DE69313771T3 - Carbazolon - Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Carbazolon - Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE69313771T3
DE69313771T3 DE69313771T DE69313771T DE69313771T3 DE 69313771 T3 DE69313771 T3 DE 69313771T3 DE 69313771 T DE69313771 T DE 69313771T DE 69313771 T DE69313771 T DE 69313771T DE 69313771 T3 DE69313771 T3 DE 69313771T3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
group
methyl
compound
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69313771T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69313771T2 (de
DE69313771D1 (de
Inventor
Peter Bod
Attila Csehi
Eva Fekecs
Kalman Harsanyi
Bela Hegedus
Erika Horvath Nee Sziki
Eva Mersich Nee Donat
Gyoergyi Szabo Nee Komlosi
Ferenc Trischler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26318102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69313771(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from HU9203222A external-priority patent/HU212934B/hu
Priority claimed from HU9203223A external-priority patent/HU212785B/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Publication of DE69313771D1 publication Critical patent/DE69313771D1/de
Publication of DE69313771T2 publication Critical patent/DE69313771T2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69313771T3 publication Critical patent/DE69313771T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Carbazolonderivate der Formel
  • worin
  • A für eine Gruppe der Formel
  • -CH&sub2;-R (V),
  • steht, worin R eine 2-Methyl-1H-imidazol-1-yl-Gruppe bedeutet;
  • B bedeutet eine Gruppe der Formel
  • worin R&sub1; Wasserstoff bedeutet; oder
  • A und B bilden zusammen eine Gruppe der Formel
  • worin R&sub2; eine Ethylgruppe bedeutet; oder
  • A und B bilden zusammen eine Gruppe der Formel
  • Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte in der Synthese von 9-Methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,9- tetrahydro-4H-carbazol-4-on der Formel
  • (generischer Name: Ondansetron) und seiner Säureadditionssalze, vorzugsweise dem Hydrochloriddihydrat.
  • Daher betrifft die Erfindung auch ein neues Verfahren zur Herstellung von Ondansetron der Formel (II).
  • Aufgrund seines selektiven 5-HT&sub3; antagonistischen Effekts ist Ondansetron ein hervorragender antiemetischer Arzneistoff, welcher Erbrechen und Übelkeit durch Verringerung der gastrischen Mobilität hauptsächlich während der Krebs-Chemotherapie inhibiert (siehe GB-Patentbeschreibung Nr. 2 153 821).
  • Es wurden mehrere Verfahren zur Herstellung von Ondansetron und auch für seine 3-alkylierten Derivate publiziert (GB-A-2 192 885).
  • Nach dem in der offengelegten europäischen Patentanmeldung Nr. 219 929 beschriebenen Verfahren wird die Imidazolyl-Alkyl-Seitenketten durch eine Dreistufensynthese in die Methylengruppe, die zur Oxogruppe des als Ausgangsverbindung verwendeten 1,3-Cyclohexandionmonoenolether benachbart ist, eingeführt. Danach wird die Enolethergruppe durch eine 2- Methyl-2-phenylhydrazinogruppe ersetzt, und das erhaltene Phenylhydrazon wird einer Fischerschen Indolsynthese unterzogen. Die Nachteile dieses Verfahrens, welches fünf Schritte umfaßt, liegen in der Verwendung von gefährlichen und teuren Reagenzien (Butyllithium, Dimethylmethylenammoniumjodid, 1-Methyl-1-phenylhyrazin) und technologischer Schritte, welche zu einer mäßigen Ausbeute führen, und die in einigen Fällen schwierig auszuführen sind, und die Anpassung auf industrielle Maßstäbe (siehe Säulenchromatographie, Temperatur von -70ºC). Die Gesamtausbeute von Ondansetron ist nur 9,57%, berechnet für den 1,3-Cyclohexandionmonoenolether.
  • Nach einem weiteren in der offengelegten europäischen Patentanmeldung Nr. 221 629 beschriebenen Verfahren wird nach Umsetzen eines Imidazolylalkyl-1,3-cyclohexandionmonoenolethers mit 2-Jodanilin, das erhaltene Enamin mit Palladium(II)-Acetat zyklisiert. Das Indol-N-Atom des so erhaltenen Produkts wird im letzten Schritt methyliert. Die Nachteile dieses Verfahrens sind die gleichen wie beim vorhergehenden. Die Gesamtausbeute an Ondansetron ist höchstens 1,0%, berechnet für den als Ausgangssubstanz verwendete 1,3-Cyclohexandionmonoenolether.
  • Nach der obigen GB-Patentbeschreibung Nr. 2 153 821 (welche der ungarischen Patentbeschreibung Nr. 193 592 und auch der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 219 193 entspricht) wird 3-(Dimethylaminomethyl)-9- methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on als Ausgangssubstanz verwendet, das mit 2-Methylimidazol unter Erhalt von Ondansetron erhitzt wird. Obwohl keine dieser Beschreibungen die Herstellung und Charakterisierung der Tertiäramin-Ausgangsverbindungen offenbaren, würde es möglich erscheinen, diese nach dem in G. R. Allen et al., J. Med. Chem. 15 (1972) 875 beschriebenem Verfahren zu erhalten.
  • Insbesondere gibt die obige Patentbeschreibung an, daß dieses tertiäre Amin per se bekannt ist, und zusätzlich Ondansetron hieraus auch auf andere Weise hergestellt werden kann. Nach Quaternisieren des tertiären Amins mit Methyljodid wird Trimethylamin von erhaltenem Methojodid durch eine Hofmann-Eliminierungsreaktion unter Erhalt von 9-Methyl-3-methylen- 1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on abgespalten. Das so erhaltene elektrophile konjugierte Enon wird einer Additionsreaktion mit 2-Methylimidazol (siehe Beispiel 8 dieser Beschreibung) unterzogen. Die überraschend mäßige Ausbeute von 43,2% der Reaktion zeigt, daß die Bedeutung dieser einfachen direkten Addition aus den vom getrennten Enon nicht überschätzt werden sollte.
  • Jedoch führt die Reaktion von 2-Methylimidazol mit der Tertiär- Aminverbindung (siehe Beispiel 7) zu einer guten Ausbeute von Ondansetron (100% Rohprodukt, 82% rekristallisiertes Produkt). Diese Daten legen nahe, daß der Reaktionsmechanismus des letzten Schritts in der bekannten Synthese von Ondansetron entschieden hinsichtlich ihres Charakters keine Eliminierungs-Additions-Reaktion ist, sondern von einem anderen Typ, nämlich N,N'-Transaminierung durch direkte Substitution.
  • Die Erfindung ist gerichtet auf die Entwicklung eines Herstellungsverfahrens, in dessen Verlauf ein reines Endprodukt erhalten werden kann aus neuen Intermediaten über selektive Reaktionen, die einfach auszuführen ist und in einem industriellen Maßstab eingesetzt werden kann, worin die obigen Nachteile eliminiert werden können.
  • Die Erfindung beruht auf der überraschenden Entdeckung, daß jedes der neuen alkoxyalylieren 4-Carbazolone der Formel
  • 2-Methylimidazol der Formel
  • N-monoalkylieren kann,
  • und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel
  • chemisch 9-Methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro- 4H-carbazol-4-on-3-glyoxalsäure, in Ondansetron der Formel (II) durch Dealkoxyoxalylierung mit einem nukleophilen Reagens umgewandelt werden kann.
  • Der überraschende Charakter dieser Lösung kann wie: folgt erklärt werden:
  • Es ist gut bekannt, daß die N-Acylierung von Imidazolen leicht in einem nicht-wäßrigen Medium unter Verwendung stark acylierender Reagenzien, z.B. reaktiver Ester (Alan E. Katritzky, Charles W. Rees: "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Bd. 5, S. 390-393) durchgeführt werden kann. Auf dieser Grundlage könnte man erwarten, daß das Lakton der Formel (Ic), das ein starkes Acylierungsmittel ist, 2-Methylimidazol der Formel (IV) unter Erhalt der folgenden Verbindung acylieren würde:
  • In einer vollständig überraschenden Weise wurde der Methylenteil der C-Hydroxymethylgruppe an das Stickstoffatom von 2-Methylimidazol in einer N-Alkylierungsreaktion angeheftet, was die Verbindung der Formel (Id) ergab, welche sterisch dichter ist als das N-Acylimidazol der Formel ("IX")
  • Daher betrifft die Erfindung neue Verbindungen der Formel
  • worin
  • A für eine Gruppe der Formel
  • -CH&sub2;-R (V),
  • steht, worin R eine 2-Methyl-1H-imidazol-1-yl-Gruppe bedeutet;
  • B bedeutet eine Gruppe der Formel
  • worin R&sub1; Wasserstoff bedeutet; oder
  • A und B bilden zusammen eine Gruppe der Formel
  • worin R&sub2; eine Ethylgruppe bedeutet; oder
  • A und B bilden zusammen eine Gruppe der Formel
  • Die neuen Verbindungen sind wie folgt:
  • 3-Ethoxyoxalyl-9-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on,
  • 3-Hydroxymethyl-9-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on-3-glyoxalsäurelakton und,
  • 9-Methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4Hcarbazol-4-on-3-glyoxalsäure.
  • Ferner betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
  • worin
  • A für eine Gruppe der Formel
  • -CH&sub2;-R (V),
  • steht, worin R eine 2-Methyl-1H-imidazol-1-yl-Gruppe bedeutet;
  • B bedeutet Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
  • worin R&sub1; Wasserstoff bedeutet; oder
  • A und B bilden zusammen eine Gruppe der Formel
  • worin R&sub2; eine Ethylgruppe bedeutet; oder
  • A und B bilden zusammen eine Gruppe der Formel
  • welches umfaßt
  • a) Umsetzen des Ketons der Formel
  • mit einem Di(C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)oxalat in Gegenwart eines basischen Reagenses unter Erhalt einer neuen Verbindung der Formel
  • worin R&sub2; für eine Ethylgruppe steht;
  • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia), worin R&sub2; wie in Schritt a) oben definiert ist, mit Formaldehyd in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem aprotischen Lösungsmittel unter Erhalt der neuen Verbindung der Formel (Ic);
  • c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ic) mit 2-Methylimidazol der Formel (IV) unter Erhalt der neuen Verbindung der Formel (Id)
  • d) Umsetzen der Verbindung der Formel (Id) mit einer Base, vorzugsweise einem Alkalimetallcarbonat oder Hydroxid unter Erhalt von Ondansetron der Formel (II)
  • und, falls erwünscht, Umwandeln von Ondansetron der Formel (II) in sein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • Gemäß der Variante b) des obigen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel (Ia), worin R&sub2; wie oben definiert ist, mit 1 bis 2 mol, vorzugsweise 1,2 bis 1,6 mol Formaldehyd in Gegenwart von nicht mehr als 0,2 mol eines basischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalimetallcabonats oder eines Trialkylamins umgesetzt. Falls die Verbindung der Formel (Ic) hergestellt werden soll, erfolgt die Reaktion mit Formaldehyd vorzugsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton. Wenn in Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Verbindung der Formel (Ic) als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird die Oxalylgruppe durch Alkoholyse der C-C-Bindung in Gegenwart eines C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanols entfernt, und die abgespaltene Gruppe wird durch Salzbildung mit einer Base, die stärker als 2-Methylimidazol ist, vorzugsweise mit Triethylamin gebunden.
  • 2-Methylimidazol wird in einer Menge von 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise 1,5 bis 2,0 mol, berechnet für die Verbindung der Formel (Ic).
  • Bei Durchführung der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel (Ic) mit 2-Methylimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel erhitzt, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Dann wird in Variante d) die Oxalylgruppe durch ein nukleophiles Agens unter Erhalt der Zielverbindung der Formel (II) entfernt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens, werden 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise 1,5 bis 2,0 mol 2-Methylimidazol, 1,0 bis 2,0 mol Ethanol und eine stärkere Base als 2-Methylimidazol, vorteilhafterweise 1,1 bis 1,5 mol Triethylamin, jeweils berechnet für 1 mol einer Verbindung der Formel (Ic) in einem Lösungsmittel vom Ether-Typ, wie z.B. Dioxan, oder in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan, verwendet. Die Erwärmen erfordernde Reaktion wird durchgeführt bei einer Temperatur zwischen 70ºC und 200ºC, vorzugsweise zwischen 100ºC und 150ºC für 0,25 bis 20 Stunden, vorzugsweise 0,25 bis 5 Stunden, dann wird das Produkt der Formel (II) durch Verdünnen mit Wasser oder durch Salzbildung präzipitiert und unter Filtration isoliert.
  • Die Verbindung der Formel (II) wird aus der Verbindung der Formel (Id) unter Verwendung eines wäßrigen alkalischen Metallhydroxids oder Alkalimetallcarbonatlösung bei einer Temperatur von 20ºC bis 100ºC vorzugsweise einer Kaliumhydroxid- oder Carbonatlösung bei 30 bis 70ºC erhalten. Die in der freien Basenform erhaltene Verbindung der Formel (II) kann in ihr Monohydrochloriddihydrat auf an sich bekannte Weise umgewandelt werden.
  • Beim Vergleich der im Stand der Technik bekannten Verfahren sind die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens wie folgt:
  • a) Das Verfahren besteht aus Reaktionen, die einfach durchzuführen sind und in den industriellen Maßstab übertragbar sind.
  • b) Die Alkoxyoxalylgruppe zeigt sich als eine hervorragende Adjuvansfunktion für die selektive Einführung der Imidazolylmethyl-Seitenkette, die später einfach in Form eines Oxalalsalzes abgespalten wird, in einigen Fällen spontan in situ in der Reaktionsmischung.
  • c) Die Reaktionen können in sehr guten Ausbeuten von 70 bis 90% zugeführt werden, was zu gut isolierbaren und gut charakterisierbaren kristallinen Substanzen in allen Fällen führt.
  • d) Ein zusätzlicher Vorteil scheint auch darin zu bestehen, daß die Zwischenprodukte der Reaktionssequenz keine basischen Gruppen enthalten; daher ist das Endprodukt leicht zu reinigen.
  • Daher wird die Isolierung des reinen Endprodukts äußerst einfach, weil keine der möglichen oder tatsächlichen Verunreinigungen eine basische Gruppe trägt. Im Gegenteil, die in der oben zitierten GB-Patentbeschreibung Nr. 2 153 821 offenbarte Synthese verläuft über das Zwischenprodukt 3- (Dimethylaminomethyl)-carbazol-4-on, d.h. über eine Substanz mit basischem Charakter, die schwierig zu entfernen ist.
  • Die Erfindung wird in Einzelheiten durch die folgenden Beispiele erläutert.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 3-Ethoxyoxalyl-9-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on [Verbindung der Formel (Ia), worin R&sub2; eine Ethylgruppe bedeutet]
  • 3,0 g (0,13 mol) Natriummetall werden portionsweise zu einer Mischung, enthaltend 19,93 g (0,1 mol) 9-Methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on der Formel (III), 19,0 g (0,13 mol) Diethyloxalat, 2 g Ethanol und 200 ml Dioxan unter Rühren zugegeben. Die sich leicht erwärmende Reaktionsmischung wird bei 40 bis 50ºC. 4 Stunden gerührt, dann werden 16 g Eisessig und schließlich 200 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Abfiltrieren der gelben kristallinen Suspension wird das Präzipitat mit Wasser gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung in einer Ausbeute von 24 g (80,2%) getrocknet, Schmelzpunkt: 118 bis 120ºC.
  • Der Wirkstoffgehalt des Produkts beträgt 98,4%, bezogen auf eine potentiometrische Titration mit Natriumhydroxidlösung.
  • IR-Spektrum (KBr), νmax:
  • OH 3600-200 cm&supmin;¹
  • C=O (Ester) 1727 cm&supmin;¹
  • O=C-C=C 1590 cm&supmin;¹
  • 1578 cm&supmin;¹
  • C-O-C (Ester) 1213 cm&supmin;¹
  • =C-OH (Enol) 1185 cm&supmin;¹
  • Ar-H (Bending) 754 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
  • CH&sub3;-CH&sub2;- 1,47 (3H, t)
  • -CH&sub2;- 2,75 (2H, t)
  • -CH&sub2;- 3,12 (2H, t)
  • CH&sub3;-N 3,60 (3H, s)
  • CH&sub3;-CH&sub2;-O 4,36 (2H, q)
  • Ar-H 7,24 (2H, m)
  • 8,00 (1H, dd)
  • 8,13 (1H, dd)
    • BEISPIEL 2 Herstellung von 2-Ethoxyoxalyl-9-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on [Verbindung der Formel (Ia), worin R&sub2; eine Ethylgruppe bedeutet]
  • Nach Zugabe unter Rühren von 7,1 g (0,13 mol) festem Natriummethoxid zu einer Mischung, enthaltend 19,93 g Keton der Formel (III) (betreffenden chemischen Namen siehe Beispiel 1), 19 g Diethyloxalat und 200 l 1,2- Dimethoxyethan, wird das Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, angewandt unter Erhalt von 23,1 g (77,2%) der Titelverbindung,
  • Schmelzpunkt: 117 bis 120ºC.
  • Der titrimetrisch bestimmte Wirkstoffgehalt des Produkts ist 97,9%.
  • Die spektroskopischen Daten des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 1 beschrieben.
    • BEISPIEL 3 Herstellung von 2-Hydroxymethyl-9-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on-3-glyoxalsäurelakton [Verbindung der Formel (Ic)]
  • Nach Zugabe unter Rühren von 0,1 g Triethylamin zu einer Suspension, enthaltend 3,0 g (0,01 mol) der Ethoxyoxalylverbindung der Formel (Ia), worin R&sub2; eine Ethylgruppe bedeutet (für den chemischen Namen siehe Beispiel 1) in 20 ml Aceton, werden 1,13 g (0,015 mol) Formollösung zu der Mischung zugetropft. Die Suspension wird innerhalb 1 bis 2 Minuten klar, und Kristalle beginnen auszufallen. Nach weiterem Rühren bei 35 bis 40ºC für 1 Stunde wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, abfiltriert, das Präzipitat wird mit 50% Aceton gewaschen und unter Erhalt von 2,20 g (74,2%) der Titelverbindung getrocknet, Schmelzpunkt: 242 bis 244ºC.
  • IR-Spektrum (KBr), νmax:
  • O-H 1794 cm&supmin;¹ (Lakton)
  • C=O 1782 cm&supmin;¹ (Alpha-oxo)
  • C=O 1642 cm&supmin;¹ (Carbazol-4-on)
  • C-O-C 1259 cm&supmin;¹
  • Ar (Skelettschwingung) 1579 cm&supmin;¹
  • Ar-H (Bending) 755 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
  • -CH&sub2;- 2,4 (1H, m)
  • 2,75 (1H, m)
  • -CH&sub2;- 3,09 (1H, m)
  • 3,78 (1H, m)
  • CH&sub3;-N- 3,75 (3H, s)
  • -C-CH&sub2;O 4,53 (1H, d)
  • 5,04 (1H, d)
  • Ar-H 7,22 (2H, m)
  • 7,53 (1H, dd)
  • 7,92 (1H, dd)
    • BEISPIEL 4 Herstellung von 3-Hydroxymethyl-9-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on-3-glyoxalsäurelakton [Verbindung der Formel (Ic)]
  • Zu einer Suspension, enthaltend 29,93 g (0,10 mol) 3-Ethoxyoxalyl-9- methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on und 10,5 g (0,14 mol) Formollösung in 200 ml Acetonitril wird 1,0 g (0,0072 mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 30 bis 35ºC 1 Stunde gerührt. Anschließend verfährt man nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Erhalt von 22,46 g (75,04%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt: 240 bis 243ºC.
  • Die spektroskopischen Daten des Produkts sind identisch mit denen des Produkts aus Beispiel 3.
    • BEISPIEL 5 Herstellung von Ondansetronbase (chemisch 9-Methyl-3-[(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on)
  • Eine Mischung, enthaltend 2,83 g (0,01 mol) 3-Hydroxymethyl-9-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on-3-glyoxalsäurelakton der Formel (Ic), 15 ml Dioxan, 1,32 g Triethylamin, 1,0 g Ethanol und 1,64 g (0,02 mol) 2- Methylimidazol wird unter Rückfluß gekocht, wobei für 5 Stunden gerührt wird. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 45 ml Wasser verdünnt und abgekühlt. Das Präzipitat wird abgekühlt, mit wäßrigem Dioxan gewaschen und unter Erhalt von 2,56 g (87,3%) der Titelverbindung getrocknet, Schmelzpunkt: 220 bis 223ºC.
  • IR-Spektrum (KBr), νmax:
  • C=O 1623 cm&supmin;¹
  • Ar (Skelett) 1579 cm&supmin;¹
  • N-CH&sub3; 1483 cm&supmin;¹
  • 1460 cm&supmin;¹
  • HetAr-H (Bending) 781 cm&supmin;¹
  • Ar-H (Bending) 758 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
  • -CH&sub2;- 1,98 (1H, a, axial)
  • 2,17 (1H, e, äquatorial)
  • CH&sub3;-C 2,67 (3H, s)
  • -CH&sub2;- 2,94 (1H, a)
  • 3,11 (1H, e)
  • -CH- 3,10 (1H, m)
  • CH&sub3;-N 3,68 (3H, s)
  • -CH-CH&sub2;-N 4,30 (1H, dd)
  • 4,68 (1H, dd)
  • Ar-H 7,25 (2H, m)
  • 7,50 (1H, dd)
  • 8,03 (1H, dd)
  • HetAr-H 7,57 (1H, d)
  • 7,67 (1H, d)
    • BEISPIEL 6 Herstellung von Ondansetronbase a) Herstellung von 9-Methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]- 1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on-glyoxalsäure [Verbindung der Formel (Id)]
  • Eine Mischung, enthaltend 2,83 g (0,01 mol) 3-Hydroxymethyl-9-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on-3-glyoxalsäurelakton [Verbindung der Formel (Ic)] und 1,64 g (0,02 mol) 2-Methylimidazol werden in 6,0 ml Sulfolan (Tetramethylensulfon) auf einem Ölbad auf 150 bis 160ºC für 15 Minuten unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit 60 ml Aceton wird das Präzipitat abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter Erhalt von 0,95 g der Titelverbindung getrocknet, Schmelzpunkt: 190 bis 200ºC (mit Zersetzung). Der Wirkstoffgehalt dieses Produkts, gemessen durch Titration mit Perchlorsäure in Eisessig, wurde zu 96% gefunden. Im vereinigten Filtrat der Reaktionslösung konnte Ondansetron durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen werden. Die wichtigsten Eigenschaften des Titelprodukts sind wie folgt:
  • IR-Spektrum (KBr), νmax:
  • X-H 3440 cm&supmin;¹
  • 2650 cm&supmin;¹
  • 2550 cm&supmin;¹
  • 1973 cm&supmin;¹
  • C=0 1628 cm&supmin;¹ (Alpha-oxo + Carbazol-4-on)
  • -COO- 1595 cm&supmin;¹
  • Ar-H (Bending) 763 cm&supmin;¹
    • b) Herstellung von Ondansetronbase
  • Eine Suspension, enthaltend 0,73 g (0,002 mol) des Produkts der Formel (Id), das im vorhergehenden Schritt a) hergestellt wurde, und 0,40 g (0,0061 mol) 85%iges Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser werden bei 45 bis 50ºC 1 Stunde gerührt. Nach Abkühlen und Abfiltrieren der Suspension wird das Präzipitat sorgfältig mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 0,50 g (85,32%) des Titelprodukts getrocknet, Schmelzpunkt: 223 bis 225ºC.
  • Die spektroskopischen Daten des Produkts stehen in Übereinstimmung mit denen des Produkts aus Beispiel 5.
  • Der Wirkstoffgehalt im Produkt wurde zu 97,6%, bezogen auf die potentiometrische Titration mit Salzsäure gefunden.
    • BEISPIEL 7 Herstellung von 9-Methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]- 1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on-hydrochloriddihydrat
  • Man verfährt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, mit Ausnahme, daß nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur nach dem Kochen 20 ml 37%ige Salzsäure hierzu zugegeben werden. Dann wird das Präzipitat abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und unter Erhalt von 2,40 g (65,6%) des Titelsalzes getrocknet, Schmelzpunkt: 178 bis 180ºC.
  • Der Wirkstoffgehalt des Produkts wurde zu 100,3%, bezogen auf die potentiometrische Titration mit Natriumhydroxidlösung, bestimmt.
  • Der theoretische Wassergehalt ist 9,85% (berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O·HCl·2H&sub2;O). Der gemessene Wassergehalt ist 10,03%.

Claims (8)

1. Neue Verbindungen der Formel
worin
A für eine Gruppe der Formel
-CH&sub2;-R (V),
steht, worin R eine 2-Methyl-1H-imidazol-1-yl-Gruppe bedeutet;
B bedeutet eine Gruppe der Formel
worin R&sub1; Wasserstoff bedeutet; oder
A und B bilden zusammen eine Gruppe der Formel
worin R&sub2; eine Ethylgruppe bedeutet; oder
A und B bilden zusammen eine Gruppe der Formel
2. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3- Ethoxyoxalyl-9-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on,
3-Hydroxymethyl-9-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on-3-glyoxalsäurelakton und,
9-Methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4H- carbazol-4-on-3-glyoxalsäure.
3. Neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin
A für eine Gruppe der Formel
-CH&sub2;-R (V),
steht, worin R eine 2-Methyl-1H-imidazol-1-yl-Gruppe bedeutet;
B bedeutet eine Gruppe der Formel
worin R&sub1; Wasserstoff bedeutet; oder
A und B bilden zusammen eine Gruppe der Formel
worin R&sub2; eine Ethylgruppe bedeutet; oder
A und B bilden zusammen eine Gruppe der Formel
welches umfaßt
a) Umsetzen des Ketons der Formel
mit einem Di(C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)oxalat in Gegenwart eines basischen Reagens unter Erhalt einer neuen Verbindung der Formel
worin R&sub2; für eine Ethylgruppe steht;
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia), worin R&sub2; wie in Schritt
a) oben definiert ist, mit Formaldehyd in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem aprotischen Lösungsmittel unter Erhalt der neuen Verbindung der Formel (Ic);
c) Umsetzen der Verbindung der Formel (Ic) mit 2-Methylimidazol der Formel (IV) unter Erhalt der neuen Verbindung der Formel (Id);
d) Umsetzen der Verbindung der Formel (Id) mit einer Base, vorzugsweise einem Alkalimetallcarbonat oder Hydroxid unter Erhalt von Ondansetron der Formel (II)
und, falls erwünscht, Umwandeln von Ondansetron der Formel (II) in sein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
4. Verfahren nach Anspruch 3, Variante b), welches das Durchführen der Reaktion der Verbindung der Formel (Ia), worin R&sub2; wie oben definiert ist, mit Formaldehyd unter Verwendung von 1 bis 2 mol Formaldehyd in Gegenwart von nicht mehr als 0,2 mol eines basischen Katalysators umfaßt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, Variante b) zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ic), welches das Durchführen der Reaktion mit Formaldehyd in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel umfaßt.
6. Verfahren nach Anspruch 3, Variante d), welches das Abspalten der Oxalylgruppe durch Alkoholyse der C-C-Bindung in Gegenwart eines C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanols und Binden der entfernten Gruppe durch Salzbildung mit einer stärkeren Base als 2-Methylimidazol umfaßt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, Variante c), welches die Verwendung von 2-Methylimidazol in einer Menge von 1,0 bis 3,0 mol, berechnet für die Verbindung der Formel (Ic).
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, Variante c) oder Anspruch 6 oder Anspruch 7, welches die Verwendung eines aprotischen Lösungsmittels umfaßt.
DE69313771T 1992-10-14 1993-10-13 Carbazolon - Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired - Fee Related DE69313771T3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9203222A HU212934B (en) 1992-10-14 1992-10-14 Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives
HU9203223A HU212785B (en) 1992-10-14 1992-10-14 Process for producing of a carbazolone derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69313771D1 DE69313771D1 (de) 1997-10-16
DE69313771T2 DE69313771T2 (de) 1998-02-12
DE69313771T3 true DE69313771T3 (de) 2002-04-18

Family

ID=26318102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69313771T Expired - Fee Related DE69313771T3 (de) 1992-10-14 1993-10-13 Carbazolon - Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5416221A (de)
EP (1) EP0595111B2 (de)
JP (1) JP3378315B2 (de)
KR (1) KR100289912B1 (de)
CN (2) CN1052979C (de)
AT (1) ATE157973T1 (de)
CA (1) CA2106642C (de)
CZ (1) CZ284223B6 (de)
DE (1) DE69313771T3 (de)
DK (1) DK0595111T4 (de)
EE (1) EE03071B1 (de)
ES (1) ES2106936T5 (de)
GR (1) GR3025599T3 (de)
HR (1) HRP931292B1 (de)
PL (2) PL174173B1 (de)
RO (1) RO115799B1 (de)
RU (1) RU2119914C1 (de)
SI (1) SI9300537B (de)
SK (1) SK281243B6 (de)
UA (2) UA26893C2 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226135B1 (en) * 2000-03-28 2008-05-28 Richter Gedeon Nyrt Intermediate of ondansetron and process for its production
KR100368895B1 (ko) * 2000-03-30 2003-01-24 하나제약 주식회사 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
EP1339707A2 (de) * 2000-10-30 2003-09-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Neue kristall- und solvatformen von ondansetronhydrochlorid und verfahren zu deren herstellung
EP1207160A1 (de) * 2000-11-20 2002-05-22 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one
US7098345B2 (en) * 2002-04-29 2006-08-29 TEVA Gyógyszergyár Zárkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-YL)methyl]-4H-carbazol-4-one
US20050131045A1 (en) * 2002-04-30 2005-06-16 Judith Aronhime Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them
DE20320528U1 (de) * 2002-04-30 2004-09-16 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Neue Kristallformen von Ondansetron und Arzneimittel, welche die neuen Formen enthalten
FI6164U1 (fi) * 2003-01-09 2004-03-15 Synthon Bv Ondansetronmuotoja
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
NZ552670A (en) * 2004-07-12 2010-02-26 Cadila Healthcare Ltd Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US7696356B2 (en) * 2004-08-17 2010-04-13 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one and ondansetron therefrom
EP1828141A4 (de) * 2004-10-26 2009-04-01 Ipca Lab Ltd Eintopfverfahren zur herstellung des antiemetikums 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl)-1h-imidazol-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-on
CN115677561B (zh) * 2022-11-01 2024-04-05 常州兰陵制药有限公司 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3579534A (en) * 1969-05-09 1971-05-18 American Cyanamid Co Tetrahydrocarbazolecarboxylates
NL190373C (nl) * 1984-01-25 1994-02-01 Glaxo Group Ltd Een 3-gesubstitueerde aminomethyl-2,3-dihydro-4(1h)-carbazolon, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede een farmaceutisch preparaat.
CN1011237B (zh) * 1984-01-25 1991-01-16 格拉克索公司 1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮类和其盐以及溶剂化物的制备
GB8518742D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
GB8518743D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8617994D0 (en) * 1986-07-23 1986-08-28 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8628473D0 (en) * 1986-11-28 1987-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4939144A (en) * 1987-10-22 1990-07-03 Glaxo Group Limited Tricyclic ketone derivatives as 5-HT antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1235967A (zh) 1999-11-24
EE03071B1 (et) 1998-02-16
DE69313771T2 (de) 1998-02-12
CN1052979C (zh) 2000-05-31
SI9300537A (en) 1994-06-30
US5416221A (en) 1995-05-16
CA2106642A1 (en) 1994-04-15
DK0595111T4 (da) 2001-10-22
CN1089941A (zh) 1994-07-27
PL174173B1 (pl) 1998-06-30
HRP931292A2 (en) 1994-12-31
PL300685A1 (en) 1994-04-18
US5478949A (en) 1995-12-26
KR940009152A (ko) 1994-05-20
ATE157973T1 (de) 1997-09-15
DE69313771D1 (de) 1997-10-16
JPH06293734A (ja) 1994-10-21
SI9300537B (sl) 2003-02-28
EP0595111B1 (de) 1997-09-10
CN1083430C (zh) 2002-04-24
UA26893C2 (uk) 1999-12-29
DK0595111T3 (da) 1998-04-14
ES2106936T3 (es) 1997-11-16
ES2106936T5 (es) 2001-12-16
SK111093A3 (en) 1994-11-09
RU2119914C1 (ru) 1998-10-10
EP0595111B2 (de) 2001-08-16
KR100289912B1 (ko) 2001-09-17
CZ284223B6 (cs) 1998-09-16
JP3378315B2 (ja) 2003-02-17
EP0595111A1 (de) 1994-05-04
SK281243B6 (sk) 2001-01-18
PL174526B1 (pl) 1998-08-31
UA27022C2 (uk) 2000-02-28
GR3025599T3 (en) 1998-03-31
CA2106642C (en) 2005-08-16
HRP931292B1 (en) 1999-08-31
CZ215693A3 (en) 1994-05-18
RO115799B1 (ro) 2000-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69313771T3 (de) Carbazolon - Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69710052T2 (de) Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für pestizide
EP2099773B1 (de) Neues verfahren zur herstellung von 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazindion)
DE68911157T2 (de) Synthese von 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion-Derivate.
DE69707860T2 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydroindolizinen
DE2841644C2 (de)
DE69119714T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten und von deren Salzen
DE69623117T2 (de) Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-pyrrolidon
DE60001298T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Omeprazol
CH638516A5 (en) Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives
EP0187209A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern
DE2409675B2 (de) 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69400715T2 (de) Verfahren zur Herstellung 4-halo-5(hydroxymethyl)-imidazol Derivate und neue 4-chloro-imidazol Verbindungen
AT338798B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen, deren optischen isomeren und deren salzen
DE2433176C3 (de) N-Cyano-cyano-acetimidate und Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrinüdinderivaten
DE69008431T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Imidazol-Derivaten.
DE1643463C3 (de) Verfahren zur Herstellung von l-(p-Chlorbenzoyl>2-methyl-3-indolylessigsäuren
DE69605841T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(2-chlorophenyl)-5(4H)-tetrazolinon
DE2326308A1 (de) Verfahren zur herstellung von tetramisol
CH624107A5 (de)
DE3327482A1 (de) Verfahren zur herstellung von (2rs, 3rs, 4sr)-4-(benzylamino)-2-methyl-6-oxo-tetrahydropyran-3-carbonsaeurehydrochlorid und (3rs, 4sr)-1-benzyl-4-(cyanmethyl)-3-(1'-(hydroxy)-aethyl)-azetidin-2-on
DE69303352T2 (de) Verfahren zur Herstellung 5-Pyrazolomerkaptan-Derivate und dessen zwischenprodukte
DE69104920T2 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidintrionderivaten.
DE1695667A1 (de) Neue Pyrrolderivate,deren Herstellung und deren Verwendung
DE69227890T2 (de) Verfahren zur herstellung von 5-amino-3-methylpyrazol

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings
8339 Ceased/non-payment of the annual fee