CN1011237B - 1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮类和其盐以及溶剂化物的制备 - Google Patents

Abstract

本项发明是有关制备化学结构式(I)中化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物的方法：

结构式中：R¹表示甲基、2-丙基、2-丙烯基或环戊基。

这些化合物是“神经单元的”5-羟基色胺受纳体有效的、有选择性的对抗物，对治疗偏头痛和象杂语症一类的精神病患者有疗效。

Description

本发明是有关医药用的新杂环化合物的制备。特别是本发明提供了制备通式（Ⅰ）化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物的方法。

（结构式中：R¹表示甲基、丙烯-2-基、环戊基或丙-2-基）。

一种优先选用的化合物是1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮。

根据本发明的方法制备的这些化合物，是能诱导大鼠分离的迷走神经制剂的反应的5-羟基色胺（简称5HT）的、有效的和有选择的对抗物，因此，它作为位于原发的传入神经上的“神经元的”5HT受纳体类型的、有效的有选择的对抗物。

该化合物可用作止痛药，例如治疗偏头痛的疼痛;还可治疗象精神分裂症一类的精神病的精神错乱。此外，对治疗焦虑、肥胖病和躁狂症也有疗效。

该化合物可用普通设备按配方制备。本发明的这种化合物，服药 量因人而异，体重约70公斤的人，剂量为0.05到20毫克，每单位剂量的活性成分以0.1到10毫克为宜，例如按此剂量施用，每日1至4次。剂量大小取决于施用的途径和患者的体重。人们可以理解到根据患者的年龄、体重以及病情的严重程度，使施药量的常规改变是必要的。

按照第一个通用的方法（A），通式（Ⅰ）的化合物和它的生理上可接受的盐或它的溶剂化物，可以用通式（Ⅱ）化合物或它的一种被保护的衍生物与通式（Ⅲ）的一种咪唑或它的一种盐的反应来制备，

（结构式中：R¹与上述所限定的相同，Y表示活性取代基）。

在方法（A）中用作起始物料的式（Ⅱ）化合物的实例包括其中Y表示从烯烃基＝CH₂或化学式CH₂Z中挑选出的基团的化合物，在式CH₂Z中，Z表示易置换的象卤素原子（如氯或溴）一类的原子或基团;酰氧基，例如乙酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或者甲磺酰氧基;-N⁺R²R³R⁴X^-基，式中R²、R³和R⁴为相同或不同的基，每一个基表示低级烷基（如甲基），芳基（如苯基），芳烷基（如苯甲基）;或R²、R³和氮原子连结在一起形成5节环至6节环（如吡咯烷环），X表示象卤化物离子（如氯化物、溴化物或碘化物）一类的阴离子;-NR²R³基，式中，R²和R³与前相同，例如-N（CH₃）₂。

当Y表示＝CH₂基时，该制备方法最好在合适的溶剂中进行，合适的溶剂包括水;酯（如醋酸乙酯）;酮（如丙酮）;甲基异丁基酮;酰胺（如二甲基甲酰胺）;醇（如乙醇）;醚（如二噁烷或四氢呋喃）;或它们的混合物。该方法在加温（如20℃到100℃）条件下进行。

当Y表示CH₂Z基（式中Z是一个卤素原子或酰氧基）时，该方法的过程可在合适的溶剂中方便地进行，这些溶剂是酰胺（如二甲基甲酰胺）;醇（如甲醇或工业用甲基化酒精）;卤代链烷烃（如二氯甲烷）;反应温度则在-10℃到150℃之间（例如，可在+20℃到+100℃范围内）。

式（Ⅱ）的化合物的化学反应（式（Ⅱ）中Y表示CH₂Z基，Z是-N⁺R²R³R⁴X^-基），可在合适的溶剂，如水，酰胺（如二甲基甲酰胺）;酮（如丙酮）;醚（如二噁烷）中、在温度20℃到150℃范围内进行。

包括式（Ⅱ）化合物在内的化学反应〔式（Ⅱ）中Y表示-CHZ基（Z是-NR²R³基）〕，可在合适的溶剂例如水、醇（如甲醇）或它们的混合物中，在20℃到150℃温度范围内进行。

按照另一个普通方法（B），式（Ⅰ）的化合物可通过式（Ⅳ）化合物的氧化作用来制取。

（式中A表示氢原子或羟基，R¹的限定与前相同）。

采用普通的方法和一般试剂可以实现氧化过程，应该选择不引起吲哚基氧化的反应条件，因此，氧化过程最好采用温和的氧化剂来实现。

当氧化式（Ⅳ）的化合物（式中A表示氢原子）时，合适的氧化剂包括放在水中的醌（如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或2，3，5，6- 四氯-1，4-苯醌）;二氧化硒;象硝铵高铈一类的铈（Ⅳ）氧化剂;铬（Ⅵ）氧化剂〔如在丙酮中的铬酸溶液（如琼斯试剂）或在吡啶中的三氧化铬〕。

当氧化式（Ⅳ）化合物（式中A表示羟基）时，合适的氧化剂包括在水中的醌（如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌）;在碱（如叔丁氧铝）中的酮（如丙酮、甲基乙基酮或环己酮）;铬（Ⅵ）氧化剂〔如在丙酮中的铬酸溶液（如琼斯试剂）或在吡啶中的三氧化铬溶液〕;N-卤代琥珀酰亚胺（如N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺）;在活性剂中的二烷基亚砜（如二甲基亚砜），活性剂有N，N′-双环己基碳化二亚胺或酰基卤（如乙二酰氯或甲苯磺酰氯）;吡啶-三氧化硫复合物;象铜铬铁矿、氧化锌、铜或银一类的脱氢催化剂。

从酮（如丙酮或丁酮）、醚（如四氢呋喃或二噁烷）、酰胺（如二甲基甲酰胺）、醇（如甲醇）、碳氢化合物（如苯或甲苯）、卤代碳氢化合物（如二氯甲烷）;以及水或它们的混合物中挑选出的合适溶剂。

此制备方法在-70℃到+50℃温度范围内很易进行，选择氧化剂将会影响优选的反应温度，这是不需赘述的。

按照另一个通用的方法（C），根据本发明的式（Ⅰ）化合物或它的盐或被保护的衍生物，可通过式（Ⅴ）的化合物或它的盐或被保护的衍生物的烷基化作用来制取。

烷基化作用可采用从式R^aX^a的化合物中挑选出的合适烷基化试剂来进行，式中R^a表示甲基、丙-2-基、丙烯-2-基或环戊基，X^a表示离去基团如卤化物、酰氧基（Y的限定与前相同）或化学式为（R^a）₂SO₄的硫酸酯。

烷基化反应适于在惰性有机溶剂中进行。这些溶剂有酰胺（如二甲基甲酰胺）、醚（如四氢呋喃）和芳香族碳氢化合物（如甲苯），最好在碱中进行。合适的碱包括碱金属氢化物（如氢化钠）、碱金属酰胺（如氨基钠）、碱金属碳酸盐（如碳酸钠）、碱金属醇盐（如甲醇钠或钾、乙醇钠或钾或叔丁醇钠或钾）。烷基化反应很容易在-20℃至+100℃温度范围（最好在0℃至50℃）内进行。

应该理解到在以上某些变换中可能有必要或需要保护在化合物中的任何敏感基团，以免出现不希望有的副反应。在制备式（Ⅰ）的化合物中所用的保护基是合乎要求的基团，这些基团在反应顺序中在适当的阶段，最好在最终阶段可以很容易地裂解下来，例如，在上述任何反应顺序期间，必须保护酮基（如酮缩醇或硫酮缩醇）。

通式（Ⅰ）的化合物可以按照另一个通用的方法（D）来制备。该方法包括从式（Ⅰ）的化合物的被保护的结构形式除去任何保护基团。采用一般技术可除去保护基，例如在《有机化学的保护基》一书中谈及这个问题，该书由Ed.J.F.W.McOmie编著，一九七三年Plenum出版。因此，用无机酸（如盐酸）处理，可以除去象烯化酮缩醇基团一类的酮缩醇。硫酮缩醇基团可用放在象乙醇一类的合适溶剂中的汞盐（如氯化汞）进行分裂。

式（Ⅰ）的化合物，按照普通方法可转化成这些化合物的生理学上可接受的盐。因此，通式（Ⅰ）的游离碱可用合适的，最好用等量的酸，在一种合适的溶剂（如含水乙醇）中来处理。

可按照本发明的方法来制备的式（Ⅰ）的化合物的生理学上可接受 的盐，包括用有机酸或无机酸生成的酸加成盐，这些盐例如有：氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和马来酸盐。按照本发明来制取的式（Ⅰ）化合物的溶剂化物包括水化物。

本发明的化合物的单个对映异构物，可采用普通方法如用一种旋光解析酸来解析对映异构物的混合物（如消旋的混合物）来获得。参见《碳化合物的立体化学》一书，由E.L.Eliel编著，一九六二年Mc    Graw    Hill出版;《溶解剂目录》一书，由S.H.Wilen编著。

可以用来生成消旋化合物的盐的旋光解析酸的实例，包括（R）和（S）型的有机羧酸和磺酸（如酒石酸、二-对甲苯酰酒石酸、樟脑磺酸和乳酸）。所得到的异构物的盐混合物，在需要时，可用分步结晶的办法分离成非对映异构物，所需的旋光异构物可转化成游离碱。

以上指出的制备本发明的化合物的方法，能用作制备顺序中最后的主要步骤。在逐步生成所需的化合物的过程中，于中间阶段可用相同的普通方法引入所要的基团，这些普通方法在多级制备过程中可以以各种方式联起来。在多级制备过程中当然要挑选反应顺序，使所用的反应条件确实不影响分子中的基团，而这些基团正是在最终产品中所需要的基团。

式（Ⅱ）的起始物料（其中Y表示＝CH₂基），可从式（Ⅱ）的化合物（在化合物中，Y表示CH₂N⁺R²R³R⁴X^-基），通过与在合适溶剂中的碱进行反应获得。碱的实例包括碱金属氢氧化物（如氢氧化钾）、碱金属碳酸盐或氢碳酸盐（如碳酸氢钠）。

如果在一种优选的合适溶剂（如二甲基甲酰胺）中，从相应的叔胺通过与烷基化试剂（如甲基碘或硫酸酯）反应可得到季盐。该叔胺则可通过通式（Ⅵ）的一种四氢咔唑酮。与甲醛及相应的仲胺反应来制取，如果需要的在一种合适的象醇一类的溶剂（如乙醇）中进行。

通式（Ⅵ）的化合物可采用H.Iida等人发表的论文提出的方法制备。该论文刊登在《有机化学杂志》一九八年第45卷第15期第2938-2942页。

通式（Ⅱ）的起始物料（其中的Y表示-CH₂Z，Z是卤素原子或酰氧基，可从通式（Ⅶ）相应的羟甲基衍生物制取。

用通式（Ⅵ）的四氢咔唑酮与甲醛进行反应获得通式（Ⅶ）的化合物，最好在合适的象醇一类的溶剂（如乙醇）中以及在碱中进行。

因此，该化合物（化学式中Z是卤素原子）可通过式（Ⅶ）的化合物与象三卤化磷一类的卤化剂（如三氯化磷）进行反应获得。

该化合物（化学式中Z是酰氧基）可通过式（Ⅶ）的化合物与合适的酰化剂（如酐）或卤磺酰（如氯化磺酰）进行反应来制取。

式（Ⅱ）的化合物（式中Y表示-CH₂Z，Z是卤素原子），也可以通过式（Ⅱ）的化合物（式中Y表示＝CH₂基）与合适的卤化氢（如氯化氢）反应来制取，最好在合适的象醚（如二乙醚）这类溶剂中制取。

通式（Ⅳ）的化合物可用通式（Ⅷ）的化合物与式（Ⅲ）的咪唑根 据在此所述的步骤（A）的方法来制取。

结构式中，R¹和A与以前所限定的相同，Z¹表示易置换的象卤素原子和酰氧基的这类原子或基团或者-N⁺R²R³R⁴X^-基等，和前述Z的定义相同。

式（Ⅷ）的化合物可用氢化锂铝或硼氢化钠还原化学式（Ⅱ）的化合物来制取。

式（Ⅷ）的化合物（式中A表示氢原子）也可用式（Ⅷ）的化合物（式中A表示羟基）与甲苯磺酰卤化物（如甲苯磺酰氯）反应来制取，然后用氢化锂铝还原生成的甲苯磺酸盐。

下列例子说明本发明。温度用摄氏度（℃）表示。用硫酸钠干燥溶液;将固体物质用五氧化二磷在50℃温度下和在真空中干燥过夜。采用W.C.Still等人提出的技术（刊登在《有机化学杂志》一九七八年第43期第2923-2925页）进行色谱分离法。

制备1

2，3，4，9-四氢-N，N，N-三甲基-4-氧代-1H-咔唑-3-甲基铵碘化物

将在碘化甲烷（15毫升）中的3-〔（二甲氨基）甲基〕-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮（0.53克）溶液，回流加热5小时，然后蒸发至干燥，得到白色固体标题化合物（0.84克）熔点202-205℃。

制备2

2，3，4，9-四氢-N，N，N，9-四甲基-4-氧代-1H-咔唑-3-甲基铵碘化物

将在碘代甲烷（100毫升）中的3-〔（二甲氨基）甲基〕-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮（3.80克）悬浮液，回流搅拌57小时，将所得的悬浮液在真空中浓缩，得到本标题的甲基铵碘化物为固体产品（5.72克）熔点192℃-195℃。

制备3

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-亚甲基-4H-咔唑-4-酮

将制备2的产品（5.0克）的水（20毫升）溶液，用2当量浓度的碳酸（6.55毫升）处理，在35℃温度下加热45分钟，将所得的浆状物冷却到0℃，过滤出固体物质，用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物（2.8克），熔点127℃-129℃。

制备4

2，3，4，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-咔唑马来酸盐

将硼氢化钠（90毫克）在氮气氛下，加到搅拌着的在甲醇（3毫升）和氯仿（3毫升）混合物中的实例6的产品（500毫克）溶液中，连续搅拌48小时（在17.5小时和42小时后加入另一份硼氢化钠（250毫克）），然后把悬浮液在2当量浓度盐酸（15毫升）和氯仿（3×10毫升）之间分配。用固态碳酸钠将含水层碱化，再用氯仿（3×10毫升）提取，用水（2×10毫升）和盐水（10毫升）洗涤合并的提取液，然后在真空条件下干燥和浓缩;用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水（300∶10∶1）混合物洗提色层分离柱的残余泡沫（557毫克），得到固体物质（200毫克），在无水乙醇（3毫升）中回流溶解该物质，再在回流的无水乙醇（1毫升）中加入马来酸（80毫克）溶液，过滤热的溶液，搅拌，然后用无水乙醚（40毫升）稀释，得 到标题化合物（240毫克），熔点138.5℃-140℃。

制备5

2，3，4，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-咔唑-4-醇

将实例6的产品（30.0克）在氮气氛下加到在无水四氢呋喃（750毫升）中的氢化锂铝（7.75克）搅拌的悬浮液中。将该混合物回流搅拌1小时，然后用水冷却，用含水的四氢呋喃（15%水;100毫升）和水（100毫升）小心地稀释悬浮液，在真空中浓缩，然后用二氯甲烷（2×500毫升）提取残留固体，在真空中浓缩有机提取液、用二氧化硅（Kieselgel60;Merck    7747;500克）的短程色谱分离柱提纯残留固体物质（16.4克），再用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水（150∶10∶1）的混合物洗脱，得到泡沫状标题化合物（13.4克）。

薄层色谱，二氧化硅，二氯甲烷/乙醇/0.88氨水（150∶10∶1），Rf0.34和0.36（两对非对映立体异构物），检定u.v.和碘代铂酸。

核磁共振δ（CDCl₃+CD₃OD（1滴）〕1.6-2.3和2.6-3.0（5H，m），2.32和2.40（3H、s+s、两个不同异构物的甲基），3.32（3H，s，N甲基），3.65-4.3（2H，m，CHCH₂N），4.75-4.85（1H、m，CH-OH）、6.8-7.8（CH、m、芳族的）。

制备6

1，2，3，9-四氢-3-（2-甲基-1H-咪唑-1-基-甲基）-4H-咔唑-4-酮

将在二甲基甲酰胺（75毫升）中的2-甲基咪唑（17.00克）和制备1的产品（6.60克）的溶液在100℃加热17.25小时，冷却后加到水中，然后用醋酸乙酯提取六次。洗涤和干燥合并的提取物，经蒸发后得到固体物质;再在二氧化硅（Merck    7734）柱上纯化该固体，然后用乙酸乙酯/甲醇（4∶1）洗脱经蒸发得到的固体标题化合物。然后在热乙醇中悬浮，并用马来酸处理，冷却溶液，过滤出结晶固体，干燥后得到标题 化合物的马来酸盐（0.4克），熔点155-156℃。

实例1

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔基-4-酮盐酸化物。

将在无水二甲基甲酰胺（30毫升）中加入2-甲基咪唑（5.0克）和制备2的产品（2.0克）所成的溶液，在氮气氛下搅拌，在95℃温度下加热16.75小时，冷却后过滤出结晶固体，用水冷的无水二甲基甲酰胺（3×2毫升）和无水乙醚（2×10毫升）洗涤，然后干燥。将得到的固体（0.6克）悬浮在无水乙醇（30毫升）和含氯化氢的乙醇（1毫升）的混合物中，缓慢加热以获得溶液，在加热过程中过滤。然后用无水乙醚稀释滤液，以沉淀固体物质（0.6克）;在无水乙醇中再结晶这种固体物质，得到固体的标题化合物（0.27克），熔点186℃-187℃。

C₁₈H₁₉N₂O·HCl·H₂O

要求值：C，62，3;H，6.1;N，12.1%

分析测定值：C，61.9;H，6.4;N，11.8

实例2

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮马来酸盐

在热的乙醇（5毫升）中悬浮1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮（300毫克），用马来酸（116毫克）处理，冷却该溶液，过滤出白色结晶固体然后进行干燥，得到标题化合物（300毫克），熔点为132.3℃。

实例3

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮

将在无水二甲基甲酰胺（10毫升）中加入1，2，3，9-四氢-3-〔（2- 甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮（1.0克）所成的溶液，在氮气氛下一滴滴地加到搅拌并用水冷却的在无水二甲基甲酰胺（5毫升）中的氢化钠（在油中含80%;0.11克）悬浮液中。半小时后加入硫酸二甲酯（0.34毫升），然后在室温条件下搅拌该溶液4小时。过滤出固体生成物，用冰冷的无水二甲基甲酰胺（2×5毫升）和无水乙醚（3×15毫升）洗涤，干燥后得出固体的标题化合物（0.25克），熔点223-224℃（分解）。薄层色谱，二氧化硅、氯仿/甲醇（93∶7），Rf0.27，检定u.v.和碘代铂酸，与实例1的产品相同。

实例4

9-环戊基-1，2，3，9-四氢-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮-马来酸盐

把在无水二甲基甲酰胺（9毫升）中的1，2，3，9-四氢-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮（1.20克）溶液，在氮气氛下加到搅拌的冰冷的氢化钠（在油中含80%;0.14克）在无水二甲基甲酰胺（2毫升）的悬浮液中，连续搅拌0.25小时，加入溴代环戊烷（0.51毫升），在温度100℃将搅拌的溶液加热18.5小时。冷却该溶液，然后在水（100毫升）和醋酸乙酯（3×70毫升）之间分配。用2当量浓度的碳酸钠（2×50毫升）、水（2×50毫升）和盐水（50毫升）洗涤合并的有机提取物，经过干燥后蒸发至干，再用色谱纯化，用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水（1500∶10∶1）的混合物洗提，得到油状物质（0.27克）。将这种油溶于回流的无水乙醇（7毫升）中，再加入在回流的无水乙醇（0.5毫升）中的马来酸溶液，过滤此热溶液、搅拌并用无水乙醚（20毫升）稀释，最后用无水乙醚（7×25毫升）洗涤所得到的黄色树胶，静置合并的母液及洗出液。过滤出从溶液中结晶出来的固体，用无水乙醚（3×5毫升）洗涤，干燥后得到白色结晶固体的标题的盐（0.058克），熔点104.5-106℃。

C₂₂H₂₅N₃O·C₄H₄O₄·O·6H₂O

要求值：C，65.8;H，6.4;N，8.9%

分析测定值：C，65.95;H，6.4;N，8.6

实例5

1，2，3，9-四氢-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-9-（2-丙烯基）-4H-咔唑-4-酮-马来酸盐

将1，2，3，9-四氢-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮（1.0克）在无水二甲基甲酰胺（6毫升）中的溶液，加到在无水二甲基甲酰胺（2毫升）中搅拌过的冰冷的氢化钠悬浮液中。0.25小时以后加入烯丙基溴，在温度为0℃时搅拌溶液0.25小时，先在室温存放20小时，然后放在水（75毫升）和醋酸乙酯（3×50毫升）之间分配。用水（2×50毫升）和盐水（50毫升）洗涤合并的有机提取物，干燥，在真空中浓缩，然后用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水（200∶10∶1）的混合物洗提的色谱柱提纯，得到固体物质（0.43克）。

这种固体物质在无水乙醇（2毫升）中回流溶解，加入在回流的无水中乙醇（1ml）中的马来酸（0.18克）溶液，过滤此热的溶液，再用无水乙醚（4毫升）稀释，然后过滤出结晶的固体，最后用无水乙醚（3×5毫升）洗涤，干燥后得到白色固体的标题化合物（0.48克），熔点150.5℃-151℃。

C₂₀H₂₁N₃O·C₄H₄O₄

要求值：C，66.2;H，5.8;N，9.65%

分析测定值：C，66.3;H，5.75;N，9.6

实例6

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮

用2-甲基咪唑（1.4克）处理在水（17毫升）中的3-〔（二甲氨基） 甲基〕-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮盐酸化物（1.7克）溶液，然后回流加热20小时，将该冷却的混合物过滤，然后用水（3×15毫升）洗涤滤渣，得到粗的产品（1.7克），熔点221℃-221.5℃。然后，在甲醇中重结晶此物质，得到标题化合物（1.4克），熔点231℃-232℃，用薄层色谱测得产品与实例3的产品相同。

实例7

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮

在水（5毫升）中的2-甲基咪唑（0.4克）和制备3的产品（0.5克）的悬浮液，回流加热20小时，过滤冷却的反应混合物，用水（3×10毫升）洗涤滤渣，干燥，在甲醇（18毫升）中重结晶，得到标题化合物（0.3克），熔点232-234℃（分解），用薄层色谱法测得该产品与实例3的产品相同。

实例8

1，2，3，9-四氢-9-（丙-2-基）-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮盐酸化物

在二甲基甲酰胺（35毫升）中的1，2，3，9-四氢-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮（1.93克）的已搅拌的溶液中，在0℃时加入氢化钠（80%分散在油中，0.208克）。再在0℃时搅拌所得到的悬浮液0.25小时，然后加入2-溴丙烷（0.78毫升），在室温条件下连续搅拌一夜，在40℃时再搅拌4小时。将该反应混合物在碳酸钠（2当量浓度;200毫升）和醋酸乙酯（2×150毫升）之间分配。然后用水（3×75毫升）洗涤该合并的有机提取物，干燥，并在真空中蒸发，再用以二氯甲烷/乙醇/氨水（100∶8∶1）洗提的色谱分离柱提纯，得到油状物质。将这种油溶在乙醇（3毫升）中，用醚的盐酸酸化，最后用无水乙醚稀释，以沉淀出白色固体的标题化合物（0.13克），熔点230-232℃。

C₂₀H₂₂N₂O·HCl·O·5H₂O

要求值：C，65.4;H，6.9;N，11.45%

分析测定值：C，65.3;H，6.6;N，11.1%

实例9

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮盐酸化物二水化物。

用浓盐酸（6.25毫升）处理放在异丙醇（90毫升）和水（18.3毫升）的热混合物中的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮（18.3克），将此热的混合物过滤，用异丙醇（90毫升）稀释此滤液，在室温下搅拌17小时，冷却到2℃，过滤出固体物质（21.6克）。从水（6毫升）和异丙醇（10毫升）混合物中重结晶出试样（6克），得到白色结晶固体的标题化合物（6克），熔点为178.5℃-179.5℃。

C₁₂H₁₉N₃O·HCl·2H₂O

要求值：C，59.1;H，6.6;N，11.5%

分析测定值：C，59.45;H，6.45;N，11.5

水份分析测得：10.23%

C₁₈H₁₉N₃O·HCl·2H₂O要求值9.85%

实例10

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮磷酸盐（1∶1）

在磷酸（90%，0.13毫升）和水（10毫升）的热混合物中溶解1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮（0.61克），通过Hyflo过滤，并使之结晶，得到标题化合物（0.5克），熔点225℃。

C₁₈H₁₉N₃O·H₃PO₄

要求值：C，55.2;H，5.7;N，10.7%

分析测定值：C，55.1;H，5.6;N，10.55

实例11

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮柠檬酸盐（2∶1）

在乙醇（20毫升）中的柠檬酸（0.58克）热溶液中溶解1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮（0.89克），然后使之结晶。生成的结晶固体再通过在丙酮/水（2∶1，2毫升）中溶解的办法重结晶，用丙酮（20毫升）稀释，得到标题化合物（0.6克），熔点162℃。

实例12

1，2，3，9-四氢-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-9-丙基-4H-咔唑-4-酮马来酸盐

在无水乙醇（20毫升）和无水二甲基甲酰胺（5毫升）的混合物中，在室温和常压下采用5%的披铂碳〔（0.1克，在无水乙醇（10毫升）中预先还原）〕，还原实例5的产品（0.86克）溶液1小时（H吸收：70毫升）。将催化剂滤出，用乙醇洗涤，在真空中浓缩滤液成约15毫升。搅拌残留溶液，用水（50毫升）稀释，过滤出沉淀的固体，再用水（3×15毫升）洗涤，干燥，得到粉状物质（0.73克）。在无水乙醇（7毫升）中回流溶解该物料，过滤，加入在回流的无水乙醇（1毫升）中的马来酸（0.25克），加无水乙醚（50毫升）搅拌稀释溶液，得到标题化合物（0.84克），熔点150℃-151℃。

C₂₀H₂₃N₃O·C₄H₄O₄

要求值：C，65.9;H，6.2;N，9.6%

分析测定值：6，65.8;H，6.1;N，9.3

实例13

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-4H-咔唑-4-酮

（ⅰ）3-（氯甲基）-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮。

在搅拌的冰冷的含有制备3产品（1.90克）的氯仿（15毫升）溶液中，加入醚的盐酸（3.0毫升）在室温下搅拌置于密闭容器内所得到的悬浮液16.5小时，在真空中浓缩，再用以氯仿洗提的色谱柱提纯残留固体物质（2.27克），得出标题化合物（1.75克），熔点109-110.5℃。试图从的醋酸乙酯中结晶出一部分这种物质，导致部份分解。

（ⅱ）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮

在氮气下在90℃搅拌在无水二甲基甲酰胺中的2-甲基-1H-咪唑（1.60克）和3-（氯甲基）-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮（0.50克）的溶液3.75小时，然后倒入水（25毫升）中，将此悬浮液搅拌1小时，过滤出固体，用水（3×20毫升）洗涤，并在50℃温度和真空条件下干燥，在用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水（150∶10∶1）混合物洗提的色谱柱纯化该固体物质（0.53克），得到标题化合物（重0.45克），熔点228-229℃。用薄层色谱法和核磁共振法测得该产品与实例6的产品相同。

实例14

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮

将含有2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌（170毫克）的无水四氢呋喃（1.5毫升）溶液，在氮气中一滴泣地加到搅拌的冰冷的制备4的产品在四氢呋喃（3.5毫升）和水（0.4毫升）的混合物中所成的悬浮液中。搅拌生成的兰色溶液1.5小时，然后在真空中浓缩，在用二氯甲烷、乙醇 和0.88氨水（150∶10∶1）混合物洗脱的色谱柱提纯残留的固体物质，得到标题化合物（45毫克），熔点227℃-228.5℃。用薄层色谱法和核磁共振法测得此物质与实例6的产品相同。

实例15

1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮

将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌（80毫克）在无水四氢呋喃（1.5毫升）中所成的溶液，在氮气中一滴滴地加到由制备5产品（100毫升）在四氢呋喃（3.5毫升）和水（0.4毫升）的混合物中所成的四氢呋喃的搅拌的冰冷悬浮液中。搅拌生成的蓝色溶液1.5小时，然后在真空中浓缩此红色的悬浮液，用以二氯甲烷、乙醇和0.88氨水（150∶10∶1）的混合物洗脱的色谱柱提纯残留的固体物质，得到白色固体标题化合物（0.47克）熔点为227.5℃-229℃。用薄层色谱法和核磁共振法测得此物质与实例6的产品相同。

实例16

3S-1，2，3，9-四氢-3-〔（2-甲基咪唑-1-基）甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮马来酸盐。

将实例6的产品（0.5克）溶液溶于热甲醇（30毫升）中，再用（+）-二-对甲苯酰-D-酒石酸单水合物（0.7克）在甲醇（10毫升）中所成的热溶液处理，使生成的溶液结晶一夜得到所要求的盐（0.68克）。将这种盐溶在热二甲基甲酰胺（20毫升）中，用热水（10毫升）稀释，然后让它结晶过夜，将该产物过滤，并在真空中干燥，得到约90%的对映体的纯度（如用核磁共振所显示的）的（+）-二-对甲苯酰-D-酒石酸盐（0.23克），熔点231-233℃。

将该盐（0.15克）的试样在8%碳酸氢钠（25毫升）和氯仿（2×25毫升）之间分配。将合并的提取液干燥并在真空中蒸发，得到纯的游离碱 （0.07克）。将这种碱溶在用马来酸（0.03克）酸化的甲醇（5毫升）中，再添加过量的无水乙醚（80毫升）将这种盐沉淀出来，得到标题化合物（0.062克），熔点142-145℃。

二氧化硅薄层色谱、二氯甲烷/乙醇/0.88氨水（100∶8∶1），Rf0.3，检定u.v.和碘代铂酸，与试样6的产品相同。用′H核磁共振方法测出对映体比例为93∶7（S∶R）。马来酸盐的试样表明，在甲醇中其旋光性不明显，从马来酸盐再生的游离碱测出〔α〕²⁵ _D-14℃（c 0.19，甲醇）。

实例17

3R-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮马来酸盐

在热甲醇（30毫升）中溶解试样6产品（0.5克）溶液，用在甲醇（10毫升）中的（-）-二-对甲苯酰-L-酒石酸单水合物（0.7克）的热溶液处理，使生成的溶液结晶过夜，得到所需要的盐（0.8克）。将这种盐溶在热二甲基甲酰胺（20毫升）中，再用热水（10毫升）稀释，使之结晶三天，过滤出产物，然后在真空中干燥，得到约95%对映体纯度的（由核磁共振）（-）-二-对甲苯酰-L-酒石酸（0.26克），熔点170℃-172℃。

将这种盐的试样（0.2克）在8%碳酸氢钓（25毫升）和氯仿（2×25毫升）之间分配。将合并的提取物干燥并在真空中蒸发，得到纯的游离碱（0.12克）。将这种碱溶于用马来酸（0.045克）酸化的甲醇（5毫升）中。并通过添加过量的无水乙醚（80毫升）沉淀出这种盐，得到标题化合物（0.08克），熔点142-145℃。

二氧化硅薄层色谱、二氯甲烷/乙醇/0.88氨水（100∶8∶1），Rf0.3，检定u.v.和碘代铂酸，与实例6的产品相同。用′H核磁共振方法测出对映体，比为＞95∶5。马来酸盐的试样表明，在甲醇中其旋光性不明显，从马来酸盐再生的游离碱测出〔α〕²⁴ _D+16℃（c 0.34，甲醇）。

Claims (7)

1、一种制备通式(Ⅰ)的化合物或其在生理学上可接受的盐或溶剂化物的方法，

(式中R¹表示甲基、丙-2-基、丙烯-2-基或环戊基)

该方法包括：

(A)将通式(Ⅱ)的化合物或它的被保护的衍生物

(式中Y表示一个活性的取代基)

与通式(Ⅲ)的咪唑或其盐反应，

或者

(B)氧化式(Ⅳ)的化合物或它的盐或者它的被保护的衍生物，

(式中A表示氢原子或羟基)

或者

(C)烷基化式(Ⅴ)的化合物或它的盐或者它的被保护的衍生物，

或者

(D)从被保护的式(Ⅰ)化合物中除去一个或数个保护基团；

任意选择地解析式(Ⅰ)化合物的外消旋化合物以得到一种旋光对映体；

和/或当式(Ⅰ)化合物是以一种游离碱的形式存在时，任意选择地将此游离碱转化成盐。

2、根据权利要求1的方法，该方法包括将式（Ⅱ）的化合物或它的被保护的衍生物

（式中Y表示一个活性取代基而R′表示一个甲基）

与式（Ⅲ）的咪唑或它的盐反应。

3、根据权利要求1的方法，其中在方法（A）中，Y代表一个链烯基＝CH₂或式CH₂Z的基团，其中Z代表一个易于置换的原子或基团。

4、根据权利要求3的方法，其中Z代表卤原子，酰氧基或磺酰氧基;-N⁺R²R³R⁴X^-基团，其中R²，R³和R⁴可以相同或不相同，各代表低级烷基、芳基或芳烷基，或R²与R³和氮原子一起相互连接成一个5个原子或6个原子的环，而X代表一种阴离子;或者-NR²R³基团，其中R²和R³的定义如前所述。

5、根据权利要求1至4之一的方法，其中反应（A）是在水中在溶剂的回流温度下进行的。

6、一种制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮盐酸盐的方法，该方法包括将1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-4H-咔唑-4-酮在一种溶剂中与浓盐酸反应。

7、一种制备1，2，3，4-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮盐酸化物二水合物的方法，该方法包括将1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮在一种含水的溶剂介质中与浓盐酸反应。