响了注射液的质量。而若在较低的温度下进行灭菌，又无法保证灭菌的效力。传统的注射液灭菌方式，湿热灭菌工艺不适合用作果糖二磷酸钠注射液的灭菌方式。本发明采用多级除菌过滤方式降低生产过程中的微生物负荷，使其达到注射液无菌保障水平。与传统的湿热灭菌工艺相比，本发明中使用的除菌过滤可以减少有关物质的产生，提高了产品的质量，减少了药物的不良反应。
进一步地，步骤S1中获取果糖二磷酸钠原料液的具体操作如下：将物料100～500kg 磷酸氢二钠、100～200kg磷酸二氢钠、200～600kg葡萄糖以及10～20kg磷酸溶于水制成反应液，反应液的pH在5.0～7.0之间；
将配制好的反应液与1000～3000L的啤酒酵母混合为料液，搅拌使葡萄糖以及其它物料转化为果糖二磷酸钠，搅拌过程中，控制温度为35～40℃之间，pH值为2.0～7.0之间，直至料液中无机磷浓度为≤300μg/ml(w/v)。
进一步地，步骤S1中搅拌终止后，调节料液pH值至1.0～3.5，得到所述果糖二磷酸钠原料液，然后进行步骤S2，加入100～300kg硅藻土。
进一步地，步骤S2中加入硅藻土后的药液过滤方式为板框过滤。
进一步地，步骤S3中树脂提取的具体操作为：
S3-1、将步骤S2中固液分离后的原料液以100L/h的流速加入到阴离子交换树脂柱上，充分吸附，流出液弃去；
S3-2、第一次提取，具体操作为：将12kg铵盐和12L氨水溶于水中，定容至5000L，得到A 液；将A液以500L/h的流速通过经S3-1处理的阴离子交换树脂柱，流出液弃去，然后用纯化水以500L/h流速清洗阴离子交换树脂柱，流出液弃去。
S3-3、第二次提取，具体操作为：150kg氯化物和200kg无机酸溶于水中，定容至5000L，得到B液；用B液与纯化水各500L制得混合液，以500L/h的流速清洗经S3-2处理的阴离子交换树脂柱，流出液弃去；剩余B液以500L/h的流速清洗阴离子交换树脂柱，前500L流出液弃去，随后将流出液全部收集，得到所述含有果糖二磷酸钠的树脂提取液。
进一步地，步骤S4中加入活性炭的用量为树脂提取液的5‰～15‰，然后搅拌状态下脱色5～30分钟后进行过滤脱碳。
进一步地，步骤S6中初级过滤采用粒径为0.45～1.0μm微孔过滤器实现，一次除菌级过滤采用孔径为0.22-0.45μm的过滤器实现。
进一步地，步骤S7中第一次过滤采用粒径为0.45～30μm的钛棒过滤器或其他过滤器实现，第二次过滤采用1.0μm微孔过滤器或其他过滤器实现；
精滤的具体操作为：将定容后的药液在孔径为0.45μm微孔过滤器中精滤5～30分钟；
超滤采用孔径为5000～20000分子量的超滤膜实现，二次除菌级过滤采用0.22～0.45μm微孔过滤器实现，三次除菌级过滤采用0.22～0.45μm除菌级保安过滤器实现。
进一步地，步骤S7中药液含量的指标以药液比重替代，药液含量与药液比重在检测范围内呈线性关系，线性方程为y＝2171.4x-2188.9，其中，x是药液比重，y是药液含量，相关系数R2为0.986，测量时直接测量药液比重，得到药液含量。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、本发明中将反渗透浓缩后的药液直接配制，减少现有技术中的将果糖二磷酸钠精烘包的过程，避免了有机溶剂的使用，而且反渗透浓缩后的药液直接配制为果糖二磷酸钠注射液，不需要经过精烘包工艺来制成果糖二磷酸钠的固体形式，然后再将固态果糖二磷酸钠进行溶解，节省减小中间工序，节省人力成本、时间成本以及运输成本，具有很重要的实际生产意义； 2、本发明中反渗透工艺还减少了无机盐离子，减少药液中的杂质；
3、本发明中多次采用钛棒过滤、微孔过滤、超滤等过滤方式既降低生产过程中的微生物负荷，使其达到注射液无菌保障水平，提高了产品的质量，减少了药物的不良反应，而且还基于果糖二磷酸钠热稳定性较差的情况下不会导致灭菌后注射液中游离磷酸盐的含量超标；
4、药液配制过程中使用药液比重估算药液含量，减少生产过程中的等待时间；
5、整个制备过程采用冷链低温生产，减少微生物的产生，提高产品质量。
附图说明
图1是本发明提供的方法的流程图；
图2是本发明中药液比重与药液实际含量趋势图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
S1、以重量份数计，将物料磷酸氢二钠100kg、磷酸二氢钠100kg、葡萄糖200kg以及磷酸 10kg溶于水，搅拌至全部溶解，配制成反应液，控制反应液pH为5.0；
将配制好的反应液与1000L的啤酒酵母混合为料液，搅拌，在啤酒酵母作用下发生酶促反应使得葡萄糖以及其他物料转化为果糖二磷酸钠，搅拌过程中，控制温度为35℃，料液pH值为2.0；
搅拌开始1小时后，每隔一个小时取料液测定pH值和无机磷浓度，当无机磷浓度≤300μg/ml (w/v)时，搅拌终止，然后调整料液pH值为1.0，得到果糖二磷酸钠原料液，原料液中果糖二磷酸钠占原料液的质量百分比范围为2％，其中，调整料液可以通过盐酸、稀硫酸、稀硝酸或者磷酸等无机酸进行调整；
S2、在步骤S1中制得的果糖二磷酸钠原料液中加入100kg硅藻土，搅拌均匀，然后经过板框过滤技术进行固液分离，然后用碱液调节原料液pH值至2.5，其中调节pH碱液可以是NaOH 溶液、KOH溶液或者Ca(OH)2溶液等碱液；
其中，在板框过滤技术之前加入硅藻土是因为硅藻土有较小的颗粒度、较大的比表面和表观能，表面呈多孔状，极易吸附溶液中较小的固体颗粒，经过滤处理，就能使菌体杂质与硅藻土一起除去；
S3、树脂提取，将步骤S2中调节pH后的原料液通过阴离子树脂提取得到含有果糖二磷酸钠的树脂提取液，然后调树脂提取液pH值至2.8，此处调节pH至可以通过碱液调节，也可以通过酸溶液进行调节，其中碱液可以是NaOH溶液、KOH溶液或者Ca(OH)2溶液等碱液，酸溶液可以是稀盐酸溶液，也可以是稀硫酸溶液、稀硝酸溶液、磷酸溶液等无机酸溶液；
其中，通过阴离子树脂提取得到树脂提取液的具体操作如下：
S3-1、将步骤S2中调节pH后的原料液以100L/h的流速加入到阴离子交换树脂柱上，充分吸附，流出液弃去；
S3-2、第一次提取，具体操作为：将12kg铵盐和12L氨水溶于水中，定容至5000L，得到A 液；将A液以500L/h的流速通过经S3-1处理的阴离子交换树脂柱，流出液弃去，然后用纯化水以500L/h流速清洗阴离子交换树脂柱，流出液弃去，其中，配制A液过程中用到的铵盐可以是氯化铵，也可以是硝酸铵、磷酸铵、硫酸铵等铵盐；
S3-3、第二次提取，具体操作为：150kg氯化物和200kg无机酸溶于水中，定容至5000L，得到B液；用B液与纯化水各500L制得混合液，以500L/h的流速清洗经S3-2处理的阴离子交换树脂柱，流出液弃去；剩余B液以500L/h的流速清洗阴离子交换树脂柱，前500L流出液弃去，随后将流出液全部收集，得到所述含有果糖二磷酸钠的树脂提取液，其中配制B液过程中用到的氯化物可以是氯化钠，也可以是氯化钾、氯化钙等氯化物，无机酸可以是盐酸，也可以是磷酸、稀硫酸、稀硝酸等无机酸；
S4、脱色过滤，在步骤S3中制得的树脂提取液中加入活性炭，活性炭的用量为树脂提取液的5‰，然后搅拌脱色5分钟，然后经钛棒过滤器过滤脱炭，得脱色过滤液，调节脱色过滤液 pH值在3.0，可以通过碱液(NaOH或KOH溶液、Ca(OH)2溶液等)或无机酸溶液(盐酸、稀硝酸、稀硫酸或磷酸等)予以调整；
S5、反渗透浓缩，对步骤S4中得到的脱色过滤液进行反渗透处理，具体操作如下：步骤S4 中调节pH后的脱色过滤液通过反渗透机进行初步浓缩，直至脱色过滤液体积浓缩至1000L 得到初浓液；
然后对初浓液进行水洗脱盐，水洗脱盐具体操作为：在初步浓缩后的浓缩液中加入纯化水进行水洗，纯化水加入流量调至与水洗过程中产生的废液流量一致，以保持药液液位稳定，水洗过程中，控制药液pH值为3.0；
6小时后取样测[PO4 3－]和[Cl–]，当[PO4 3－]<0.1％和[Cl–]<100μg/ml，视为合格，停止加纯化水，水洗脱盐结束；
最后进行增压浓缩，具体操作为：逐渐增加膜内压力，将药液比重浓缩至1.05g/ml以上为止，增压浓缩过程中药液pH值应保持在3.0左右；
增压浓缩及水洗脱盐过程中，控制药液温度在0℃左右；
S6、反渗透浓缩后药液过滤，经步骤S5中反渗透浓缩后的药液在粒径为0.45μm微孔过滤器进行初级过滤，再经0.22μm除菌级筒式滤芯进行一次除菌级过滤，得到滤液为RO液，将 RO液密封并在0℃保存；
S7、配制注射液，将步骤S6得到的RO液加入浓配罐中，加入浓配罐中的药液量0.5％比例的活性炭，搅拌5分钟后，将药液经过粒径为0.45μm钛棒过滤器进行第一次过滤，以除去药液中活性炭颗粒，然后再经过粒径为1.0μm微孔过滤器第二次过滤，以除去粒径≥1.0μm 的杂质；
将滤液进行收集后输送到稀配罐进行稀配，稀配具体操作为：向稀配罐中加入注射用水，定容，药液经0.45μm微孔过滤器循环精滤5～30分钟，除去粒径≥0.45μm的杂质，最终得到药液含量控制在标示含量即5g/50ml的90.0～110.0％之间、pH值为3.0的药液；
将所得药液通过孔径为5000分子量的超滤膜进行超滤，然后经过孔径为0.22μm的除菌级微孔过滤器进行二次除菌级过滤，配制过程中药液温度保持在0℃左右；
二次除菌级过滤后的药液，最后经孔径为0.22μm的除菌级保安过滤器进行三次除菌级过滤后输送入灌装机，灌装得到果糖二磷酸钠注射液，灌装过程中药液温度保持在0℃左右。
实施例2
一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
S1、以重量份数计，将物料磷酸氢二钠500kg、磷酸二氢钠200kg、葡萄糖600kg以及磷酸 20kg溶于水，搅拌至全部溶解，配制成反应液，控制反应液pH为7.0；
将配制好的反应液与3000L的啤酒酵母混合为料液，搅拌，在啤酒酵母作用下发生酶促反应使得葡萄糖以及其它物料转化为果糖二磷酸钠，搅拌过程中，控制温度为38℃，料液pH值为7.0左右；
搅拌开始1小时后，每隔一个小时取料液测定pH值和无机磷浓度，当无机磷浓度≤300μg/ml (w/v)时，搅拌终止，然后调整料液pH值为3.5，得到果糖二磷酸钠原料液，原料液中果糖二磷酸钠占原料液的质量百分比范围为6％，其中，调整料液可以通过盐酸、稀硫酸、稀硝酸或者磷酸等无机酸进行调整；
S2、在步骤S1中制得的果糖二磷酸钠原料液中加入300kg硅藻土，搅拌均匀，然后经过板框过滤技术进行固液分离，然后用碱液调节原料液pH值至3.7，其中调节pH碱液可以是NaOH 溶液、KOH溶液或者Ca(OH)2溶液等碱液；
S3、树脂提取，将步骤S2中调节pH后的原料液通过阴离子树脂提取得到含有果糖二磷酸钠的树脂提取液，然后调树脂提取液pH值至4.0，此处调节pH值可以通过碱液调节，也可以通过酸溶液进行调节，其中碱液可以是NaOH溶液、KOH溶液或者Ca(OH)2溶液等碱液，酸溶液可以是稀盐酸溶液，也可以是稀硫酸溶液、稀硝酸溶液、磷酸溶液等无机酸溶液；
其中，通过阴离子树脂提取得到树脂提取液的具体操作如下：
S3-1、将步骤S2中调节pH后的原料液以100L/h的流速加入到阴离子交换树脂柱上，充分吸附，流出液弃去；
S3-2、第一次提取，具体操作为：将12kg铵盐和12L氨水溶于水中，定容至5000L，得到A 液；将A液以500L/h的流速通过经S3-1处理的阴离子交换树脂柱，流出液弃去，然后用纯化水以500L/h流速清洗阴离子交换树脂柱，流出液弃去，其中，配制A液过程中用到的铵盐可以是氯化铵，也可以是硝酸铵、磷酸铵、硫酸铵等铵盐；
S3-3、第二次提取，具体操作为：150kg氯化物和200kg无机酸溶于水中，定容至5000L，得到B液；用B液与纯化水各500L制得混合液，以500L/h的流速清洗经S3-2处理的阴离子交换树脂柱，流出液弃去；剩余B液以500L/h的流速清洗阴离子交换树脂柱，前500L流出液弃去，随后将流出液全部收集，得到所述含有果糖二磷酸钠的树脂提取液，其中配制B液过程中用到的氯化物可以是氯化钠，也可以是氯化钾、氯化钙等氯化物，无机酸可以是盐酸，也可以是磷酸、稀硫酸、稀硝酸等无机酸；
S4、脱色过滤，在步骤S3中制得的树脂提取液中加入活性炭，活性炭的用量为树脂提取液的 15‰，然后搅拌脱色30分钟，然后经钛棒过滤器过滤脱炭，得脱色过滤液，调节脱色过滤液 pH值在4.2，可以通过碱液(NaOH或KOH溶液、Ca(OH)2溶液等)或无机酸溶液(盐酸、稀硝酸、稀硫酸或磷酸等)予以调整；
S5、反渗透浓缩，对步骤S4中得到的脱色过滤液进行反渗透处理，具体操作如下：步骤S4 中调节pH后的脱色过滤液通过反渗透机进行初步浓缩，直至脱色过滤液体积浓缩至2000L 得到初浓液；
然后对初浓液进行水洗脱盐，水洗脱盐具体操作为：在初步浓缩后的浓缩液中加入纯化水进行水洗，纯化水加入流量调至与水洗过程中产生的废液流量一致，以保持药液液位稳定，水洗过程中，控制药液pH值为4.2；
6小时后取样测[PO4 3－]和[Cl–]，当[PO4 3－]<0.1％和[Cl–]<100μg/ml，视为合格，停止加纯化水，水洗脱盐结束；
最后进行增压浓缩，具体操作为：逐渐增加膜内压力，将药液比重浓缩至1.05g/ml以上为止，增压浓缩过程中药液pH值应保持在4.5；
增压浓缩及水洗脱盐过程中，控制药液温度在10℃；
S6、反渗透浓缩后药液过滤，经步骤S5中反渗透浓缩后的药液在粒径为1.0μm微孔过滤器进行初级过滤，再经0.45μm除菌级筒式滤芯进行一次除菌级过滤，得到滤液为RO液，将RO液密封并在8℃保存；
S7、配制注射液，将步骤S6得到的RO液加入浓配罐中，加入浓配罐中的药液量1.5％比例的活性炭，搅拌30分钟后，将药液经过粒径为30μm钛棒过滤器进行第一次过滤，以除去药液中活性炭颗粒，然后再经过粒径为1.0μm筒式滤芯过滤的第二次过滤，以除去粒径≥1.0 μm的杂质；
将滤液进行输送到稀配罐进行稀配，稀配具体操作为：向稀配罐中加入注射用水，定容，药液经0.45μm微孔过滤器循环精滤30分钟，除去粒径≥0.45μm的杂质，最终得到药液含量控制在标示含量即5g/50ml的110.0％之间、pH值为4.5的药液；
将所得药液通过孔径为20000分子量的超滤膜进行超滤，然后经过孔径为0.45μm除菌级微孔过滤器进行二次除菌级过滤，配制过程中药液温度保持在10℃；
二次除菌级过滤后的药液，最后经孔径为0.22μm的除菌级保安过滤器进行三次除菌级过滤后输送入灌装机，灌装得到果糖二磷酸钠注射液，灌封过程中药液温度保持在10℃。
实施例3
一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
S1、以重量份数计，将物料磷酸氢二钠300kg、磷酸二氢钠150kg、葡萄糖400kg以及磷酸 15kg溶于水，搅拌至全部溶解，配制成反应液，过程中，控制反应液pH值为6.0左右；
将配制好的反应液与2000L的啤酒酵母混合为料液，搅拌，在啤酒酵母作用下通过酶促反应使得葡萄糖以及其它物料转化为果糖二磷酸钠，搅拌过程中，控制温度为40℃，料液pH值为4.5左右；
搅拌开始1小时后，每隔一个小时取料液测定pH值和无机磷浓度，当无机磷浓度≤300μg/ml (w/v)时，搅拌终止，然后调整料液pH值为2.2，得到果糖二磷酸钠原料液，原料液中果糖二磷酸钠占原料液的质量百分比范围为10％，其中，调整料液可以通过盐酸、稀硫酸、稀硝酸或者磷酸等无机酸进行调整；
S2、在步骤S1中制得的果糖二磷酸钠原料液中加入200kg硅藻土，搅拌均匀，然后经过板框过滤技术进行固液分离，然后用碱液调节原料液pH值至3.1，其中调节pH碱液可以是NaOH 溶液、KOH溶液或者Ca(OH)2溶液等碱液；
S3、树脂提取，将步骤S2中调节pH后的原料液通过阴离子树脂提取得到含有果糖二磷酸钠的树脂提取液，然后调树脂提取液pH至3.4，此处调节pH可以通过碱液调节，也可以通过酸溶液进行调节，其中碱液可以是NaOH溶液、KOH溶液或者Ca(OH)2溶液等碱液，酸溶液可以是稀盐酸溶液，也可以是稀硫酸溶液、稀硝酸溶液、磷酸溶液等无机酸溶液；
其中，通过阴离子树脂提取得到树脂提取液的具体操作如下：
S3-1、将步骤S2中调节pH后的原料液以100L/h的流速加入到阴离子交换树脂柱上，充分吸附，流出液弃去；
S3-2、第一次提取，具体操作为：将12kg铵盐和12L氨水溶于水中，定容至5000L，得到A 液；将A液以500L/h的流速通过经S3-1处理的阴离子交换树脂柱，流出液弃去，然后用纯化水以500L/h流速清洗阴离子交换树脂柱，流出液弃去，其中，配制A液过程中用到的铵盐可以是氯化铵，也可以是硝酸铵、磷酸铵、硫酸铵等铵盐；
S3-3、第二次提取，具体操作为：150kg氯化物和200kg无机酸溶于水中，定容至5000L，得到B液；用B液与纯化水各500L制得混合液，以500L/h的流速清洗经S3-2处理的阴离子交换树脂柱，流出液弃去；剩余B液以500L/h的流速清洗阴离子交换树脂柱，前500L流出液弃去，随后将流出液全部收集，得到所述含有果糖二磷酸钠的树脂提取液，其中配制B液过程中用到的氯化物可以是氯化钠，也可以是氯化钾、氯化钙等氯化物，无机酸可以是盐酸，也可以是磷酸、稀硫酸、稀硝酸等无机酸；
S4、脱色过滤，在步骤S3中制得的树脂提取液中加入活性炭，活性炭的用量为树脂提取液的 10‰，然后搅拌脱色15分钟，然后经钛棒过滤器过滤脱炭，得脱色过滤液，调节脱色过滤液 pH值在3.6，可以通过碱液(NaOH或KOH溶液、Ca(OH)2溶液等)或无机酸溶液(盐酸、稀硝酸、稀硫酸或磷酸等)予以调整；
S5、反渗透浓缩，对步骤S4中得到的脱色过滤液进行反渗透处理，具体操作如下：步骤S4 中调节pH值后的脱色过滤液通过反渗透机进行初步浓缩，直至脱色过滤液体积浓缩至1500L 得到初浓液；
然后对初浓液进行水洗脱盐，水洗脱盐具体操作为：在初步浓缩后的浓缩液中加入纯化水进行水洗，纯化水加入流量调至与水洗过程中产生的废液流量一致，以保持药液液位稳定，水洗过程中，控制药液pH值为3.6左右；
6小时后取样测[PO4 3－]和[Cl–]，当[PO4 3－]<0.1％和[Cl–]<100μg/ml，视为合格，停止加纯化水，水洗脱盐结束；
最后进行增压浓缩，具体操作为：逐渐增加膜内压力，将药液比重浓缩至1.05g/ml以上为止，增压浓缩过程中药液pH值应保持在3.8左右；
增压浓缩及水洗脱盐过程中，控制药液温度在5℃左右；
S6、反渗透浓缩后药液过滤，经步骤S5中反渗透浓缩后的药液在粒径为0.45μm微孔过滤器进行初级过滤，再经0.22μm除菌级筒式滤芯进行一次除菌级过滤，得到滤液为RO液，将 RO液密封并在8℃保存；
S7、配制注射液，将步骤S6得到的RO液加入浓配罐中，加入浓配罐中的药液量1.0％比例的活性炭，搅拌17分钟后，将药液经过粒径为30μm钛棒过滤器进行第一次过滤，以除去药液中活性炭颗粒，然后再经过粒径为1.0μm微孔过滤器第二次过滤，以除去粒径≥1.0μm 的杂质；
将滤液输送到稀配罐进行稀配，稀配具体操作为：向稀配罐中加入注射用水，定容，药液经 0.45μm微孔过滤器循环精滤17分钟，除去粒径≥0.45μm的杂质，最终得到药液含量控制在标示含量即5g/50ml的100.0％、pH值在3.7的药液；
将所得药液通过孔径为12000分子量的超滤膜进行超滤，然后经过孔径为0.22μm的除菌级微孔过滤器进行二次除菌级过滤，配制过程中药液温度保持在5℃。
二次除菌级过滤后的药液，最后经孔径为0.22μm的除菌级保安过滤器进行三次除菌级过滤后输送入灌装机，灌装得到果糖二磷酸钠注射液，灌装过程中药液温度保持在5℃。
在上述实施例果糖二磷酸钠注射液制备过程中，步骤S7药液配制过程中，需要对药液含量进行测量进行抽检，现有技术中药液含量的测定为多次测量药液中果糖二磷酸钠的含量，直至药液含量处于标示含量的90.0～110.0％之间，测量果糖二磷酸钠的含量方法为酶法，需要花费1小时左右的时间，而且酶试剂成本较高，本发明中通过采用药液比重来估算药液含量的方法可以快速知道药液含量，进而判断药液含量是否满足标示含量(5g/50ml)的90.0～110.0％之间的指标，减少生产过程中的等待时间。
具体操作如下：
对生产过程中同一批送检的药液分别进行药液比重的测量与药液实际含量的测量，平行实验 5组，求取平均值，得到该批次药液比重A1与药液实际含量的数值B1，然后对不同浓度的不同批次的药液重复此操作，得到药液比重系列数值A1…A7，药液实际含量的系列数值B1… B7，结果如表1所示，将A1…A7与B1…B7制作曲线，如图2所示，其中，图2中横坐标为液比重系列数值A1…A7，纵坐标为药液实际含量的系列数值B1…B7，可以看到药液实际含量与药液比重在所需检测范围内呈线性相关关系，相关系数R2达0.986，满足生产过程中指导药液配制的作用，经生产反复实践，可以将药液比重作为药液含量的替代指标，减少生产过程中的等待时间。
表1：
系列浓度 比重(g/L) 标示含量 实际含量(mg/ml)
1 1.054 100.40％ 100.4
2 1.055 101.90％ 101.9
3 1.056 104.00％ 104
4 1.057 106.00％ 106
5 1.058 108.00％ 108
6 1.059 110.20％ 110.2
7 1.060 113.80％ 113.8
步骤S5中反渗透可以去除药液中的无机盐离子，本发明选取两种代表离子(PO4 3+、Cl-)在浓缩开始前与结束后分别进行含量测定，测量结果见表2。
表2：
Figure RE-GDA0001878644910000121
由表2可知，步骤S5反渗透的操作可以降低药液中无机盐离子浓度。
最后将制得的果糖二磷酸钠注射液取若干样液通过下述两种方式进行培养：①硫乙醇酸盐流体培养基培养，培养温度为30～35℃，培养时间为14天；②胰酪大豆胨液体培养基培养，培养温度为20～25℃，培养时间为14天；通过上述两种方式培养结束后可以看到培养基中没有长菌，说明通过本方法制得无菌的果糖二磷酸钠注射液。
综上所述，现有技术在药剂灭菌方面，传统的灭菌方式为湿热灭菌，但是考虑到果糖二磷酸钠热稳定性较差，高温容易降解、产生游离磷酸盐，导致灭菌后注射液中游离磷酸盐的含量超标，影响了注射液的质量。因此本发明中采用的过滤方式包括通过钛棒过滤、微孔过滤、超滤等方式，在制备过程中通过这些过滤方式进行多次过滤，降低生产过程中的微生物负荷，提高无菌保障水平，使得到无菌的注射液。提高了产品的质量，减少了药物的不良反应。
采用反渗透的方法，将果糖二磷酸钠稀溶液浓缩至所需的高浓度溶液(即RO液)，将RO液直接用于注射液的配制，整个果糖二磷酸钠注射液的生产工艺过程中不使用有机溶剂；而且反渗透浓缩后的药液直接配制为果糖二磷酸钠注射液，不需要经过精烘包工艺来制成果糖二磷酸钠的固体形式，然后再将固态果糖二磷酸钠进行溶解，节省减小中间工序，节省人力成本、时间成本以及运输成本；再结合表2，反渗透过程中还减少了无机盐离子，减少药液中的杂质；
药液配制过程中使用药液比重估算药液含量，减少生产过程中的等待时间；
整个制备过程采用冷链低温生产，减少微生物的产生，提高产品质量；
最后，步骤7中制得的药液含量控制在标示含量即5g/50ml的90.0～110.0％之间，使得通过本方法制得的果糖二磷酸钠注射液中的果糖1,6-二磷酸三钠盐的含量达到国家药品标准中的要求，在国家药品标准中还规定果糖二磷酸钠注射液中游离PO4 3+的含量不超过1.25％，本发明提供的制备过程在低温环境下进行，使得制得的果糖二磷酸钠注射液的游离PO4 3+的含量较低，再结合表2，可以得到通过本发明制得的果糖二磷酸钠注射液符合国家药品标准中的要求。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (9)

1.一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、获取果糖二磷酸钠原料液，具体操作为：以重量份数计，将物料100~500份磷酸氢二钠、100~200份磷酸二氢钠、200~600份葡萄糖以及10~20份磷酸溶于水制成反应液，反应液的pH在5.0~7.0之间；
将配制好的反应液与1000~3000L体积份数的啤酒酵母混合为料液，搅拌使葡萄糖以及其它物料转化为果糖二磷酸钠，得到果糖二磷酸钠原料液，原料液中果糖二磷酸钠占原料液的质量百分比范围为2~10%，pH值为1.0~3.5；
S2、原料液过滤，在步骤S1中原料液中加入硅藻土，搅拌均匀后，过滤进行固液分离，然后调节pH值至2.5~3.7；
S3、树脂提取，将步骤S2中固液分离后的原料液提纯，得到含有果糖二磷酸钠的树脂提取液，然后调树脂提取液pH值至2.8~4.0；
S4、脱色过滤，通过活性炭对树脂提取液进行脱色后进行过滤脱碳，得到脱色过滤液，调节脱色过滤液pH值在3.0~4.2之间；
S5、反渗透浓缩，对步骤S4中得到的脱色过滤液进行反渗透处理，具体操作如下：对脱色过滤液进行初步浓缩，得到浓缩液；
然后对浓缩液进行水洗脱盐，水洗脱盐具体操作为：在初步浓缩后的浓缩液中加入纯化水进行水洗，纯化水加入流量与水洗过程中产生的废液流量一致，以保持药液液位稳定，水洗过程中，控制药液pH值为3.0~4.2；
6小时后取样测[PO4 3－]和[Cl–]，当[PO4 3－]<0.1%和[Cl–] <100μg/ml，视为合格，停止加纯化水，水洗脱盐结束；
最后进行浓缩，具体操作为：逐渐增压，将药液比重浓缩至1.05g/ml以上为止，增压浓缩过程中药液pH值保持在3.0~4.5之间；
浓缩及水洗脱盐过程中，控制药液温度在0~10℃之间；
S6、反渗透浓缩后药液过滤，对步骤S5中反渗透浓缩后的药液进行初级过滤后，再一次除菌级过滤，得到滤液为RO液，将RO液密封并在0~10℃保存；
S7、配制注射液，向步骤S6得到的RO液中按0.5%~1.5%的比例加入活性炭，搅拌5~30分钟后将药液进行第一次过滤以除去药液中活性炭颗粒，然后进行第二次过滤以除去粒径≥1.0μm的杂质；将滤液进行收集后进行稀配，稀配的具体操作为：加入注射用水，定容，将定容后的药液进行精滤，除去粒径≥0.45μm的杂质，最终得到药液含量控制在标示含量即5g/50ml的90.0~110.0%之间、pH值在3.0~4.5之间的药液；
将所得药液依次进行超滤和二次除菌级过滤，最后经过三次除菌级过滤后进行灌装，得到无菌的果糖二磷酸钠注射液，配制、灌装过程中药液温度在0~10℃之间。
2.根据权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤S1中获取果糖二磷酸钠原料液的具体操作如下：将物料100~500kg磷酸氢二钠、100~200kg磷酸二氢钠、200~600kg葡萄糖以及10~20kg磷酸溶于水制成反应液，反应液的pH在5.0~7.0之间；
将配制好的反应液与1000~3000L的啤酒酵母混合为料液，搅拌使葡萄糖以及其它物料转化为果糖二磷酸钠，搅拌过程中，控制温度为35~40℃， pH值为2.0~7.0之间，直至料液中无机磷浓度为≤300μg/ml（w/v）。
3.根据权利要求2所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤S1中搅拌终止后，调节料液pH值至1.0~3.5，得到所述果糖二磷酸钠原料液，然后进行步骤S2，加入100~300kg硅藻土。
4.根据权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤S2中加入硅藻土后的药液过滤方式为板框过滤。
5.根据权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤S3中树脂提取的具体操作为：
S3-1、将步骤S2中固液分离后的原料液以100L/h的流速加入到阴离子交换树脂柱上，充分吸附，流出液弃去；
S3-2、第一次提取，具体操作为：将12kg铵盐和12L氨水溶于水中，定容至5000L，得到A液；将A液以500L/h的流速通过经S3-1处理的阴离子交换树脂柱，流出液弃去，然后用纯化水以500L/h流速清洗阴离子交换树脂柱，流出液弃去；
S3-3、第二次提取，具体操作为：150kg氯化物和200kg无机酸溶于水中，定容至5000L，得到B液；用B液与纯化水各500L制得混合液，以500L/h的流速清洗经S3-2处理的阴离子交换树脂柱，流出液弃去；剩余B液以500L/h的流速清洗阴离子交换树脂柱，前500L流出液弃去，随后将流出液全部收集，得到所述含有果糖二磷酸钠的树脂提取液。
6.根据权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤S4中加入活性炭的用量为树脂提取液的5‰~15‰，然后搅拌状态下脱色5~30分钟后进行过滤脱碳。
7.根据权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤S6中初级过滤采用粒径为0.45~1.0μm微孔过滤器实现，一次除菌级过滤采用孔径为0.22-0.45μm的过滤器实现。
8.根据权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤S7中第一次过滤采用粒径为0.45~30μm的钛棒过滤器或其他过滤器实现，第二次过滤采用1.0μm微孔过滤器或其他过滤器实现；
精滤的具体操作为：将定容后的药液在孔径为0.45μm微孔过滤器中精滤5~30分钟；
超滤采用孔径为5000~20000分子量的超滤膜实现，二次除菌级过滤采用0.22~0.45μm微孔过滤器实现，三次除菌级过滤采用0.22~0.45μm除菌级保安过滤器实现。
9.根据权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤S7中药液含量的指标以药液比重替代，药液含量与药液比重在检测范围内呈线性关系，线性方程为y=2171.4x-2188.9，其中，x是药液比重，y是药液含量，相关系数R2为0.986，测量时直接测量药液比重，得到药液含量。
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