CN116143850B - 一种注射级蔗糖、制备方法及其用途 - Google Patents

一种注射级蔗糖、制备方法及其用途 Download PDF

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    • C07H1/06—Separation; Purification

Abstract

本申请公开了一种注射级蔗糖、制备方法及其用途。本申请的注射级蔗糖的细菌内毒素、亚硫酸盐、色值、电导率、还原糖分、重金属均处于较低水平。本申请的注射级蔗糖的制备方法包括以下步骤：活性炭吸附、除菌过滤、超滤、蒸发浓缩、晶种制备、真空结晶、干燥。本申请注射级蔗糖的生产工艺稳定，制备的蔗糖纯度高，细菌内毒素、亚硫酸盐、有色杂质、电导率及重金属等指标符合注射用蔗糖的质量标准，可供注射剂产品应用，适合工业化生产，具有良好的应用前景。

Description

一种注射级蔗糖、制备方法及其用途
技术领域
本申请属于药用辅料领域，具体涉及一种注射级蔗糖、制备方法及其用途。
背景技术
作为我国制药工业中重要的药用辅料之一，药用蔗糖为保障我国药品安全发挥着重要的作用。药用蔗糖按照应用方向可以分为口服级蔗糖和注射级蔗糖。口服级蔗糖是重要的矫味剂，又是重要的赋形剂、黏合剂和保湿剂，广泛地应用于药品的颗粒剂、片剂、糖浆剂、口服液、膏滋、丸剂等口服制剂中。注射级蔗糖具有较高的玻璃化转变温度，对阻止蛋白质二级结构的改变、冻干处理过程中及贮藏期内蛋白质多肽链的伸展及聚集起着明显作用，作为冻干保护剂，广泛地应用于包括新冠病毒疫苗、皮内注射用卡介苗、乙型脑炎减毒活疫苗、狂犬病疫苗等各类生物制品中。因此，药用蔗糖，尤其是注射级蔗糖，具有较大的产业价值和发展前景。
我国药用蔗糖起步晚、发展慢，口服级蔗糖同食品级蔗糖相差不大，注射级蔗糖严重依赖进口。CN110483595A、CN100372859C提供了一种药用级蔗糖的精制工艺，上述技术均采用乙醇溶液重结晶，引入大量的乙醇溶液，生产成本较高，产品电导率较高，且未见乙醇残留的控制报告，供注射使用时安全隐患高；CN108085424A通过络合-浓缩-自然降温结晶的方法制备药用蔗糖，该方法产品纯度低，色值、还原糖、硫酸盐均处于较高水平，且自然降温结晶耗时较长；CN101255177B提供了一种离子交换纤维制备医药级蔗糖的方法，离子交换容量大，但造价成本高且工业应用较少；CN108203739A提供了一种药用蔗糖的精制方法，采用半透膜除杂及无水乙醇进行超声结晶，半透膜运行成本较高，且结晶粒度较小，容易有溶剂残留；CN101508707B通过电渗析设备进行纯化除杂生产药用蔗糖，该工艺仅能去除重金属及硫酸盐，且终产品电导率较高；CN105153245B公开了一种药用蔗糖的生产工艺，该工艺采用精密板框过滤器进行过滤，对杂质的去除能力有限；CN103276115B采用磁选机和红外干燥仪生产药用蔗糖，该方法并未对杂质进行去除，仅仅通过筛选难以确保药用蔗糖的品质。以上技术主要用于生产口服级药用蔗糖，产品理化指标还不能达到国际注射级蔗糖标准(美国USP、欧洲EP、日本JP、ICH标准)。针对注射级蔗糖，除了常规的理化指标外，还需要重点控制以下指标：
1.细菌内毒素：细菌内毒素是革兰阴性菌细胞壁外膜中的一种组分，主要成分是脂多糖，在细菌死亡或自溶后会从细菌细胞结构中释放出来。内毒素耐热而稳定，可引起发热、微循环障碍、内毒素血症、脓毒性休克和弥散性血管内凝血等。在制糖过程中，原料、生产环境、空气和水均有可能会引入细菌内毒素，因此，对于注射级蔗糖应严格控制细菌内毒素的含量。
2.亚硫酸盐：我国传统制糖企业采用亚硫酸法工艺，采用二氧化硫为澄清剂，以去除蔗汁中的色素及非糖分物质。亚硫酸盐作为一种强还原剂，会降低中药材的活性成分含量，食用二氧化硫残留过量的产品会导致食用者产生咽喉疼痛、恶心、呕吐等胃肠道反应，并对肝脏有一定的损害。
3.色值：蔗糖中色素主要分为脂溶性色素和水溶性色素两大类。脂溶性色素主要有叶绿素、叶黄素和胡萝卜素，会影响糖汁的澄清度；水溶性色素主要是各种酚类物质(黄酮、花色素等)，弱酸性，容易被氧化，并会和铁、氨基化合物、蛋白质反应。药品中的某些成分可能会与蔗糖中残留的酚类物质等色素发生反应，从而影响产品的安全性、有效性和稳定性。
4.电导率：电导率与蔗糖溶液中的水溶性盐类(包括硫酸盐)等杂质离子密切相关，纯度与电导率呈反比。蔗糖本身不导电，因此，其电导率也在一定程度上反映了其包含的杂质情况。电导率越高，杂质离子含量越高，同药品有效成分发生反应的风险就越大。
5.重金属：重金属主要指的是汞、镉、铅、铬以及内金属砷等生物毒性比较显著的金属，药品一旦被重金属污染，可能在人体中产生蓄积毒性作用，影响药品的安全性。
目前，公开报道的药用蔗糖制备方法尚不能达到制备注射级蔗糖的质量标准，因此，迫切需要攻克注射级蔗糖的生产工艺，以制备一种高纯度、安全性高的注射级蔗糖。
发明内容
技术问题
本申请旨在制备细菌内毒素、亚硫酸盐、色值、电导率、还原糖分及重金属等指标均处于较低水平的注射级蔗糖，以满足疫苗、冻干粉针及注射液的生产需要。
技术方案
为此，作为本申请的第一方面，本申请涉及一种注射剂蔗糖，其特征在于：所述注射级蔗糖的理化指标符合以下标准。
指标 标准
细菌内毒素 ≤1EU/g
亚硫酸盐 ≤0.001％
色值 ≤15IU
电导率 20℃下电导率不超过5μs/cm
还原糖分 ≤0.04％
重金属 ≤5ppm
作为本申请的第二方面，本申请涉及一种注射级蔗糖的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)活性炭吸附：将食品级蔗糖回溶至锤度为40°Bx-60°Bx，得到回溶糖浆，将所述回溶糖浆的温度控制在30-50℃，向所述回溶糖浆中加入0.1％-0.5wt％的活性炭，反应20-40min，吸附色素、胶体及细菌内毒素等非糖物质，然后，通过压滤设备得到过滤糖浆；
(2)除菌过滤：将所述过滤糖浆采用0.1-0.45μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为1.5-3.0bar，得到除菌糖浆；
(3)超滤：将所述除菌糖浆的温度控制在30-50℃，采用5-20KD的超滤膜进行超滤，超滤跨膜压差控制在1.0-2.5bar，得到超滤糖浆；
(4)蒸发浓缩：将所述超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为65°Bx-75°Bx，得到浓缩糖浆；
(5)晶种制备：将蔗糖和乙醇按照质量比1:1-1:5，置于球磨机中碾磨6-24小时，制备晶种溶液；
(6)真空结晶：控制煮糖罐的温度为50-70℃，真空度为0.07-0.09MPa，向所述浓缩糖浆中加入所述晶种溶液，每升所述浓缩糖浆中，所述晶种溶液的添加量为0.02-0.2ml，结晶2-6h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将所述糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖；以及
(7)干燥：50-80℃下干燥2-12小时，即得所述注射级蔗糖。
作为本申请的第三方面，本申请还涉及注射级蔗糖在制备注射剂中的用途。
有益效果
本申请的生产工艺稳定，制备的蔗糖纯度高，细菌内毒素、亚硫酸盐、有色杂质、电导率及重金属等指标符合注射用的质量标准，尤其是细菌内毒素、色值、电导率等关键理化指标远低于USP40、EP10.0/BP2019、JP17的标准要求。
该方法制备的注射级蔗糖可减少临床使用中潜在的风险，可解决普通口服级蔗糖用于注射剂时存在的一系列不良反应的问题，并极大提高了冻干保护效能，可直接用于注射剂相关产品，适合工业化生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1显示不同锤度的糖浆粘度随温度的变化。
图2显示实施例2和对比实施例3的跨膜压差和体积流量的对比。
具体实施方式
本申请的注射级蔗糖的理化指标符合以下标准：
指标 标准
细菌内毒素 ≤1EU/g
亚硫酸盐 ≤0.001％
色值 ≤15IU
电导率 20℃下电导率不超过5μs/cm
还原糖分 ≤0.04％
重金属 ≤5ppm
更优选地，发明的注射级蔗糖的理化指标符合以下标准：
指标 标准
细菌内毒素 ≤1EU/g
亚硫酸盐 ≤0.001％
色值 ≤15IU
电导率 20℃下电导率不超过5μs/cm
还原糖分 ≤0.04％
重金属 ≤5ppm
硫酸盐 ≤0.05％
干燥失重 ≤0.05％
本申请的注射级蔗糖的制备方法包括如下步骤：
步骤(1)：活性炭吸附
本申请的步骤(1)以食品级蔗糖为原料，更为优选的是，对食品级蔗糖进行了优选，限定了关键的理化指标，减少精制纯化的步骤，降低精制纯化的加工成本，尽可能提高注射级蔗糖的收率，所选择的食品级蔗糖的关键理化指标符合以下标准：
指标 标准
蔗糖分 ≥99.7％
色值 ≤25IU
电导率 20℃下电导率应不超过20μs/cm
细菌内毒素 ≤20EU/g
本申请的步骤(1)采用活性炭来吸附色素、细菌内毒素及还原糖分等非糖物质，作为“预处理”步骤，配制锤度为50°Bx的回溶糖浆，测定其色值、电导率、细菌内毒素和亚硫酸盐。按照下表试验条件添加活性炭进行吸附，试验完毕后进行过滤，即得过滤糖浆，取过滤糖浆分别测定色值、电导率、细菌内毒素和亚硫酸盐。结果如下表：
向回溶糖浆中加入0.1％-0.5％的活性炭，若活性炭添加量过低，脱除效果有限(如试验编号1)，若活性炭添加量过高(如试验编号5)，其脱除效果并不会大幅度提升，且会增加过滤的压力，增加“漏炭”的风险，增加超滤膜的负荷；反应时间控制在20-40min，若反应时间太短，活性炭吸附未达到平衡(如试验编号6)，若反应时间太长，会增加糖浆转化的风险(如试验编号7)；此外，将回溶糖浆温度控制在30-50℃，若温度太高，糖浆容易发生转化，若温度太低，糖浆粘度过高，活性炭难以产生吸附效果。
经过上述验证，作为优选的条件，将食品级蔗糖回溶至锤度为40°Bx-60°Bx，得到回溶糖浆，将回溶糖浆的温度控制在30-50℃，向回溶糖浆中加入0.1％-0.5％的活性炭，反应20-40min。该步骤不仅可以将糖浆的色素降低、细菌内毒素及还原糖分等非糖物质至较低水平，同时可以降低后端超滤工段的负荷和再生频率，减少运行成本，提高经济性。
步骤(2)：除菌过滤
本申请的步骤(2)将过滤糖浆采用0.1-0.45μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为1.5-3.0bar，除菌过滤起到“保安过滤”的作用，不仅可以确保活性炭不会进入到超滤环节中，延长超滤设备的寿命，同时还可以有效去除微生物，确保后续环节糖浆在长时间反应处理时不会滋生微生物，保证终产品的质量。
步骤(3)：超滤
步骤(1)中，回溶糖浆的锤度为40°Bx-60°Bx，经过步骤(1)和步骤(2)，除菌糖浆的锤度仍然维持在40°Bx-60°Bx不变。本申请的步骤(3)采用超滤处理，将除菌糖浆的温度控制在30-50℃。将糖浆的温度控制在30-50℃、锤度控制在40°Bx-60°Bx是基于蔗糖糖浆特殊的物性数据，根据超滤膜的耐受温度和耐受粘度，经试验验证而得。测定不同锤度的糖浆粘度随温度的变化，如图1所示。从图中可以看出，糖浆的粘度随温度的升高而逐渐下降，糖浆的粘度随锤度的升高而逐渐升高。当糖浆的温度大于50℃时，将使超滤膜膨胀系数增大，极大的损害膜的结构，影响膜的寿命。当糖浆粘度大于20cp时，将增加超滤膜的跨膜压差(＞2.5bar)，极大的损害膜的结构，影响膜的寿命。此外，当温度低于30℃时，糖浆的粘度将大幅升高，不仅影响超滤的跨膜压差，同时也容易粘连设备及管道表面，不易清洗。因此，本申请将糖浆的温度控制在30-50℃，锤度控制在40°Bx-60°Bx，以确保超滤达到预期效果，同时不会缩短超滤膜的寿命。
其中，对于所使用的超滤膜的材质没有特别的限定，但优选使用聚醚砜、聚丙烯膜、再生纤维素中的一种。
此外，取步骤(2)所获得的除菌糖浆测定其细菌内毒素含量，然后按照下表实验条件，采用聚醚砜超滤膜进行超滤，得过滤糖浆，测定过滤糖浆细菌内毒素含量，并记录过滤时的跨膜压差。具体如下表所示。
当膜分子量较小时，虽然细菌内毒素脱除率较高，但跨膜压差达到了3.2bar，如试验编号1，严重损害超滤膜；当膜分子量较大时，细菌内毒素的脱除率较低，难以达到注射级蔗糖的标准要求，如试验编号5。
综上所述，本申请经采用5-20KD的超滤膜进行超滤，超滤跨膜压差控制在1.0-2.5bar，得到超滤糖浆，本申请采用活性炭吸附和超滤二级措施将糖浆的色素、细菌内毒素及还原糖分等非糖物质降低至较低水平。
步骤(4)：蒸发浓缩
将超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为65°Bx-75°Bx，得到浓缩糖浆，以备下一步结晶制粒。
步骤(5)：晶种制备
将蔗糖和乙醇溶液按照质量比1:1-1:5，置于球磨机中碾磨6-24小时制备晶种溶液。其中，乙醇溶液的浓度优选为75％-95％(v/v)，若浓度过低，蔗糖在乙醇溶液中的溶解度太高，会造成蔗糖损失过多。
步骤(6)：真空结晶
控制煮糖罐的温度为50-70℃，真空度为0.07-0.09MPa，向浓缩糖浆中加入晶种溶液，每升浓缩糖浆中，晶种溶液的添加量为0.02-0.2ml，结晶2-6h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖。
步骤(7)：干燥
将原料级蔗糖50-80℃下干燥2-12小时，即得注射级蔗糖，终产品颗粒均匀，色泽洁白。
本申请生产工艺稳定，制备的蔗糖纯度高，细菌内毒素、亚硫酸盐、有色杂质、电导率及重金属等指标符合注射用的质量标准,尤其是细菌内毒素、色值、电导率等关键理化指标远低于USP40、EP10.0/BP2019、JP17的标准要求,具体如下表所示。
作为优选的实施方式，为了进一步降低注射级蔗糖的细菌内毒素、电导率、色值、亚硫酸盐、硫酸盐、还原糖分、干燥失重、重金属，在制备注射级蔗糖时，步骤(1)-步骤(6)可以重复进行两次或多次。
该方法制备的注射级蔗糖可减少临床使用中潜在的风险，可解决普通口服级蔗糖用于注射剂时存在的一系列不良反应的问题，并极大的提高了冻干保护效能，可直接用于注射剂相关产品，适合工业化生产，具有良好的应用前景。
实施例
实施例1
(1)活性炭吸附：将食品级蔗糖回溶至锤度为40°Bx，得到回溶糖浆，将回溶糖浆的温度控制在30℃，向回溶糖浆中加入0.5wt％的活性炭(细菌内毒素含量为0.75EU/g，粒径分布为1-150μm，比表面积为400m2/g-800m2/g)，反应40min，吸附色素、胶体及细菌内毒素等非糖物质，然后通过压滤设备得到过滤糖浆。
(2)除菌过滤：将过滤糖浆采用0.1μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为3.0bar，得到除菌糖浆。
(3)超滤：将除菌糖浆温度控制在30℃，采用5KD的聚醚砜超滤膜进行超滤，调节超滤回流阀，使初始超滤跨膜压差控制在2.5bar，得到超滤糖浆。
(4)蒸发浓缩：将超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为65°Bx得到浓缩糖浆。
(5)晶种制备：将蔗糖和75％(v/v)乙醇溶液按照质量比1:1，置于球磨机中碾磨6小时，制备晶种溶液。
(6)真空结晶：控制煮糖罐的温度为50℃，真空度为0.09MPa，向浓缩糖浆中加入晶种溶液，每升浓缩糖浆中，晶种溶液的添加量为0.2ml，结晶6h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖。
(7)干燥：50℃下干燥12小时，即得注射级蔗糖。
实施例2
(1)活性炭吸附：将食品级蔗糖回溶至锤度为50°Bx，得到回溶糖浆，将回溶糖浆的温度控制在40℃，向回溶糖浆中加入0.2wt％的活性炭(细菌内毒素含量为0.63EU/g，粒径分布为10-150μm，比表面积为600m2/g-1000m2/g)，反应20min，吸附色素、胶体及细菌内毒素等非糖物质，然后通过压滤设备得到过滤糖浆。
(2)除菌过滤：将过滤糖浆采用0.25μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为2.5bar，得到除菌糖浆。
(3)超滤：将除菌糖浆的温度控制在40℃，采用10KD的聚丙烯超滤膜进行超滤，调节超滤回流阀，使初始超滤跨膜压差控制在1.4bar，得到超滤糖浆。
(4)蒸发浓缩：将超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为70°Bx，得到浓缩糖浆。
(5)晶种制备：将蔗糖和80％(v/v)乙醇溶液按照质量比1:3，置于球磨机中碾磨16小时，制备晶种溶液。
(6)真空结晶：控制煮糖罐的温度为60℃，真空度为0.08MPa，向浓缩糖浆中加入晶种溶液，每升浓缩糖浆中，晶种溶液的添加量为0.1ml，结晶4h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖。
(7)干燥：60℃下干燥8小时，即得注射级蔗糖。
实施例3
(1)活性炭吸附：将食品级蔗糖回溶至锤度为60°Bx，得到回溶糖浆，将回溶糖浆的温度控制在50℃，向回溶糖浆中加入0.1wt％的活性炭(细菌内毒素含量为0.73EU/g，粒径分布为1-150μm，比表面积为500m2/g-900m2/g)，反应30min，吸附色素、胶体及细菌内毒素等非糖物质，然后通过压滤设备得到过滤糖浆。
(2)除菌过滤：将过滤糖浆采用0.45μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为1.5bar，得到除菌糖浆。
(3)超滤：将除菌糖浆温度控制在50℃，采用20KD的再生纤维素超滤膜进行超滤，调节超滤回流阀，使初始超滤跨膜压差控制在1.0bar，得到超滤糖浆。
(4)蒸发浓缩：将超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为75°Bx，得到浓缩糖浆。
(5)晶种制备：将蔗糖和95％(v/v)乙醇溶液按照质量比1:5，置于球磨机中碾磨24小时，制备晶种溶液。
(6)真空结晶：控制煮糖罐的温度为70℃，真空度为0.07MPa，向浓缩糖浆中加入晶种溶液，每升浓缩糖浆中，晶种溶液的添加量为0.02ml，结晶2h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖。
(7)干燥：70℃下干燥4小时即得注射级蔗糖。
实施例4
(1)活性炭吸附：将食品级蔗糖回溶至锤度为45°Bx，得到回溶糖浆，将回溶糖浆温度控制在45℃，向回溶糖浆中加入0.3wt％的活性炭(细菌内毒素含量为0.69EU/g，粒径分布为50-150μm，比表面积为400m2/g-800m2/g)，反应30min，吸附色素、胶体及细菌内毒素等非糖物质，然后通过压滤设备得到过滤糖浆。
(2)除菌过滤：将过滤糖浆采用0.45μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为1.7bar，得到除菌糖浆。
(3)超滤：将除菌糖浆的温度控制在45℃，采用10KD的聚醚砜超滤膜进行超滤，调节超滤回流阀，使初始超滤跨膜压差控制在1.5bar，得到超滤糖浆。
(4)蒸发浓缩：将超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为73°Bx，得到浓缩糖浆。
(5)晶种制备：将蔗糖和95％(v/v)乙醇溶液按照质量比1:4，置于球磨机中碾磨12小时，制备晶种溶液。
(6)真空结晶：控制煮糖罐的温度为60℃，真空度为0.085MPa，向浓缩糖浆中加入晶种溶液，每升浓缩糖浆中，晶种溶液的添加量为0.08ml，结晶3h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖。
(7)干燥：80℃下干燥2小时，即得注射级蔗糖。
实施例5
(1)活性炭吸附：将食品级蔗糖回溶至锤度为45°Bx，得到回溶糖浆，将回溶糖浆温度控制在45℃，向回溶糖浆中加入0.3wt％的活性炭(细菌内毒素含量为0.69EU/g，粒径分布为50-150μm，比表面积为400m2/g-800m2/g)，反应30min，吸附色素、胶体及细菌内毒素等非糖物质，然后通过压滤设备得到过滤糖浆。
(2)除菌过滤：将过滤糖浆采用0.45μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为1.7bar，得到除菌糖浆。
(3)超滤：将除菌糖浆温度控制在45℃，采用10KD的聚醚砜超滤膜进行超滤，调节超滤回流阀，使初始超滤跨膜压差控制在1.5bar，得到超滤糖浆。
(4)蒸发浓缩：将超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为73°Bx，得到浓缩糖浆。
(5)晶种制备：将蔗糖和95％(v/v)乙醇溶液按照质量比1:4，置于球磨机中碾磨12小时，制备晶种溶液。
(6)真空结晶：控制煮糖罐的温度为60℃，真空度为0.085MPa，向浓缩糖浆中加入晶种溶液，每升浓缩糖浆中，晶种溶液的添加量为0.08ml，结晶3h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖。
(7)活性炭吸附：将原料级蔗糖回溶至锤度为45°Bx，得到回溶糖浆，将回溶糖浆温度控制在45℃，向回溶糖浆中加入0.3wt％的活性炭(细菌内毒素含量为0.69EU/g，粒径分布为50-150μm，比表面积为400m2/g-800m2/g)，反应30min，吸附色素、胶体及细菌内毒素等非糖物质，然后通过压滤设备得到过滤糖浆。
(8)除菌过滤：将过滤糖浆采用0.45μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为1.7bar，得到除菌糖浆。
(9)超滤：将除菌糖浆温度控制在45℃，采用10KD的聚醚砜超滤膜进行超滤，调节超滤回流阀，使初始超滤跨膜压差控制在1.5bar，得到超滤糖浆。
(10)蒸发浓缩：将超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为73°Bx，得到浓缩糖浆。
(11)晶种制备：将蔗糖和95％(v/v)乙醇溶液按照质量比1:4，置于球磨机中碾磨12小时，制备晶种溶液。
(12)真空结晶：控制煮糖罐的温度为60℃，真空度为0.085MPa，向浓缩糖浆中加入晶种溶液，每升浓缩糖浆中，晶种溶液的添加量为0.08ml，结晶3h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖。
(13)干燥：80℃下干燥2小时即得注射级蔗糖。
实施例6
(1)活性炭吸附：将食品级蔗糖(蔗糖分99.8％、色值12IU、20℃下电导率为6.87μs/cm、细菌内毒素为2.48EU/g)回溶至锤度为40°Bx，得到回溶糖浆，将回溶糖浆温度控制在40℃，向回溶糖浆中加入0.3wt％的活性炭，反应20min，吸附色素、胶体及细菌内毒素等非糖物质，然后通过压滤设备得到过滤糖浆。
(2)除菌过滤：将过滤糖浆采用0.1μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为1.8bar，得到除菌糖浆。
(3)超滤：将除菌糖浆的温度控制在40℃，采用10KD的聚醚砜超滤膜进行超滤，调节超滤回流阀，使初始超滤跨膜压差控制在1.5bar，得到超滤糖浆。在此参数下，超滤透过端体积流量可达1000ml/(min·m2)每平米超滤膜单周期可处理糖浆达到100L，处理终点跨膜压差增加不足0.2bar，即跨膜压差＜1.7bar。
(4)蒸发浓缩：将超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为68°Bx，得到浓缩糖浆。
(5)晶种制备：将蔗糖和95％(v/v)乙醇溶液按照质量比1:2.25，置于球磨机中碾磨24小时，制备晶种溶液。
(6)真空结晶：控制煮糖罐的温度为60℃，真空度为0.080MPa，蒸发所述浓缩糖浆使其锤度为76°Bx，得到蒸发浓缩糖浆，然后向所述蒸发浓缩糖浆中加入晶种溶液，每升所述蒸发浓缩糖浆中，晶种溶液的添加量为0.02ml，结晶3h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖。
(7)干燥：80℃下干燥2小时，即得注射级蔗糖。
随后，按照中国药典、USP40、EP10.0/BP2019、JP17的要求，对实施例所制备的注射级蔗糖进行检测，具体检测方法如下：
1.细菌内毒素：取本品，根据中国药典通则1143第二法进行检测。
2.电导率：准确称取本品31.3g置100ml容量瓶中，用新沸放冷(20℃)后的去离子水溶解并稀释至刻度，用电导率仪测定该溶液电导率，记录为C1，测定除新沸放冷(20℃)后的去离子水电导率，记录为C2。采用下列公式计算电导率(μS/cm)：电导率＝C1-(0.35×C2)。
3.色值：取本品50.0g，精密加入50.0ml水使溶解，经0.45μm滤膜过滤后脱气。采用至少4cm的比色皿(使用10cm或更长的比色皿更优)于420nm处，测定溶液的紫外吸光度，两次测定之差应不大于3，并采用下式计算色值(IU)：
式中：X为蔗糖杂质吸光度
A为420nm处测得吸光度
b为比色皿长度(cm)
c为通过下表折光率计算而得的溶液浓度(g/ml)
n20D c(g/ml)
1.4138 0.570
1.4159 0.585
1.4179 0.600
1.4200 0.615
1.4221 0.630
1.4243 0.645
1.4264 0.661
4.亚硫酸盐：取蔗糖样品1g加入1％的甲醛溶液溶解并定容至5ml，作为供试品溶液，精密称取无水亚硫酸钠对照品10mg，加1％甲醛溶解并定容至100mL，作为对照储备液。取对照储备液适量加1％甲醛溶解并稀释成每1ml含亚硫酸钠1μg、2μg、5μg、10μg、20μg溶液作为线性溶液。采用IonPac AS11阴离子分析柱；柱温：25℃；以10.0mmol/L的NaOH作为淋洗液，流速1.0mL/min；检测器为电导检测器，检测器温度30℃，抑制器：自动再生抑制模式，抑制电流40mA；进样量：25μL。取样品溶液和线性溶液分别进样，以外标标准曲线法计算亚硫酸含量。
5.硫酸盐：取本品1.0g，依法检查(通则0802)，与标准硫酸钾溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.05％)。
6.还原糖分：取本品5.0g，加新煮沸并放冷的水溶解并稀释至10ml，混合摇匀，取该溶液5ml，至试管中，加水5ml，加1mol/L氢氧化钠试液1.0ml，加入1％亚甲蓝试液1.0ml，混合，置水浴中，精确时间2分钟。取出试管，立即观察溶液颜色，蓝色应不完全消失。
7.干燥失重：取本品2.0g，在105℃下干燥3小时至恒重，计算干燥失重。
8.炽灼残渣：取本品2.0g，根据中国药典通则0841进行检测。
9.重金属：取炽灼残渣项下遗留的残渣，根据中国药典通则0821第二法进行检测。
10.微生物：根据中国药典通则1105和通则1106，检测需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、大肠埃希菌。
在以上实施例中，生产工艺稳定，尤其是超滤跨膜压差及透过端体积流量变化不大，每平米膜包单周期可处理糖浆30L以上。从以上实施例及检测结果也可以看出，制备的蔗糖纯度高，色值、电导率等指标远优于GB317(一级白砂糖)和ChP2020(口服级蔗糖)的标准要求，此外，细菌内毒素、亚硫酸盐、有色杂质、电导率及重金属等指标符合注射用的质量标准，尤其是细菌内毒素、色值、电导率等关键理化指标优于USP40、EP10.0/BP2019、JP17的标准要求。该方法制备的注射级蔗糖可直接用于注射剂相关产品，适合工业化生产，具有良好的应用前景。
对比实施例1
(1)回溶糖浆：将食品级蔗糖回溶至锤度为50°Bx，得到回溶糖浆。
(2)除菌过滤：将过滤糖浆采用0.25μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为2.5bar，得到除菌糖浆。
(3)蒸发浓缩：将超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为70°Bx，得到浓缩糖浆。
(4)晶种制备：将蔗糖和80％(v/v)乙醇溶液按照质量比1:3，置于球磨机中碾磨16小时，制备晶种溶液。
(5)真空结晶：控制煮糖罐的温度为60℃，真空度为0.08MPa，向浓缩糖浆中加入晶种溶液，每升浓缩糖浆中，晶种溶液的添加量为0.1ml，结晶4h小时制备糖膏，直接将糖膏离心分蜜、水洗。
(6)干燥：60℃下干燥8小时。
按照中国药典、USP40、EP10.0/BP2019、JP17的要求，对实施例所制备的蔗糖进行检测，并与实施例2结果进行对比。
对比实施例2
(1)活性炭吸附：将食品级蔗糖回溶至锤度为50°Bx，得到回溶糖浆，将回溶糖浆的温度控制在40℃，向回溶糖浆中加入0.2wt％的活性炭(细菌内毒素含量为0.63EU/g，粒径分布为10-150μm，比表面积为600m2/g-1000m2/g)，反应20min，吸附色素、胶体及细菌内毒素等非糖物质，然后通过压滤设备得到过滤糖浆。
(2)除菌过滤：将过滤糖浆采用0.25μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为2.5bar，得到除菌糖浆。
(3)蒸发浓缩：将超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为70°Bx，得到浓缩糖浆。
(4)晶种制备：将蔗糖和80％(v/v)乙醇溶液按照质量比1:3，置于球磨机中碾磨16小时，制备晶种溶液。
(5)真空结晶：控制煮糖罐的温度为60℃，真空度为0.08MPa，向浓缩糖浆中加入晶种溶液，每升浓缩糖浆中，晶种溶液的添加量为0.1ml，结晶4h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖。
(7)干燥：60℃下干燥8小时。
按照中国药典、USP40、EP10.0/BP2019、JP17的要求，对实施例所制备的蔗糖进行检测，并与实施例2结果进行对比。
采用同样的食品级蔗糖为原料，分别按照不同的路线进行试验，从上表可以看出，单纯的回溶结晶可以适当降低产品的各种理化指标，但降低幅度有限；活性炭吸附可以进一步降低各种理化指标，但是仍难以达到注射级相关的标准，尤其是细菌内毒素、电导率、色值这些关键指标，即对比实施例1和对比实施例2难以达到实施例2同等的效果。
对比实施例3
(1)回溶糖浆：将食品级蔗糖回溶至锤度为50°Bx，得到回溶糖浆。
(2)除菌过滤：将过滤糖浆采用0.25μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为2.5bar，得到除菌糖浆。
(3)超滤：将除菌糖浆温度控制在40℃，采用10KD的聚醚砜超滤膜进行超滤，调节超滤回流阀，使初始超滤跨膜压差控制在1.4bar，并逐步记录超滤过程中跨膜压差的变化及透过端糖浆的体积流量(每平米膜包每分钟透过的糖浆体积)，并与实施例2相关数据进行对比，具体如图2所示。
从图2中可以看出，实施例2经活性炭“预处理”后可降低非糖杂质的含量，超滤膜包的跨膜压差变化不大，透过端的体积流量也变化不大，即超滤的性能并未大幅下降。对比之下，对比实施例3未经活性炭“预处理”，直接采用超滤膜进行过滤，膜的负荷较重，跨膜压差快速升高，且透过端体积流量下降较快，即表明非糖物质已经堵塞膜孔，超滤膜的性能大幅下降，单周期的处理量明显低于实施例2。如果长时间按照此路线运行，势必会降低超滤膜的寿命，增加设备运行成本。鉴于对比实施例存在上述缺陷，未开展后续结晶步骤。
如上所述，本申请的注射级蔗糖的细菌内毒素、亚硫酸盐、色值、电导率、还原糖分、重金属均处于非常低的水平，尤其是细菌内毒素、色值、电导率等关键理化指标远低于USP40、EP10.0/BP2019、JP17的标准要求。因此，本申请的注射级蔗糖在制备疫苗、冻干粉针以及注射液等的注射剂中具有广泛的应用前景。
虽然已经举例说明和描述了本申请内容的特定实施方案，但是对本领域技术人员显而易见的是可以在不背离本申请的精神和范围下进行各种其他变化和修饰。因此，预期附加权利要求书涵盖在本申请内容范围之内的所有这样的变化和修饰。

Claims (7)

1.一种注射级蔗糖的制备方法，其特征在于：所述制备方法由如下步骤构成：
(1)活性炭吸附：将食品级蔗糖回溶至锤度为40°Bx-50°Bx，得到回溶糖浆，将所述回溶糖浆的温度控制在30-50℃，向所述回溶糖浆中加入0.1-0.5wt％的活性炭，在30-50℃反应20-40min，吸附非糖物质，然后，通过压滤设备得到过滤糖浆；
(2)除菌过滤：将所述过滤糖浆采用0.1-0.45μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为1.5-3.0bar，得到除菌糖浆；
(3)超滤：将所述除菌糖浆的温度控制在30-50℃，采用5-20KD的超滤膜进行超滤，超滤跨膜压差控制在1.0-2.5bar，得到超滤糖浆；
(4)蒸发浓缩：将所述超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为65°Bx-75°Bx，得到浓缩糖浆；
(5)晶种制备：将蔗糖和乙醇溶液按照质量比1:1-1:5，置于球磨机中碾磨6-24小时，制备晶种溶液；
(6)真空结晶：控制煮糖罐的温度为50-70℃，真空度为0.07-0.09MPa，向所述浓缩糖浆中加入所述晶种溶液，每升所述浓缩糖浆中，所述晶种溶液的添加量为0.02-0.2ml，结晶2-6h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将所述糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖；以及
(7)干燥：50-80℃下干燥2-12小时，即得所述注射级蔗糖；
在制备注射级蔗糖时，步骤(1)-步骤(6)进行一次、两次或多次。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述食品级蔗糖的关键理化指标符合以下标准。
指标 标准 蔗糖分 ≥99.7％ 色值 ≤25IU 电导率 20℃下电导率应不得超过20μs/cm 细菌内毒素 ≤20EU/g
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述活性炭以植物活性炭为原料精制而成，细菌内毒素含量＜2EU/g，粒径为1-150μm，比表面积为400m2/g-1000m2/g。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述活性炭以木质活性炭为原料精制而成。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：制备晶种所需的乙醇浓度为75％-95％(v/v)。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述超滤膜的材质为聚醚砜、聚丙烯膜、再生纤维素中的一种。
7.一种注射级蔗糖的制备方法，其特征在于：所述制备方法由如下步骤构成：
(1)活性炭吸附：将食品级蔗糖回溶至锤度为40°Bx，得到回溶糖浆，将所述回溶糖浆的温度控制在40℃，向所述回溶糖浆中加入0.3wt％的活性炭，在40℃反应20min，吸附非糖物质，然后通过压滤设备得到过滤糖浆，其中，所述食品级蔗糖的关键理化指标如下：蔗糖分99.8％、色值12IU、20℃下电导率为6.87μs/cm、细菌内毒素为2.48EU/g；
(2)除菌过滤：将所述过滤糖浆采用0.1μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为1.8bar，得到除菌糖浆；
(3)超滤：将所述除菌糖浆的温度控制在40℃，采用10KD的聚醚砜超滤膜进行超滤，调节超滤回流阀，使初始超滤跨膜压差控制在1.5bar，得到超滤糖浆；
(4)蒸发浓缩：将所述超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为68°Bx，得到浓缩糖浆；
(5)晶种制备：将蔗糖和95％(v/v)乙醇溶液按照质量比1:2.25，置于球磨机中碾磨24小时，制备晶种溶液；
(6)真空结晶：控制煮糖罐的温度为60℃，真空度为0.080MPa，蒸发所述浓缩糖浆使其锤度为76°Bx，得到蒸发浓缩糖浆，然后向所述蒸发浓缩糖浆中加入所述晶种溶液，每升所述蒸发浓缩糖浆中，所述晶种溶液的添加量为0.02ml，结晶3h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将所述糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖；以及
(7)干燥：80℃下干燥2小时，即得所述注射级蔗糖。
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