DE69400715T2 - Verfahren zur Herstellung 4-halo-5(hydroxymethyl)-imidazol Derivate und neue 4-chloro-imidazol Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung 4-halo-5(hydroxymethyl)-imidazol Derivate und neue 4-chloro-imidazol Verbindungen

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DE69400715T2
DE69400715T2 DE69400715T DE69400715T DE69400715T2 DE 69400715 T2 DE69400715 T2 DE 69400715T2 DE 69400715 T DE69400715 T DE 69400715T DE 69400715 T DE69400715 T DE 69400715T DE 69400715 T2 DE69400715 T2 DE 69400715T2
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hydroxymethyl
imidazole
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Yuichi Ikeda
Naoki Kano
Shozo Miura
Takayuki Murai
Tokuichi Saeki
Suzuko Satou
Tomoko Takashige
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Shikoku Chemicals Corp
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Shikoku Chemicals Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von 4-Halo-5-(Hydroxymethyl)imidazol- Verbindungen bereit, die als Zwischenprodukte für Arzneimittel, wie Blutdruck senkende Mittel und dergleichen, verwendbar sind.
  • Die 4-Halo-5-(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung kann durch Oxidation mit Mangandioxid oder dergleichen in eine 4-Halo- 5-Formylimidazol-Verbindung umgewandelt werden.
  • Die 4-Halo-5-(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung ist bisher durch Umsetzen einer 5-(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie einem N- Chlorsuccinimid, zur Halogenierung der Position 4 eines Imidazolrings synthetisiert worden. Zum Beispiel offenbart die japanische Patentveröffentlichung Nr. 64428/1988 (entsprechend der EP-A-0,028,834) eine 4-Chloro-5- (Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung, die nach dem oben genannten Verfahren synthetisiert wurde und an deren Position 2 eine n-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine t- Butylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine m- Butoxyphenylgruppe, eine p-Methylphenylgruppe, eine p- Methoxyphenylgruppe und eine p-Chlorophenylgruppe besitzt, und die japanische Offenlegungsschrift Nr. 23868/1988 (entsprechend der EP-A 0,253,310) offenbart eine 4-Chloro- 5-(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung mit einer n- Heptylgruppe und einer Methoxyethylgruppe an deren Position 2.
  • Die in dem oben genannten Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 5-(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung wird durch Umsetzen einer Iminoester-Verbindung mit einem Dihydroxyaceton in flüssigem Ammoniak oder durch Reduzieren einer 5-Formylimidazol-Verbindung mit einem Natriumborhydrid hergestellt. Entsprechend dem erstgenannten Verfahren ist das Ausgangsmaterial schwer handzuhaben, der Reaktionsaufbau wird komplex, die Ausbeute ist niedrig und die Produktionskosten sind hoch. Das letztgenannte Verfahren verwendet andererseits die 5- Formylimidazol-Verbindung, die ein teures Ausgangsmaterial darstellt. In beiden Fällen ist daher die Synthese der 4- Halo-5-(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung durch Verwendung der 5-(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung als Ausgangsmaterial nicht praktikabel.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitzustellen, das auf billige Weise die Massenherstellung einer 4-Halo-5-(Hydroxymethyl)imidazol- Verbindung durch Verwendung einer 4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung ermöglicht, die leicht durch die Umsetzung einer Imidazol-Verbindung mit einem Formaldehyd erhalten werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer 4-Halo-5-(Hydroxymethyl)imidazol- Verbindung der Formel (I) bereit
  • worin R Wasserstoff, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl- und X Halogen ist, und das Verfahren die Umsetzung einer entsprechenden 4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol-verbindung mit einem Halogenierungsmittel umfaßt.
    • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
  • Erfindungsgemäß wird eine 4-Halo-5-(Hydroxymethyl)imidazol- Verbindung durch Lösen einer 4,5-bis(Hydroxmethyl)imidazol- Verbindung in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser, Halten der Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC, bevorzugt bei einer Temperatur von 20 bis 50ºC, Hinzufügen eines Halogenierungsmittels zu der Lösung zur Durchführung der Reaktion für ein bis 24 Stunden, bevorzugt für 2 bis 5 Stunden, Konzentrieren der Reaktionslösung und Aufarbeiten des konzentrierten Produkts auf herkömmliche Weise erhalten.
  • Die Reaktion kann durch die folgende Formel ausgedrückt werden: Halogenierungsmittel
  • worin R und X wie oben definiert sind.
  • Bei der Aufarbeitung der 4-Halo-5-(Hydroxymethyl)imidazol Verbindung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren, wird, wenn die 4-Halo-5-(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung, die die Zielverbindung ist, kaum oder nicht Wasser löslich ist, das erhaltene Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschen und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel zum Erhalt des Zielprodukts in reiner Form umkristallisiert, und umgekehrt, wenn das Zielprodukt in Wasser löslich ist, wird das erhaltene Reaktionsprodukt einer Säulenchromatographie unterworfen und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel zum Erhalt des Zielprodukts in reiner Form umkristallisiert.
  • Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das Halogenierungsmittel auf einmal oder, bevorzugt auf unterteilte Weise oder tropfenweise zum Reaktionssystem gegeben werden. Darüberhinaus kann mit einer Abnahme des Molekulargewichts des Substituenten an der Position 2 der Ausgangs-4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung die Reaktionstemperatur erniedrigt und die Reaktionszeit verkürzt werden. Umgekehrt nimmt die Reaktivität mit einer Zunahme des Molekulargewichts des Substituenten an der Position 2 ab, was eine Erhöhung der Reaktionstemperatur oder eine Verlängerung der Reaktionszeit erforderlich macht.
  • Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete 4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung kann durch Umsetzen einer Imidazol-Verbindung mit einer doppelten Molzahl eines Formaldehyds in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkoholen, oder in Wasser in Gegenwart eines Alkalikatalysators, wie Natriumhydroxid, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
  • worin R wie oben definiert ist.
  • Repräsentative Beispiele für die 4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung, die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden können, schließen ein 4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Methyl- 4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Ethyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Propyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Isopropyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Butyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Pentyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Hexyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Heptyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Octyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Nonyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Undecyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Heptadecyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Phenyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Paratoluyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Benzyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-(1-Phenylethyl)-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol und dergleichen ein.
  • Repräsentative Beispiele für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Halogenierungsmittel schließen N- Halocarbonsäureimide wie N-Chlorsuccinimid, N- Bromsuccinimid, etc.; N-Halocarbonsäureamide; halogenierte Isocyanursäuren-, wie Trichlorisocyanosursäure, Tribromisocyanursäure, Dichlorisocyanursäure, Natriumdichlorisocyanurat, Kaliumdichlorisocyanurat, Calciumdichlorisocyanurat, Magnesiumdichlorisocyanurat oder deren Hydrate; Chlor, Brom; Metallsalze von Alkalihypochloriten, wie Natriumhypochlorit, etc.; und Erdalkalimetallsalze von hypochloriger Säure, wie Calciumhypochlorit, etc. ein, welche in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Äquivalenten und, bevorzugt, in einer Menge von 0,8 bis 1,2 Äquivalenten pro Äquivalent der Ausgangs-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung verwendet werden.
  • Wenn das Halogenierungsmittel in einer Menge von weniger als 0,5 Äquivalenten pro Äquivalent der Ausgangs-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung verwendet wird, bleibt das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial in großen Mengen zurück. Wenn das Halogenierungsmittel in Mengen größer als 1,5 Äquivalente verwendet wird, wird andererseits die 4,5-Dihaloimidazol-Verbindung in großen Mengen gebildet, was nicht erwünscht ist.
  • Das für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Lösungsmittel kann Wasser sein. Es wird jedoch angestrebt, ein organisches Lösungsmittel zu verwenden, das die Ausgangs-4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung löst, aber nicht mit dem Halogenierungsmittel, wie N- Chlorsuccinimid, reagiert. Repräsentative Beispiele für das organische Lösungsmittel schließen Alkohole wie Methanol, Ethanol usw., Ether, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan usw. und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform usw. ein.
  • Unter den 4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindungen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren synthetisiert wurden, sind die folgenden Verbindungen neue Verbindungen, die bis jetzt noch nicht hergestellt wurden, d.h. ein 2- Methyl-4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Ethyl-4- Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol, ein 2-Isopropyl-4-Chloro- 5-(Hydroxymethyl)imidazol und ein 2-Undecyl-4-Chloro-5- (Hydroxymethyl)imidazol. Diese 4-Chloro-5- (Hydroxymethyl)imidazol-Verbindungen zeigen die folgenden Eigenschaften.
  • 2-Methyl-4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol:
  • Farbloses Pulver, Schmelzpunkt 166 bis 167ºC
  • DC (Silicagel-Aceton): Rf 0,42
  • IR (KBr): ν 3100, 1600, 1527, 1414, 1366, 1244, 1230, 1217, 1110, 1038, 1023, 1008, 784 cm&supmin;¹
  • NMR (d&sub4;-Methanol): δ 4,47 (s,2H), 2,29 (s,3H)
  • MS: m/e 146 (M&spplus;)
  • 2-Ethyl-4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol
  • Farblose Kristalle, Schmelzpunkt, 134-136ºC
  • DC (Silicagel-Aceton): Rf 0,69
  • IR (KBr): ν 3080, 1600, 1516, 1450, 1430, 1392, 1355, 1323, 1272, 1240, 1220, 1110, 1067, 1010, 960, 850,
  • 774,710, 680 cm&supmin;¹
  • NMR (d&sub4;-Methanol): 8 4,49 (s,2H), 2,65 (q,2H, J=8Hz) 1,25 (t,3H, J=8Hz)
  • MS: m/e 160 (M&spplus;)
  • 2-Isopropyl-4-chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol
  • Farblose Kristalle, Schmelzpunkt 170 bis 176ºC
  • DC (Silicagel-Aceton): Rf 0,72
  • IR (KBr): γ 2980, 1600, 1514, 1450, 1395, 1366, 1327, 1305, 1265, 1244, 1220, 1160, 1105, 1094, 1010, 840, 767, 725 cm&supmin;¹
  • NMR (d&sub4;-Methanol): δ 4,48 (s,2H), 2,95 (m,1H) 1,27 (d,6H,J=7Hz)
  • MS: m/e 174 (M&spplus;)
  • 2-Undecyl-4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol
  • Farblose Kristalle, Schmelzpunkt 103 bis 114ºC
  • DC (Silicagel-Ethylacetat): Rf 0,56
  • IR (KBr): ν 3140, 3090, 2920, 2860, 1600, 1520, 1470, 1455, 1425, 1234, 1110, 998, 850, 796, 712 cm&supmin;¹
  • NMR(d&sub4;-Methanol): δ 4,47(s,2H), 2,61 (t,2H,J=8Hz) 1,59 (m,2H), 1,28 (br.s, 16H), 0,89 (t,3H,J=6Hz)
  • MS: m/e 286 (M&spplus;)
    • Beispiele
  • Die Erfindung wird nun konkret durch Beispiele beschrieben.
    • Beispiel 1
  • 1,45 g (10,9 mmol) N-Chlorsuccinimid wurden zu einer Lösung bestehend aus 1,91 g (10,4 mmol) eines 2-Butyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazols, 100 ml Ethanol und 40 ml 1,4- Dioxan gegeben, die bei Raumtemperatur gehalten wurde. Die Mischung wurde für 18 Stunden unter Rühren umgesetzt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das resultierende Reaktionsprodukt wurde mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, um hellgelbes, schuppenförmiges, kristallines 2-Butyl-4- Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 1,00 g (Ausbeute 51 %) zu erhalten.
  • Es wurde weiter mit Acetonitril umkristallisiert, um die milchweiße, kristalline Verbindung in reiner Form zu erhalten.
  • Das so erhaltene 2-Butyl-4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol zeigte DC und Spektren wie folgt:
  • Milchweiße Kristalle, Schmelzpunkt 141 bis 147ºC
  • DC (Silicagel-Aceton): Rf 0,73
  • IR(KBr): ν 2975, 1598, 1524, 1456, 1392, 1355, 1304, 1284, 1269, 1240, 1222, 1106, 1023, 860, 800, 726, 715 cm&supmin;¹
  • NMR (d&sub4;-Methanol): 8 4,48 (s,2H), 2,62 (t,2H,J=7Hz), 1,82-1,16 (m,4H), 0,94 (t,3H,J=6Hz)
  • MS: m/e 188 (M&spplus;)
    • Beispiel 2
  • 3,86 g (28,9 mmol) des N-Chlorsuccinimids wurden portionsweise zu einer Lösung, bestehend aus 3,87 g (27,2 mmol) 2-Methyl-4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol und 50 ml Wasser, die bei Raumtemperatur gehalten wurde, unter Rühren über einen Zeitraum von ungefähr 40 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde dann bei derselben Temperatur für 20 Stunden gerührt, gefolgt von der Zugabe von Natriumcarbonat, um die Mischung alkalisch zu machen. Wasser wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit Ethanol extrahiert und das Extrakt wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Das resultierende feste Produkt wurde dann mit Aceton extrahiert und das Extrakt unter vermindertem Druck zum Erhalt eines gelblichen, öligen Produkts eingeengt. Das ölige Produkt wurde dann der Sgulenchromatographie (Silicagel-Aceton) unterworfen, um gelblich-braunes, kristallines 2-Methyl-4-Chloro-5- (Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 2,4 g (Ausbeute 60,2 %) zu erhalten. Unter Verwendung von Acetonitril wurde die Umkristallisation zweimal wiederholt, um ein farbloses, pulvriges Produkt in reiner Form zu erhalten. Das DC und die Spektren dieser Verbindung waren dieselben wie die, die von dem oben genannten 2-Methyl-4-Chloro-5- (Hydroxymethyl)imidazol gezeigt wurden.
    • Beispiel 3
  • 1,76 g (13,2 mmol) des N-Chlorsuccinimids wurden portionsweise zu einer Lösung, bestehend aus 2,06 (13,2 mmol) 2-Ethyl-4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol, 100 ml Ethanol und 40 ml 1,4-Dioxan, die bei Raumtemperatur gehalten wurde, unter Rühren über einen Zeitraum von ungefähr 11 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde dann bei derselben Temperatur für 3 Stunden gerührt und für weitere 30 Minuten bei einer Temperatur von 50ºC. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das resultierende gelbliche, ölige Produkt wurde der Säulenchromatographie (Silicagel-Aceton) unterworfen und der erhaltene Ausfluß wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Unter Verwendung von Acetonitril wurde das resultierende feste Produkt dreimal umkristallisiert, um farbloses, kristallines 2-Ethyl-4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 0,82 g (Ausbeute 39,0 %) zu erhalten. Das DC und die Spektren dieser Verbindung waren dieselben wie von dem oben genannten 2-Ethyl-4-Chloro-5- (Hydroxymethyl)imidazol gezeigt.
    • Beispiel 4
  • 2,81 g (21 mmol) N-Chlorsuccinimid wurden portionsweise zu einer Lösung, bestehend aus 3,47 g (20,4 mmol) 2-Isopropyl- 4,5-bis-(Hydroxymethyl)imidazol und 220 ml Ethanol, bei einer Temperatur von 40 bis 45ºC unter Rühren über einen Zeitraum von ungefähr 25 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde zur Bewirkung der Reaktion bei derselben Temperatur für 2 Stunden gerührt und dann wurde Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das resultierende Reaktionsprodukt wurde mit Wasser gewaschen, um blaßgelbes, kristallines 2-Isopropyl-4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 1,69 g (Ausbeute 47,4 %) zu erhalten. Unter Verwendung von Acetonitril wurde eine zweimalige Umkristallisierung bewirkt, um ein farbloses, kristallines Produkt in reiner Form zu erhalten. Das DC und die Spektren dieser Verbindung waren dieselben, wie von dem oben genannten 2-Isopropyl-4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol gezeigt.
    • Beispiel 5
  • 1,10 g (8,3 mmol) N-Chlorsuccinimid wurden portionsweise zu einer Lösung bestehend aus 2,15 g (7,6 mmol) 2-Undecyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol und 200 ml Ethanol, bei einer Temperatur von 40 bis 45ºC über einen Zeitraum von ungefähr 23 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde zur Bewirkung der Reaktion bei derselben Temperatur für 2 Stunden gerührt und Ethanol wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Das resultierende Reaktionsprodukt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend aus Aceton umkristallisiert, um cremig weißes, kristallines 2-Undecyl-4-Chloro-5- (Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 1,16 g (Ausbeute 53,1 %) zu erhalten. Unter weiterer Verwendung von Acetonitril wurde eine zweimalige Umkristallisation bewirkt, um ein farbloses, kristallines Produkt in reiner Form zu erhalten. Das DC und Spektren dieser Verbindung waren diesselben, wie von dem oben genannten 2-Undecyl-4- Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol gezeigt.
    • Beispiel 6
  • 1,53 g (6,6 mmol) Trichlorisocyanursäure wurden portionsweise zu einer Lösung, bestehend aus 2,03 g (13 mmol) 2-Ethyl-4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol, 100 ml Ethanol und 40 ml 1,4-Dioxan, bei Raumtemperatur unter Rühren über einen Zeitraum von ungefähr 10 Minten zugegeben. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur für eine Stunde gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, das Reaktionsprodukt mit Ethanol extrahiert und das Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das resultierende feste Produkt wurde dann mit Aceton extrahiert, das Extrakt konzentriert und anschließend der Säulenchromatographie (Silicagel-Aceton) unterworfen und der Ausfluß wurde weiter konzentriert und aus Acetonitril umkristallisiert, um 2-Ethyl-4-Chloro-5- (Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 0,78 g (Ausbeute 37,4 %) zu erhalten. Das DC und die Spektren wurden als diesselben wie die aus Beispiel 3 gemessen.
    • Beispiel 7
  • 11,5 g (15 mmol) einer wässrigen Lösung, enthaltend 9,7 % Natriumhypochlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung, bestehend aus 2,53 g (16,2 mmol) 2-Ethyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol und 50 ml Wasser, zugegeben. Nach Beendigung der tropfweisen Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, gefolgt von einer Neutralisation durch die Zugabe von Trockeneis und weiter gefolgt von einem Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck. Der resultierende Feststoff wurde mit Ethanol extrahiert, das Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das resultierende feste Produkt wurde mit Aceton extrahiert. 1,48 g des Ausgangsmaterials 2- Ethyl-4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol wurde als Extraktionsrückstand züruckgewonnen, wobei das Extrakt dann unter vermindertem Druck konzentriert wurde und der Säulenchromatographie (Silicagel-Aceton) unterworfen wurde, um 2-Ethyl-4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 0,46 g (Ausbeute 43,0 %, mit Bezug auf das verbrauchte Ausgangsmaterial) zu erhalten. Das DC und die Spektren wurden als dieselben gemessen, wie die von Beispiel 3.
    • Beispiel 8
  • 26,3 g (15,6 mmol) einer 4,2 prozentigen Chlor- Kohlenstofftetrachlorid-Lösung wurden tropfenweise zu einer Lösung, bestehend aus 2,52 g (14,8 mmol) 2-Isopropyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)midazol und 200 ml Ethanol, gegeben, die unter Rühren bei einer Temperatur von 40ºC gehalten wurde. Nach Beendigung der tropenweise Zugabe wurde das Rühren bei 40ºC für eine Stunde fortgeführt und das Lösungsmittel danach unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem das rückständige braune Öl in Wasser gelöst war, wurde Natriumcarbonat dazugegeben, um die Mischung alkalisch zu machen. Die Mischung wurde wieder unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene, resultierende feste Produkt wurde mit Ethanol extrahiert, das Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt und das resultierende feste Produkt mit kaltem Wasser extrahiert. 0,71 g der Ausgangsverbindung 2- Isopropyl-4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol wurde als Extraktionsrückstand zurückgewonnen und das Extrakt wurde nach Einengen unter vermindertem Druck der Säulenchromatographie (Silicagel-Aceton) unterworfen, um 2- Isopropyl-4,5-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 0,56 g (Ausbeute 30,3 %, mit Bezug auf das verbrauchte Ausgangsmaterial) zu erhalten. Unter Verwendung von Acetonitril wurde die Verbindung weiter aufgearbeitet. Das DC und die Spektren dieser Verbindung wurden als diesselben wie in Beispiel 4 gemessen.
    • Beispiel 9
  • 2,4 g (10,9 mmol) Natriumdichlorisocyanurat wurden zu einer Lösung, bestehend aus 3,68 g (20 mmol) 2-Butyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, 40 ml Ethanol und 15 ml Dioxan, die bei einer Temperatur von 40 bis 50ºC gehalten wurde, unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde weiter bei einer Temperatur von 40 bis 60 ºC für zwei Stunden gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde gekühlt, zum Abtrennen von Verunreinigungen filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Rückstandsprodukt wurde mit Wasser gewaschen und zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, um blaßgelbes, kristallines 2-Butyl-4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 1,06 g (Ausbeute 42,5 %) zu erhalten.
    • Beispiel 10
  • 2,56 g (10 mmol) Natriumdichlorisocyanuratdihydrat wurden zu einer Lösung, bestehend aus 3,68 g (20 mmol) 2-Butyl- 4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol, 40 ml Ethanol und 15 mml Dioxan, die bei einer Temperatur von 40 bis 45ºC gehalten wurde, unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden weiter bei einer Temperatur von 50 bis 60ºC gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde gekühlt, zum Abtrennen von Verunreinigungen filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Rückstandsprodukt wurde mit Wasser gewaschen und zweimal aus Acetonitril uirikristallisiert, um blaßgelbliches, kristallines 2-Butyl-4-Chloro-5- (Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 1,90 g (Ausbeute 50%) zu erhalten.
    • Beispiel 11
  • 3,56 g (20 mmol) N-Bromsuccinimid wurden zu einer Lösung, bestehend aus 3,68 g(20,0 mmol) 2-Butyl-4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol, 40 ml Ethanol und 15 ml Dioxan, die bei einer Temperatur von 45 bis 50ºC gehalten wurde, unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei derselben Temperatur unter Rühren weiter umgesetzt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, um blaßgelbliches, schuppenförmiges, kristallines 2-Butyl-4- Bromo-5-(Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 2,36 g (Ausbeute 51 %) zu erhalten.
    • Beispiel 12
  • 3,56 g (20 mmol) N-Bromsuccinimid wurden zu einer Lösung, bestehend aus 4,36 g (20 mmol) 2-Benzyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, 80 ml Methoxyethanol und 30 ml Dioxan, die bei einer Temperatur von 45 bis 50ºC gehalten wurde, unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur unter Rühren für 24 Stunden weiter umgesetzt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, um 2-Benzyl-4-Bromo-5-(Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 2,1 g (Ausbeute 39 %) zu erhalten.
    • Beispiel 13
  • 2,34 g (17,5 mmol) N-Chlorsuccinimid wurden zu einer Lösung, bestehend aus 3,26 g (16 mmol) 2-Phenyl-4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol, 24 ml Methoxyethanol und 37 ml Dioxan, die bei einer Temperatur von 50ºC gehalten wurde, unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde dann bei derselben Temperatur unter Rühren für weitere 24 Stunden umgesetzt und die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde mit Wasser gewaschen und aus Propylalkohol umkristallisiert, um 2-Phenyl-4-Chloro-5-(Hydroxymethyl)imidazol in einer Menge von 1,0 g (Ausbeute 30 %) zu erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung vereinfacht die Schritte zur Herstellung von 4-Halo-5-(Hydroxymethyl)imidazol- Verbindungen, die erfolgreich als Zwischenprodukt für Arzneimittel verwendet werden können, und verwendet Ausgangsmaterialien, die relativ billig sind und einfach gehandhabt werden können. Daher eignet sich die vorliegende Erfindung gut für die Herstellung in einem industriellen Maßstab.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung einer 4-halo-5- (Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung der Formel (I)
worin R Wasserstoff ist, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl- und X Halogen, und das Verfahren die Umsetzung einer entsprechenden 4,5-bis(Hydroxymethyl)imidazol- Verbindung mit einem Halogenierungsmittel umfaßt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem Halogenierungsmittel ein N-Chlorsuccinimid ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Halogenierungsmittel eine chlorierte Isocyanursäure-Verbindung ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, bei dem das Halogenierungsmittel ein Natrium- Dichloroisocyanurat ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, bei dem das Halogenierungsmittel Trichlorisocyanursäure ist.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia)
worin R Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Undecyl- ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die Schritte enthaltend:
Umsetzen einer Imidazol-Verbindung der Formel (II):
worin R wie in Anspruch 1 oder 6 bestimmt ist, mit zwei Äquivalenten Formaldehyd in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser und in Anwesenheit eines Alkalikatalysators, um eine 4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung herzustellen; und
Umsetzen der resultierenden 4,5- bis(Hydroxymethyl)imidazol-Verbindung mit einem Halogenierungsmittel.
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