DE2351555C3 - 2)3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von 8^-Thiohydroadenosin - Google Patents
2)3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von 8^-ThiohydroadenosinInfo
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Description
O
\
\
O
in der X ein Bromatom, Jodatom oder Chloratom ist.
in der X ein Bromatom, Jodatom oder Chloratom ist.
2. Verfahren zur Herstellung von 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosinen
nach Anspruch 1, dadurcli gekennzeichnet, daß man das entsprechende 8-Halogenadenosin
mit Thionylchlorid, Thionylbromid oder Thionyljodid in einem polaren organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa — 20" bis +30° C umsetzt
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Thionylchlorid, Thionylbromid
oder Thionyljodid in einer Menge von 2 bis 15 Mol pro Mol 8-Halogenadenosin verwendet wird.
4. Verfahren nach Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart
eines cyclischen tertiären Amins durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als cyclisches tertiäres Amin Pyridin,
Λ-Picolin und/oder Lutidin verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das polare organische Lösungsmittel
in einer Menge von 2 bis 3 Liter pro Mol 8-Halogenadenosin verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als polare organische Lösungsmittel Acetonitril, Propionitril, Nitromethan, Tetrahydrofuran,
Methylenchlorid, 1,1,1-TrichIoräthan,
Dimethylformamid und/oder Pyridin verwendet werden.
8. Verfahren zur Herstellung von 8,2'-Thioanhydroadenosin der Formel
NH2
HOCH
dadurch gekennzeichnet, daß man 2'3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine
nach Anspruch 1 mit Thioharnstoff in einem 3 bis 6 C-Atome enthaltenden Alkohol als Reaktionsmedium bei einer Temperatur von
etwa 60 bis 150° C umsetzt
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von
etwa 80 bis 1300C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Ansprüchen 8 und 9, dadurch
gekennzeichnet daß der Thioharnstoff in einer Menge von etwa 2 bis 7 Mol pro Mol 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosin
verwendet wird.
11. Verfahren nach Ansprüchen 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet daß der als Lösungsmittel dienende
Alkohol in einer Menge von etwa 10 bis 30 Liter pro Mol 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosin verwendet
wird.
12. Verfahren nach Ansprüchen 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet daß n-Propanol, Isopropanol, n-Butylalkohol,
tert-Butylalkohol und/oder Isoamylalkohol
als Lösungsmittel verwendet werden.
OH H
Die Erfindung betrifft neue 2',3'-0-Sulfinyl-8-haIogenadenosine sowie ein leicht durchführbares Verfahren
zur Herstellung von 8,2'-Thioanhydroadenosin in hoher Ausbeute aus den 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosinen.
8,2'-Thioanhydroadenosin als solches hat eine Antitumorwirkung
und Antiviruswirkung. Nach der Arbeit von M. I k e h a r a und Mitarbeitern (J. Amer. Chem.
4(i Soc, Bd. 85, S. 2344 [1963]) wird aus 8,2'-Thioanhydroadenosin
2'-Desoxyadenosin erhalten, das eine stoffwechselreguüerende
Wirkung hat und sehr wertvoll als Arzneimittel und Reagens für die Entwicklung von
Arzneimitteln ist.
Zur Herstellung von 8,2'-Thioanhydroadenosin ist ein Verfahren bekannt, bei dem eine elektrophile Gruppe,
z. B. eine Tosylgruppe oder Mesylgruppe, selektiv in die 2'-Hydroxylgruppe von 8-Mercaptoadenosin eingeführt
und die 8,2'-Thioanhydrobindung unter gleichzeitiger
V) Freisetzung der elektrophilen Gruppe gebildet wird
(Tetrahedron, Bd. 26, S. 4251 [1970]). Dieses Verfahren erfordert jedoch sehr umständliche Arbeitsschritte und
kostspielige Reagenzien für die selektive Einführung einer elektrophilen Gruppe in die 2'-Hydroxylgruppe
von 8-Mercaptoadenosin. Ferner ist die Ausbeute an 8,2'-Thioanhydroadenosin niedrig, so daß dieses Verfahren
für die großtechnische Herstellung ungeeignet ist. Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung von 8,2'-Thioanhydroadenosin
durch Umsetzung von 8-Brom-
bo adenosin-2',3'-O-carbonat mit Thioharnstoff bekannt
(Chem. Comm, S. 890 [1971]). Bei diesem Verfahren wird 8,2'-Thioanhydroadenosin in verhältnismäßig hoher
Ausbeute von 65% erhalten, jedoch ist es sehr schwierig, das 8-Bromadenosin-2',3'-O-carbonat als
b5 Ausgangsmaterial zu erhalten. Ferner ist die Handhabung
der letztgenannten Verbindung schwierig. Auch dieses Verfahren ist für die Großherstellung von
8,2'-Thioanhydroadenosin unbefriedigend.
Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß
8.2'-Thioanhydroadenosin der Formel
NH,
HOCH2
OH H
in hoher Ausbeute durch Umsetzung eines 2',3'-0-SuIH-nyl-8-halogenadenosins
der Formel
NH2
N N
HOCH2
H H,
O O
in der X ein Bromatom, Jodatom oder Chloratom ist, mit
Thioharnstoff in einem Alkohol mit 3 bis 6 C-Atomen als Reaktionsmedium bei einer Temperatur von etwa 60 bis
1500C hergestellt werden kann.
Die 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine werden
durch Umsetzung eines 8-Halogenadenosins der Formel
NH
N N
HOCH,
NH
HN
OH OH
in der X ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist, mit
Thionylchlorid, Thionylbromid oder Thionyljodid in einem polaren organischen Lösungsmittel bei einer
Temperatur von etwa -20 bis +30° C hergestellt
Zur Steigerung der Löslichkeit der als Ausgangsmaterialien eingesetzten 8-Halogenadenosine in der Reaktionslösung
und zur weiteren Beschleunigung der Reaktion wird diese vorzugsweise in Gegenwart eines
cyclischen tertiären Amins durchgeführt Die Verwendung des cyclischen tertiären Amins zu diesem Zweck
ist jedoch nicht notwendig, wenn es als polares
ίο organisches Lösungsmittel verwendet wird.
Die genannten Thionylhalogenide werden in einer Menge von 1 Mol oder mehr, vorzugsweise in einer
Menge von 2 bis 15MoI pro Mol des eingesetzten 8-Halogenadenosins verwendet
Als Reaktionsmedien für die Herstellung der 2'3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine geeignete polare
organische Lösungsmittel sind beispielsweise Nitrilverbindungen wie Acetonitril und Propionitril, Nitroverbindungen
wie Nitromethan und Nitroäthan, cyclische
Ätherverbindungen wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie
Methylenchlorid und Trichloräthan, alkylierte Carboxyamide
wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Diäthylformamid, Dialkylsulfoxyde wie
Dimethylsulfoxyd und Diäthylsulfoxyd und cyclische tertiäre Amine wie Pyridin, «-Picolin, y-Picolin und
Lutidin.
Die Menge des polaren organischen Lösungsmittels kann in Abhängigkek von Faktoren wie der Anwesen-
jo heit oder Abwesenheit des cyclischen tertiären Amins,
dem gewählten polaren organischen Lösungsmittel und anderen Faktoren in gewissen Grenzen variiert werden.
Im allgemeinen beträgt die Menge 0,51 oder mehr, vorzugsweise 2 bis 31 pro Mol des eingesetzten
Vi 8-Halogenadenosins. Wenn die Menge des polaren
organischen Lösungsmittels unter 0,5 l/Mol 8-Halogenadenosin liegt, steigt nicht nur die Viskosität der
Reaktionslösung, sondern es findet auch eine nachteilige Bildung einer großen Menge von Nebenprodukten statt,
da es unmöglich ist, einen schnellen Anstieg der Reaktionstemperatur zu beherrschen und zu verhindern.
Als Beispiele geeigneter cyclischer tertiärer Amine sind Pyridin, «-Picolin, jS-Picolin, y-Picolin und Lutidin
zu nennen.
Die Menge der cyclischen tertiären Amine ist nicht entscheidend wichtig, jedoch wurde gefunden, daß es in
Mengen von 2 Mol oder mehr pro Mol des eingesetzten 8-Halogenadenosins ganz besonders wirksam ist Mit
anderen Worten, das 8-Halogenadenosin kann mit einem Thionylhalogenid in Abwesenheit eines cyclischen
tertiären Amins zu einem 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosin umgesetzt werden, jedoch ist hierbei eine
höhere Thionylhalogenidmenge und eine längere Reaktionszeit erforderlich.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa —20 bis +3O0C. Temperaturen unter
-2O0C können angewandt werden, jedoch verzögern
sie die Reaktion, so daD> sie für die Praxis weniger geeignet sind. Wenn die Reaktion oberhalb von 30° C,
insbesondere oberhalb von 50°C durchgeführt wird, werden die gebildeten 2',3'-O-Sulfinyl-8-haIogenadenosine
in nachteiliger Weise zersetzt, wobei Nebenprodukte gebildet werden.
b5 Die Reaktionszeit ist verschieden in Abhängigkeit
von den anderen Reaktionsbedingungen, insbesondere von der Anwesenheit oder Abwesenheit eines cyclischen
tertiären Amins. Im allgemeinen wurde jedoch
gefunden, daß Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 10 Stunden ausreichend sind. Bei Verwendung des
cyclischen tertiären Amins kann die Reaktion bereits nach 30 Minuten bis 2 Stunden abgeschlossen sein.
Die 2',3'-O-SulfinyI-8-halogenadenosine können isoliert
werden, indem beispielsweise das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser gemischt und hierdurch das
nicht umgesetzte Thionylhalogenid hydrolysiert und die gebildete Fällung abfiltriert wird, oder indem Äthyläther
oder Benzol dem Reaktionsgemisch zugesetzt, die gebildete Fällung abfiltriert und aus Wasser oder
Methanol-Wasser umkristallisiert wird.
2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin wird durch die Abbildungen
identifiziert Hierbei ist
F i g. 1 das Infrarotspektrum von 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin,
Fig.2 das Infrarotspektrum von 8-Bromadenosin
zum Vergleich und
F i g. 3 das UV-Absorptionsspektrum von 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin.
Die als Ausgangsmaterialien beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten 2'3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine
sind neue Verbindungen, die bisher in keiner Veröffentlichung beschrieben wurden. Beispielsweise
hat das gemäß Beispiel 1 hergestellte 2\3'-O-SulfinyI-8-bromadenosin
die folgenden Kennzahlen:
1. Die Werte der Elementaranalyse sind nachstehend genannt und stimmen mit den berechneten Werten für
2',3'-O-Su!finy!-8-bromadenos!P. überein.
Br
Gefunden: 30,56 2,49 17,65 8,02 20,56
Berechnet für 30,61 2,55 17,88 8,16 20,41
C10H10O5N5SBr:
Berechnet für 30,61 2,55 17,88 8,16 20,41
C10H10O5N5SBr:
2. In dem in F i g. 1 dargestellten Infrarot-Absorptionsspektrum von 2'3'-0-Sulfinyl-8-bromadenosin sind
eine, auf
S=O
zurückzuführende charakteristische Absorption bei 1000 bis 1020 cm-' und eine starke charakteristische
Absorption für einen Sulfitester, der einen fünfgliedrigen Heterocyclus enthält, bei 1180 bis 1220 cm-'
festzustellen.
3. In dem in Fig.3 dargestellten UV-Absorptionsspektrum
von 2'3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin beträgt die Wellenlänge der maximalen Absorption (Xmax)
262 Γπμ (bei pH 2,0) und die Wellenlänge der minimalen
Absorption (Xn^) 229 πιμ (bei pH 2,0).
4. Bei der Papierchromatographie (n-Butanol/Essigsäure/Wasser
im Volumenverhältnis von 4:1:5) wird ein einzelner Flecken mit einem Rf-Wert von 0,93
festgestellt (der Rf-Wert des eingesetzten 8-Bromadenosins beträgt 0,70).
5. Schmelzpunkt: 141 bis 143°C(Zers.)-
Die 2'3'-0-Sulfinyl-8-halogenadenosine haben UV-Absorptionswirkung
und eignen sich als Lichtstabilisatoren sowie als Ausgangsmaterialien für die Synthese
von 8,2 '-Thioanhydroadenosin.
Die für die Zwecke der Erfindung verwendeten 8-Halogenadenosine lassen sich beispielsweise durch
Behandlung von Adenosin mit Brom leicht herstellen (Chem. Pharm. Bull. Tokyo, Bd. 17 [1961], 348).
8,2'-Thioanhydroadenosin kann durch Umsetzung von 2',3'-0-Sulfinyl-8-halogenadenosin mit Thioharnstoff
unter Verwendung eines C3—Ce-Alkohols als
Reaktionslösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 60 bis 150° C, vorzugsweise etwa 80 bis 130° C, leicht
hergestellt werden. Als Alkohole mit 3 bis 6 C-Atomen, die als Reaktionslösungsmittel geeignet sind, kommen
beispielsweise n-Propanol, Isopropanol, n-Butylalkohol,
sek.-Butylalkohol, Isobutylalkohol, tert.-Butylalkohol,
in n-Amylalkohol, Isoamylalkohol und n-Hexylalkohol in
Frage. Die Alkohole werden im allgemeinen in einer Menge von wenigstens etwa 51, vorzugsweise in einer
Menge von etwa 10 bis 301 pro Mol des eingesetzten 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosins verwendet.
Die Menge des Thioharnstoffs beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol pro Mol 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosin.
Die bevorzugte Menge, mit der die besten Ergebnisse erhalten wurden, beträgt etwa 2 bis
7 Mol/Mol 2\3'-0-Sulfinyl-8-halogenadenosin. Die Ver-Wendung
des Thioharnstoffs in Mengen, die größer sind als die erforderliche Menge, hat keinen ungünstigen
Einfluß auf die Reaktion, ist jedoch vom wirtschaftlichen Standpunkt nicht zu empfehlen.
Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von Faktoren wie der gewählten Temperatur, der verwendeten
Menge des Thioharnstoffs, der Konzentration der Reaktionsteilnehmer und anderen Faktoren in weiten
Grenzen variieren. Im allgemeinen erwiesen sich jedoch Reaktionszeiten von etwa 1 bis 5 Stunden als ausrei-
3(i chend. Wenn die Reaktion bei hohen Temperaturen für
eine lange Zeit durchgeführt wird, werden das Ausgangsmaterial und das gebildete Produkt in
nachteiliger Weise zersetzt und die Mengen der Nebenprodukte erhöht
j5 8,2'-Thioanhydroadenosin kann in Form von Kristallen
erhalten werden, indem beispielsweise das Lösungsmittel vom erhaltenen Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck abdestilliert der Rückstand mit Wasser gemischt die erhaltene Lösung zur Abtrennung von
überschüssigem Harnstoff mit einem stark sauren Anionenaustauscherharz behandelt und die behandelte
Lösung eingeengt wird.
Zu 500 ml Acetonitril wurden 180 ml (2,5MoI)
Thionylchlorid und 86,5 g (0,25 Mol) 8-Bromadenosin gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rühren
der Reaktion bei 5 bis 7" C überlassen. Zunächst wurde das 8-Bromadenosin im Reaktionsmedium suspendiert,
3d wobei sich jedoch mit fortschreitender Reaktion aus der
Suspension eine gleichmäßige Lösung bildete. Zu der hierbei erhaltenen Reaktionsiösung (Umsatz von
8-Bromadenosin zu 2'3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin 81,4%) wurden 31 Äthyläther gegeben. Die hierbei
abgeschiedene Fällung wurde abfiltriert Die Fällung wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei 73,5 g
2'3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin in Form von Kristallen
erhalten wurden (Reinheit 98,8%, Ausbeute 73,6%).
2 1 Dimethylformamid wurden mit 108 ml (1,5 Mol) Thionylchlorid und 162 ml (2 Mol) Pyridin gemischt Das
Gemisch wurde auf 00C gekühlt Dem Gemisch wurden
allmählich 302 g (1 Mol) 8-Chloradenosin bei 0°C unter Rühren zugesetzt worauf die Reaktion etwa 1 Stunde
fortgesetzt wurde. Zur Reaktionslösung (Umsatz von 8-Chloradenosin zu 2'3'-0-Sulfinyl-8-chloradenosin =
89,4%) wurden 101 Benzol gegeben. Die hierbei
gebildete Fällung wurde aus dem Überstand durch Dekantieren abgetrennt, weiter mit Benzol gewaschen
und aus Wasser-Methanol umkristallisiert, wobei 253 g
2',3'-O-Sulfinyl-8-chloradenosin in Form von Kristallen
erhalten wurden (Reinheit 98,4%, Ausbeute 77,4%).
1 I Pyridin wurde mit 72 ml (1 Mol) Thionylchlorid gemischt. Das Gemisch wurde auf - 100C gekühlt. Zum
Gemisch wurden 117 g (0,3 Mol) 8-Jodadenosin bei O0C
unter Rühren gegeben, worauf die Reaktion etwa 1 Stunde fortgesetzt wurde. Die erhaltene Reaktionslösung
wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 96 g kristallines 2',3'-O-Sulfinyi-8-jodadenosin
erhalten wurden (Reinheit 98,7%, Ausbeute 74,2%).
1 1 Nitromethan wurde mit 208 g (1 Mol) Thionylbromid und 81 ml (1 Mol) Pyridin gemischt. Dem
Gemisch wurden 86,5 g (0,25 Mol) 8-Bromadenosin zugesetzt, worauf die Reaktion 1 Stunde unter Rühren
bei 0 bis 2° C fortgesetzt wurde. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 8-Bromadenosin zu
2',8'-O-Su!finyl-8-bromadenosin = 85,6%) wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet,
wobei 75r3 g 2\3'-0-Sulfinyl-8-bromadenosin in Form
von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 98,4%, Ausbeute 75,0%).
4 I Tetrahydrofuran wurden mit 180 ml (2,5MoI)
Thionylchlorid und 200 ml (2 Mol) Λ-Picolin gemischt. Das Gemisch wurde auf 10°C gekühlt. Dem Gemisch
wurden 346 g (1 Mol) 8-Bromadenosin bei 1O0C unter
Rühren zugesetzt. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden fortgesetzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von
8-Bromadenosin zu 2',3'-0-Sulfinyl-8-bromadenosin = 84,7%) wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise
behandelt, wobei 284 g 2'r3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin
in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 97,9%, Ausbeute 73,6%).
Zu 500 ml 1,1,1-Trichloräthan wurden 180 ml (2,5 Mol)
Thionylchlorid und 86,5 g (0,25 MoI) 8-Bromadenosin gegeben. Dem Gemisch wurden 57,5 ml (0,5 Mol)
Lutidin bei 0 bis 2°C unter Rühren innerhalb etwa einer Stunde zugetropft. Die Reaktion wurde eine weitere
Stunde fortgesetzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2'3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin
= 84,4%) wurde auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 74,7 g 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin
in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 98,6%, Ausbeute 74,8%).
1 1 Dimethylformamid wurde mit 216 ml (3McI)
Thionylchlorid und 108 g (03 Mol) 8-Bromadenosin gemischt. Das Gemisch wurde auf —5CC gekühlt,
worauf die Reaktion 10 Stunden bei —5°C unter Rühren fortgesetzt wurde. Die erhaltene Reaktionslösung
(Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin
= 79,8%) wurde auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt wobei 84 g 2',3'-O-SulfinyI-8-bromadenosin
in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 96,4%, Ausbeute 66,4%).
Zu 500 ml Propionitril wurden 180 ml (2,5 Mol) Thionylchlorid und 174 g (0,5 Mol) 8-Bromadenosin
) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 1O0C
gekühlt, worauf die Reaktion 5 Stunden unter Rühren bei 1O0C fortgesetzt wurde. Die erhaltene Reaktionslösung
(Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin = 83,7%) wurde auf die im Beispiel 1
ίο beschriebene Weise behandelt, wobei 123 g 2',3'-0-SuI-finyl-8-bromadenosin
in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 96,7%, Ausbeute 60,4%).
Beispie 1 9
Zu 2 1 Methylenchlorid wurden 180 ml (2,5 Mol) Thionylchlorid und 162 ml (2 Mol) Pyridin gegeben. Das
erhaltene Gemisch wurde auf 10° C gekühlt. Dem Gemisch wurden bei 100C 346 g (1 Mol) 8-Bromadenosin
unter Rühren zugesetzt, worauf die Reaktion etwa 2 Stunden fortgesetzt wurde. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin
= 87,8%) wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei 304 g 2',3'-OSuI-finyl-8-bromadenosin
in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 97,0%, Ausbeute 76,1 0Zo).
Beispiel 10
Zu 1 1 Dimethylformamid wurden 290 ml (4 Mol) Thionylchlorid und 346 g (1 Mol) 8-Bromadenosin
gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 15° C unter Rühren umgesetzt. Die erhaltene Reaktionslösung
(Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin = 85,3%) wurde zu etwa 3 I Eiswasser
gegeben, worauf 3 1 Methanol dem Gemisch zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde über Nacht in einem kalten
Raum stehengelassen. Die hierbei abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 240 g
2',3'-0-Su!finyl-8-bromadenosin (Reinheit 95,4%, Ausbeute 60,1 0Zo) erhalten wurden.
Beispiel 11
Mit 1 1 n-Butylalkohol wurden 39 g (0,1 Mol) des
gemäß Beispiel 1 hergestellten 2\3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosins
und 32 g (0,4 Mol) Thioharnstoff gemischt. Das Gemisch wurde etwa 3 Stunden am Rückflußkühler
so erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von
2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin zu 8,2'-Thioanhydroadenosin
= 94,3%) wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 21 Wasser gelöst.
Die erhaltene wäßrige Lösung wurde durch eine Säule eines stark basischen Anionenaustauscherharzes geleitet,
wobei das Harz das gebildete 8,2'-Thioanhydroadenosin adsorbierte. Das Harz wurde reichlich mit Wasser
und dann mit einer 0,05 N Essigsäurelösung gewaschen. Die Fraktionen, die das eluierte 8,2'-Thioanhydroadenosin
enthielten, wurden aufgefangen und unter vermindertem Druck auf ein Volumen der Fraktionen von etwa
200 ml eingedampft. Zur konzentrierten Lösung wurden dann 500 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene Lösung
wurde Ober Nacht in einem kalten Raum stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und
getrocknet, wobei 24,9 g 8,2'-Thioanhydroadenosinhalbhydratkristalle
vom Schmelzpunkt 211 bis 213°C erhalten wurden (Reinheit 98,5%, Ausbeute 84,3%).
Beispiel 12
Mit 750 ml Isopropanol wurden 35 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten 2',3'-O-Sulfinyl-8-chloradenosins
und 24 g (0,3 Mol) Thioharnstoff gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 5 Stunden am
Rückflußkühler erhitzt. Die gebildete Reaktionslösung (Umsatz von 2',3'-O-Sulfinyl-8-chloradenosin zu 8,2'-Thioanhydroadenosin
= 84,0%) wurde auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise weiterbehandelt, wobei
21,6 g 8,2'-Thioanhydroadenosinhalbhydratkristalle vom Schmelzpunkt 211 bis 212°C (Zers.) erhalten
wurden (Reinheit 99,0%, Ausbeute 74,2%).
Beispiel 13
Mit 1 I Isoamylalkohol wurden 44 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 3 hergestellten 2',3'-O-Sulfinyl-8-jodadenosins
und 24 g (0,3 Mol) Thioharnstoff gemischt. Das Gemisch wurde etwa 2 Stunden unter Rühren auf
125° C erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz
von 2',3'-O-Sulfinyi-8-jodadenosin zu 8,2'-Thioanhydroadenosin = 92,4%) wurde auf die im Beispiel 11
beschriebene Weise weiterbehandelt, wobei 23,1 g 8,2'-Thioanhydroadenosinhalbhydratkristalle vom
Schmelzpunkt 210 bis 212°C (zers.) erhalten wurden (Reinheit 99,0%, Ausbeute 79,4%).
Beispiel 14
Mit 2 I n-Propylalkohol wurden 39 g (0,1 Mol)
2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin (Beispiel 4) und 32 g (0,4 Mol) Thioharnstoff gemischt. Das erhaltene Gemisch
wurde etwa 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 2',3'-C)-SuI-finyl-8-bromadenosin
zu 8,2'-Thioanhydroadenosin = 85,4%) wurde auf die im Beispie! 11 beschriebene Weise
weiterbehandelt, wobei 19,6 g Halbhydratkristalle von 8,2'-Thioanhydroadenosin vom Schmelzpunkt 212 bis
213°C (Zers.) erhalten wurden (Reinheit 99,4%, Ausbeute 71,8%).
Beispiel 15
Zu 1,5 I tert.-Butylalkohol wurden 39,2 g 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin
(0,1 Mol) und 56 g (0,7 Mol) Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde etwa 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die erhaltene
Reaktionslösung (Umsatz von 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin zu 8,2'-Thioanhydroadenosin = 85,1 %) wurde
auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise weiterbehandelt,
wobei 21,8 g Halbhydratkrisiaüe von 8,2'-Thioanhydroadenosin
vom Schmelzpunkt 212 bis 213T (Zers.) erhalten wurden (Reinheit 99, j 0Zo, Ausbeute 75,4%).
Hierzu 3 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1.2'3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine der Formel
NH,
N N
HOCH,
H/
VH
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10263072A JPS5641639B2 (de) | 1972-10-16 | 1972-10-16 | |
JP10772172A JPS5641640B2 (de) | 1972-10-27 | 1972-10-27 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2351555A1 DE2351555A1 (de) | 1974-04-25 |
DE2351555B2 DE2351555B2 (de) | 1978-11-23 |
DE2351555C3 true DE2351555C3 (de) | 1979-07-26 |
Family
ID=26443313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19732351555 Expired DE2351555C3 (de) | 1972-10-16 | 1973-10-13 | 2)3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von 8^-Thiohydroadenosin |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2351555C3 (de) |
FR (1) | FR2202892A1 (de) |
-
1973
- 1973-10-12 FR FR7336541A patent/FR2202892A1/fr active Granted
- 1973-10-13 DE DE19732351555 patent/DE2351555C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2202892B1 (de) | 1977-12-16 |
FR2202892A1 (en) | 1974-05-10 |
DE2351555B2 (de) | 1978-11-23 |
DE2351555A1 (de) | 1974-04-25 |
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