DE2531257A1 - Verfahren zur herstellung von 8,2'- o-anhydropurinnucleosiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 8,2'- o-anhydropurinnucleosidenInfo
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description
VON KREISLER SCHÖNWALD MfcYER EISHOLD
FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. V/. Eishold, Bad So-Jon
Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln
- Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Soiling, Köln
Fu/Ax
5 Köln ι , den 11. Juli 1975
DEICHMANNHAUS AM HAUPl BAI iK'üOr
ASAHI KASEI KOGYO KABUSHIKI KAISHA, No. 25-1, Dojigahama-dori 1-chorne, Kitaku, Osaka-shi,
Csaka (Japan)__.
Verfahren zur Herstellung von 8, 2 ' —O-Ar.hydropur i n-
nuc]eosiden
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 8,2·-O-Anhydropurinnucleosiden der Formel
HO-CH2
(I)
in der R^, und R- jeweils für ein Wasserstoff atom,
eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder ein
Halogenatom stehen, aus 2·,3'-O-Sulfinyl-8-oxypurinnucleosiden
der Formel
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(II)
in der
und
die oben genannten Bedeutungen haben
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung herstellbaren
8,2'-0-Anhydropurinnucleosi^e (I) sind wertvolle Verbindungen
als Zwischenprodukte für die Synthese von Arabinofuranoxylpurinnucleosiden,
die antivirale und ankarzinogene Wirkungen haben und daher wertvolle Arzneimittel
darstellen, und den verschiedensten anderen Nucleinsäurederivaten. Beispielsweise' können die Anhydropurinnnucleoside
(I) durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff und j
anschließende Entschwefelung der hierbei erhaltenen 8-Mercaptoverbindungen nach dem in der japanischen Patentveröffentlichung
7271/1972 beschriebenen Verfahren oder durch Behandlung mit flüssigem Schwefelwasserstoff und
anschließende Reduktion nach dem in Tetrahedron 28 (1972) 3695 beschriebenen Verfahren in Arabinofuranosylpurinnucleoside
der Formel
ΤΤΓΗΈ 8 BTTTTT
HO-CH
(III)
in der R^ und Rp die oben genannten Bedeutungen haben,
umgewandelt werden. In "Cancer" 64(5) (1973) 519 wird festgestellt, daß die Nucleoside (III) antivirale und
antikarzinogene Wirkungen haben und wertvolle Arzneimittel darstellen. !
Für die Herstellung der 8,2V-0-Anhydropurinnucleoside
wurde bereits ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem eine Elektronen anziehende Gruppe, z.B. eine p-Toluolsulfonylgruppe,
in die Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung eines 8-Oxypurinnecleosicis eingeführt und dann eine 8,2'-O-Anhydrobindung
gleichzeitig unter Eliminierung der Elektronen anziehenden Gruppe gebildet wird (siehe Tetra- !
hedron 24 (1968) 3498 und Chemical end Pharmaceutical
Bulletin 18 (1970) 240). j
Es ist jedoch bekannt, daß beim bekannten Verfahren die selektive Einführung der Elektronen anziehenden Gruppe
in die Hydroxylgruppe an der 2'-Stellung des 8-0xypurinnecleosids
mit großen Schwierigkeiten verbunden ist und äußerst komplizierte Verfahren und die Verwendung sehr
teurer Reagentien erfordert und daß ferner die gewünschten 8,2'-O-Anhydropurinnecleoside nur in geringer Aus- '
beute anfallen. Daher kann die bekannte Arbeitsweise :
durchaus nicht als technisch befriedigendes Verfahren ;
angesehen werden. j
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Weitere Untersuchungen der Anmelderin führten zu dem
erfindungsgemäßen neuen und verbesserten Verfahren, bei dem die 8,2'-O-Anhydropurinnecleoside (I) bedeutend vorteilhafter
aus den 2·,3'-0-SuIfinyl-8-oxypurinnucleosi-.den
(II) hergestellt werden können.
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der 8,2'-O-Anhydropurinnecleoside der Formel (I) ist dadurch
gekennzeichnet, daß man 21,3'-0-SuIfinyl-8-oxypurinnucleoside.
der Formel (II) in einem aprotischen polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalisalzes, Erdalkalisalzes
oder Ammoniumsalzes einer schwachen Säure erhitzt.
Die als Ausgangsmaterialien beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten 2·,3'-O-Sulfinyl-8-oxypurinnucleoside
der Formel (II) lassen sich beispielsweise leicht nach dem Verfahren, das in der' japanischen Offenlegungsschrift
49-61196 beschrieben ist, herstellen.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung läßt sich die Reaktion durch Erhitzen der 2»,3'-0-SuIfI-nyl-8-oxypurinnucleoside
in einem geeigneten aprotischen polaren Lösungsmittel in Gegenwart der vorstehend genannten
Salze leicht durchführen.
Als aprotische polare Lösungsmittel eignen sich für das Verfahren gemäß der Erfindung beispielsweise Dialkyl- '
sulfoxyde, z.B. Dimethylsulfoxyd, Dialkylformamide, z.B. ' Dimethylformamid, und Hexaalkylphosphoramide, z.B. Hexa- j
methylphosphoramid. Dieses Lösungsmittel wird für die \
Reaktion im allgemeinen in einer Menge von 5 1 oder mehr,, vorzugsweise 20 bis 50 1, pro Mol des eingesetzten Nucleosids
(II) verwendet. Die Verwendung übermäßig großer Men-: gen des Lösungsmittels ist jedoch wirtschaftlich unvor- j
teilhaft, obwohl solche Mengen die zum 8,2'-0-Anhydro- j
purinnucleosid(I) führende Reaktion nicht nachteilig i
beeinflussen.
50 9 88 5/117 7
Es wird angenommen, daß die bei dieser Reaktion verwen- |
deten Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze von schwa- ;
chen Säuren als Beschleuniger der Reaktion, durch die die 8,2'-O-Anhydropurinnucleoside (I) aus den 2',3'-0-SuIfI-nyl-8-oxypurinnucleosiden
(II) gebildet werden, wirksam ; sind. Als schwache Säuren werden in ihren Salzformen bei \
dieser Reaktion vorzugsweise solche verwendet, die einen pH-Wert von mehr als 4 haben, wenn ihre Salze in Wasser gelöst
werden.Als Beispiele geeigneter schwacher Säuren seien genannt: Anorganische schwache Säuren,z.B. Kohlensäure j
(Carbonate und Bicarbonate), Borsäure,schweflige Säure (Sulfite und Bisulfite), Phosphorsäure, salpetrige Säure
und Jodwasserstoffsäure, und organische schwache Säuren, z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Weinsäure, Citronensäure, Adipinsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, p-Aminobenzoesäure
und Salicylsänre. Als Alkalimetalle und Erdalkalimetalle kommen zur Bildung der entsprechenden Salze der
schwachen Säuren Natrium, Kalium, Calcium, Barium usw. in Frage. Als repräsentative Beispiele solcher - Salze
seien genannt: Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumborat, Bariumborat, Natriumhydrogensulfit',
Calciumsulfit, Kaliumphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumnitrit, Natriumjodid, Natriumacetat, ;
Ammoniumacetat, Lithiumacetat, Natriumformiat, Kaliumpropionat,
Calciumbutyrat, Natriumtartrat, Bariumtartrat,
Natriumadipat, Kaliumhydrogenglutamat, Natriumeitrat, ;
Kaliumhydrogenphthalat, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat,
Natrium-p-aminobenzoat und Kaliumsalicylat.
Diese Salze können bei der Reaktion gemäß der Erfindung allein oder in Kombination verwendet werden. Das Salz
wird im allgemeinen in äquimolarer oder höherer Menge, bezogen auf 1 Mol des eingesetzten 2',3'-O-Sulfinyl-8-oxypurinnucleosids
(II), vorzugsweise in einer Menge von 1,5 bis 10 Mol verwendet. Wenn weniger als die erforder-
liehe Menge des Salzes zugesetzt wird, wird die Ausbeute
an gewünschtem 8,2'-0—Anhydropurinnucleosid (I) äußerst
stark verschlechtert. Wenn kein Salz zugesetzt wird, geht die Reaktion gemäß der Erfindung kaum vonstatten.
Es ist zu bemerken, daß eine größere als die erforderliche Menge unerwünscht ist, da eine solche Menge nicht nur \
wirtschaftlich nachteilig,sondern sowohl für den Verlauf !
der erfindunsgemäßen Reaktion als auch für die Isolierung
und Reinigung des gewünschten Nucleosids unvorteilhaft
ist. . · i
Die Reaktion gemäß der Erfindung wird im allgemeinen bei
einer Temperatur von nicht weniger als 80 C, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 160 C durchgeführt.
Die Reaktionszeit ist verschieden in Abhängigkeit von anderen Bedingungen, z.B. von der Reaktionstemperatur, von den Konzentrationen der Reaktionsteilnehmer,
der Art und Menge de^r Reaktionsbeschleuniger
(Alkali-, Erdalkali— oder Ammoniumsalz einer schwachen Säure), beträgt jedoch im allgemeinen und vorteilhaft
1 bis 10 Stunden. Es ist zu bemerken, daß sehr lange Reaktionszeiten und hohe Reaktionstemperaturen unerwünscht
sind, da sie die Bildung von Nebenprodukten durch ver- ; schiedene Zersetzungsreaktionen von Ausgangsmaterial und
Produkt steigern. |
Nach beendeter Reaktion läßt sich das gewünschte Nucleosid (I) leicht aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise
isolieren und reinigen, z.B. durch Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck, Mischen des
Rückstandes mit einer geeigneten Wassermenge und an— ; schließende Kristallisation oder durch Adsorption an
einem geeigneten Ionenaustauscherharz zur Abtrennung von ' begleitenden Verunreinigungen, Elution mit einem geeigneten
Elutionsmittel und Konzentrieren zur Kristallisa- ' tion. j
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
4,95 g (15 mMol) 2',3'-O-Sulfinyl-8-oxyadenosinhydro- ξ
chlorid wurden unter Rühren in 500 ml Dimethylformamid ;
gelöst. Zur Lösung wurden 3,69 g (45 mMol) Natriumacetat ;
gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden auf 115 C : erhitzt. Das Reaktionsgemisch (Umsatz zu 8,2'-O-Anhydro- '■
adenosin 85,3%) wurde bei 90 C unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt. Dem Konzentrat wurden 100 ml !
Wasser zugemischt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht
ο '
bei 5 C gerührt. Eine kristalline Substanz scheidete j
sich in situ ab und wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gev/aschen und dann bei 60 C unter vermindertem Druck getrocknet,
wobei 2,4 g 8,2'-O-Anhydroadenosin.1/2 H?0 :
(Reinheit 99,0%) in Form von Kristallen erhalten wurden.
Gefunden:
Berechnet:
Schmelzpunkt 2O1-2O2°C.
| £ | !H | ü |
| 43,6 | 4,50 | 24,9 |
| 43,8 | 4,38 | 25,5 |
3,3 g (10 mMol) 2',3·-O-Sulfinyl-8-oxyadenosinhydrochlorid
wurden Unter Rühren in 250 ml Dimethylsulfoxyd ge- ; löst. Der Lösung wurden dann 8,0 g (50 mMol) Kaliumbenzoat
zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch (Umsatz zu 8,2'—O-Anhydroadenosin
74,7%) wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise aufgearbeitet, wobei 1,8 g 8,2'-0-Anhydroadenosin.
1/2 HpO (Reinheit 97,2%) in Form von Kristallen erhalten
wurden. j
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253Ί257
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung von 12,3 g (60 mMol) Kaliumhydrogenphthalat :
an Stelle von Natriumacetat wurden 2,0 g 8,2'-0-Anhydro- !
adenosin.1/2 HpO (Reinheit 96,5%) in Form von Kristallen
hergestellt.
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter j Verwendung von 700 ml Hexamethylphosphoramid an Stelle '
von Dimethylformamid, v/urden 1,9 g 8,21 -O-Anhydroadeno- i
sin.1/2 H2O (Reinheit 98,4%) in Form von Kristallen her- !
gestellt.
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung von 14,4 g (100 mMol) Natriumbenzoat an Stelle von Natriumacetat wurden 1,9 g 8,2'-O-Anhydroadenosin.
1/2 HpO (Reinheit 96,6%) in Form von Kristallen herge- ; stellt. !
Verwendung von 14,4 g (100 mMol) Natriumbenzoat an Stelle von Natriumacetat wurden 1,9 g 8,2'-O-Anhydroadenosin.
1/2 HpO (Reinheit 96,6%) in Form von Kristallen herge- ; stellt. !
In 300 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 3,30 g ι (10 mMol) kristallines 2',3'-0-SuIfinyl-8-oxyadenosin- ;
hydrochlorid gelöst. Der Lösung wurden 2,52 g (30 mMol) , Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch
wurde.3 Stunden auf 110 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch ; (Umsatz zu 8,2'-O-Anhydroadenosin 85,6%) wurde bei 900C j
unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt. Mit ι
dem Konzentrat wurden 100 ml Wasser gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei 5°C gerührt. Die hier- ,
bei abgeschiedene kristalline Substanz wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und dann bei 60°C unter ver- !
minderten! Druck getrocknet, wobei 1,82 g 8,2•-O-Anhydroadenosin.1/2
H2O (Reinheit 98,5%) in Form von weißen !
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Kristallen erhalten wurden. \
Element ar ana Iy se; C_ _H N ;
Gefunden: 43,1 4,42 24,6
Berechnet: 43,8 4,38 25,5
Schmelzpunkt 198-2O2°C (Zers.) j
pH 2
259 nm
In 200 ml Dimethylsulfoxyd wurden unter Rühren 3,14 g |
(10 mMol) kristallines 2',3'-0-SuIfinyl-8-oxyinosin gelöst.
Der Lösung wurden 2,05 g (25 mMol) Natriumacetat zugemischt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden auf
130 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch (Umsatz zu 8,2'-0-Anhydroinosin 79,2%) wurde unter vermindertem Druck bei
90 C zur Rückgewinnung des Dimethylsulfoxyds destilliert. Der Rückstand wurde in 1 1 wasser gelöst. Die erhaltene
Lösung wurde auf eine Säule aufgegeben, die mit 200 ml eines stark basischen Ionenaustauscherharzes "Amberlite
IRA-900" (Hersteller Rohm & Haas Co., USA, CH3C00~-Form)
gefüllt war.Nach gutem Waschen der Säule mit Wasser wurde j die Gradienten-Elution des an der Säule adsorbierten :
8,2'-O-Anhydroinosins mit wässriger 0,2n-Essigsäurelösung
durchgeführt. Die das Anhydroinosin enthaltenden Abläufe wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat
wurde über Nacht bei 5 C im Kühlschrank gerührt. Die hierbei abgeschiedene kristalline Substanz wurde abfiltriert
und getrocknet, wobei 1,7 g 8,2'-0-Anhydroinosin (Reinheit 99,2%) in Form von weißen Kristallen erhalten
wurden.
Elementar ana Iy se: C H H^
Gefunden: 42,5 4,11 19,6
Berechnet: 42,3 4,23 19,7
Schmelzpunkt 182°C (Zers.)
5W8 85/ 1 17 7
X PH 2
| C | 4 | H | 24 | ü | |
| 39 | ,5 | 4 | ,41 | 23 | |
| 40 | ,2 | ,35 | ,4 | ||
max
i .In 500 ml Dimethylsulfoxyd wurden unter Rühren 3,66 g i
(10 mMol) kristallines 2',31-O-Sulfinyl-8-oxyguanosin- :
hydrochlorid gelöst. Der Lösung wurden 8,00 g (50 mMol) ;
Kaliumbenzoat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 2 Stunden auf 145 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch (Umsatz
zu 8,2I~0-Anhydroguanisin 80,3%) wurde auf die in Bei- :
spiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 2,01 g ■
8,2'-0-Anhydroguanisin(üeinheit 98,7^)in Form von weißen ;
Kristallen erhalten wurden. i
Elementaranalyse:
Gefunden:
Berechnet:
Gefunden:
Berechnet:
Schmelzpunkt j> 173°C (Zers.) ;
XJiL2 247 nm, 286 nm. j
In 200 ml Hexamethylphosphoramid wurden'unter Rühren
3,49 g (10 mMol) 2·,3·-O-Sulfinyl-8-oxy-6-chlorinosin ; gelöst. Der Lösung wurden 2,94 g (30 mMol) Kaliumhydrogencarbonat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 6 Stunden bei 105 C gehalten. Das Reaktionsgemisch (Umsatz zu ; 8,2f-0-anhydro~6-chlorinosin 77,9%) wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand : wurde in 1 1 Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde
auf eine Säule von 200 ml des stark basischen Ionenaustauscherharzes "Amberlite-900" (Boratform, Hersteller
Rohm & Haas Co.) aufgegeben und dann mit 0,Smolarer
Borsäurelösung eluiert. Die das 8,2'-O-Anhydro-6-chlorinosin enthaltenden Abläufe wurden gesammelt,filtriert und
durch 100 ml körnige"Aktivkohle("Adostar",Hersteller Adosto'Kasei K.K.,Japan)geleitet,wobei das 8,2'-O-Anhydro-6-
3,49 g (10 mMol) 2·,3·-O-Sulfinyl-8-oxy-6-chlorinosin ; gelöst. Der Lösung wurden 2,94 g (30 mMol) Kaliumhydrogencarbonat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 6 Stunden bei 105 C gehalten. Das Reaktionsgemisch (Umsatz zu ; 8,2f-0-anhydro~6-chlorinosin 77,9%) wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand : wurde in 1 1 Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde
auf eine Säule von 200 ml des stark basischen Ionenaustauscherharzes "Amberlite-900" (Boratform, Hersteller
Rohm & Haas Co.) aufgegeben und dann mit 0,Smolarer
Borsäurelösung eluiert. Die das 8,2'-O-Anhydro-6-chlorinosin enthaltenden Abläufe wurden gesammelt,filtriert und
durch 100 ml körnige"Aktivkohle("Adostar",Hersteller Adosto'Kasei K.K.,Japan)geleitet,wobei das 8,2'-O-Anhydro-6-
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chlorinosin an der Kohle adsorbiert wurde. Die Säule wurde mit 600 ml Wasser gewaschen, worauf mit 2%igem
Ammoniak und 30%igem wässrigem Methanol eluiert wurde. Die Eluate wurden bei einer Temperatur von 30 C oder
niedriger im wesentlichen zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde 48 Stunden gerührt. Die hierbei abgeschiedene
kristalline Substanz wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 1,64 g 8,2'-O-Anhydro-6-chlorinosin
(Reinheit 98,1%) erhalten wurden.
C H . N_ £1_ 38,9 3,40 18,7 11,1
39,5 3,31 18,5 11,7
Gefunden:
Berechnet:
Schmelzpunkt -> 253°C (Zers.
XJ"X 2 255 nm, 277 nm
XJ"X 2 255 nm, 277 nm
In 250 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 3,46 g
(10 mMol) 2«,3'-0-SuIfinyl-8-oxy-6-mercaptoinosin und
4,41 g (15 mMol) Natriumcitratdihydrat gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden auf 110 C erhitzt. Das
Reaktionsgemisch (Umsatz zu 8,2'-0-Anhydro-6~mercaptoinosin 81,3%) wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene
Weise aufgearbeitet, wobei 1,81 g 8,2'-O-Anhydro-6-mercaptoinosin
(Reinheit 98,0%) in Form von Kristallen erhalten wurden.
E.lementaranalyse: £ IH
Gefunden: . «39,7 3,58
Berechnet 40,2 3,68
Schmelzpunkt >174°C (Zers.)
19,0 18,8
S_ 10,2 10,7
Beispiel 11
Auf die in Beispiel„2 beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung von 3.,45 g (50 mMol) Natriumnitrit an Stelle
5098 T5 7117 7
von Natriumacetat wurden 1,57 <j 8,2'-0-Anhydroinosin
(Reinheit 98,3%) hergestellt.
Beispiel 12
In 500 ml Dirnethylacetamid wurden unter Rühren 3,30 g
(10 mMol) kristallines 2· ,3f-0-Sulfinyl-8-oxyadenosinhydrochlorid
gelöst. Der Lösung wurden 2,20 g Dilithium— hydrogenphosphat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde
2 Stunden auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch (Umsatz zu 8,2*-0-Anhydroadenosin 77,8%) wurde auf die in
Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 1,45 g 8,2«-0-Anhydroadenosin (Reinheit 97,6%) in Form
von Kristallen erhalten wurden.
Die Reaktion wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise durchgeführt, wobei jedoch die in der folgenden !
j Tabelle genannten Salze von schwachen Säuren an Stelle J
von Natriutnhydrogencarbonat verwendet wurden. Der Umsatz
zu 8,2'-0-Anhydroadenosin ist ebenfalls in der Tabelle
genannt«
^509886/1 177
| - 13- | Verwendetes Salz | Zugesetzte Menge g (mMol) |
26 | (20) | Bildung von 8,2'-O-Anhy- droadenosin,% |
i | |
| Beispiel Nr. |
Kaliumborat | 6, | 85 | (50) | 85 | ||
| 13 | Ammoniumacetat | 3, | 52 | (30) | 77 | ||
| 14 | Kalrumhydrogenadipat | 5, | 72 | (40) | 83 | ||
| 15 | Natriumformiat | 2, | 52 | (20) | 66 | ||
| 16 | Calciumbutyrat | 2, | 76 | (35) | 74 | ||
| 17 | Kaliumdihydrogenphos- phat |
4, | 35 | (25) | 68 j | ||
| 18 | Dikaliumhydrogenphos- phat |
4, | 16 | (15) | 72, | ||
| 19 | Natriumphosphat | 2, | 40 | (20) | 65, | ||
| 2O | Calciumsulfit | 2, | 40 | (30) | 52, | ||
| 21 | Kaliumhydrogensulfit | 2, | 00 | (60) | 70, | ||
| 22 | Natriumiodid | 9, | 55 | (3O) | 53, | ||
| 23 | Bariumtartrat | 8, | 98 | (30) | 61, | ||
| 24 | Lithiumacetat | 1. | 76, | ||||
| 25 | Beispiel 26 | ||||||
| ,4 | |||||||
| ,6 | |||||||
| »9 j | |||||||
| ,9 | |||||||
| ,3 | |||||||
| 8 | |||||||
| 2 ' | |||||||
| 7 ; | |||||||
| ι ; | |||||||
| 7 | |||||||
| 8 ; | |||||||
| 4 |
In 250 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 4,00 g (10 mMol; 21,3'-0-SuIfinyl-8-oxy-2-chloradenosinhydrochlorid
gelöst. Der Lösung wurden 5,00 g (50 mMol) Kaliumacetat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde
3 Stunden auf 11O°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet,
wobei 1,76 g 8,2'-0-Anhydro-2-chloradenosin (Reinheit 98,0%) in Form von weißen Kristallen erhalten wurden.
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 4,OO g (10 mMol) 21,3'-O-SuIfinyl-8-oxy-6-chlorguanosinhydrochlorid
an Stelle von 2·,3*-0-Sulfi_ nyl-e-oxy-e-chlorinosin wurden 1,83 g 8,2'-0-Anhydro-6-chlorguanosin
(Reinheit 97,2%) in Form von weißen Kristallen hergestellt.
509885/1177
In 500 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 4,92 g ;
(10 mMol) 21,3'-0-Sulfinyl-8-oxy-2-jodadenosinhydro- ;
chlorid gelöst. Der Lösung wurden 6,40 g (40 mMol) j Kaliumhydrogenphthalat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch
wurde 4 Stunden auf 105°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet,
wobei 2,76 g 8,2·-O-Anhydro-2-jodadenosin (Reinheit
97,7%) in Form von weißen Kristallen erhalten wurden.
I Beispiel 29 j
Eine Suspension von 3,14 g (10 mMol) 2',31-O-Sulfinyl-8-oxynebularin
und 4,8O g Kaliumhydrogencarbonat in 200 ml Ditnethylsulfoxyd wurde 3 Stunden bei 120°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 1,56 g 8,2'-0~Anhydronebularin
(Reinheit 96,9%) in For^ von weißen Kristallen erhalten
wurden. i
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Claims (8)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von 8,2'-0-Anhydropurinnucleosiden der Formel. RHO-CIIin der R-, und Rp jeweils für ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, Ami^ogruppe, Mercaptogruppe oder ein Halogenatom stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man 21,3'-0-SuIfinyl-8—oxypurinnucleoside der Formelin der R-. unddie oben genannten Bedeutungen haben, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel in Gegen- ; wart eines Alkalisalzes, Erdalkalisalzes oder Ammoniumsalzes einer schwachen Säure erhitzt·
- 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ;daß man als aprotisches polares Lösungsmittel ein jι Dialkylsulfoxyd, Dialkylformamid oder Hexaalkylphos- :phoramid verwendet. I
- 3) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeich- | net, daß man als aprotisches polares LösungsmittelDimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid verwendet
- 4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das aprotische polare Lösungsmittel in ; einer Menge von 5 1 oder mehr pro Mol 2·,3'-O-Sulfi- : nyl-8-oxypurinnucleosid verwendet. j
- 5) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalz einer schwachen Säure ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium- oder Aijjmoniumsalz einer anorganischen oder organischen schwachen Säure verwendet.
- 6) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalz einer schwachen Säure Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumborat, Bariumborat, Natriumhydrogensulfit, Calciumsulfit, Kaliumphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumnitrit, Natrium- jQdid, Natriumacetat, Ammoniumacetat, Lithiumacetat, Natriumformiat, Kaliumpropionat, Calciumbutyrat, Natriumtartrat, Bariumtartrat, Natriumadipat, Kalium- hydrogenglutamat, Natriumeitrat, Kaliumhydrogenphthalat, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natrium-p-amino- benzoat und/oder Kaliumsalicylat verwendet.
- 7) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium salz der schwachen Säure in äquimolarer oder höherer Menge, bezogen auf 1 Mol 21,3'-0-SuIfinyl-8-oxypurin-nuclepsid,.. verwendet.·..509885/1 177
- 8) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von nicht weniger als 80 C durchführt.■*>509885/1177
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