CN86105558A - 新的(4-取代的-哌嗪基)哒嗪类的制备方法 - Google Patents

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Abstract

具有止痛和镇咳活性的(4-取代的-哌嗪基)哒嗪，含有此类化合物的组合物，其制备方法和在热血动物中防止或抑制疼痛的方法。

Description

在J.Med.Chem.24卷，59-63页（1981年）中叙述了一些1H咪唑基-哒嗪类，同时在公布的欧洲专利申请55583，美国专利4110450，4104385和2985657中，作为中间体叙述了一些哌嗪基、吡咯烷基和哌啶基取代的哒嗪类。在公布的欧洲专利申请9655中，作为中间体也叙述了3-氯-6-〔4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕哒嗪和1-氯-4-（4-羟基哌啶子基）-2，3-二氮杂萘。此外在J.Med.Chem.6卷，541-4页（1963年）.8卷，104～107（1965年）和15卷，295～301页（1972年）中，作为具有抗肾上腺素、抗组织胺或止痛活性的化合物，叙述了一些取代的1-哌嗪基-哒嗪类。
本发明化合物，由于其在哒嗪部分的特定取代和尤其是由于它们的有用的止痛和镇咳性能，不同于所引用的先有技术化合物。
本发明涉及结构上可以用下式
Figure 86105558_IMG5
表示的新的哒嗪胺类及其N-氧化物形式，它的药物学上可接受的酸加成盐类和可能的立体化学异构体形式，其中
R为氢、卤素、C1-6烷氧基、羟基或苯基;m为整数2或3;R1，R2，R3和R4每个可独立地为氢或C1-6烷基;或当R3和R4取代在一不同的碳原子上，R3和R4合起来，可形成-二价残基-CH2-CH2-;R5为（芳基）C2-6烯基、（芳基）C2-6炔基、（芳基）（羟基）C1-6烷基或（芳基）（氧代）C1-6烷基;
其中芳基是任选地被多至三个取代基取代的苯基，这些取代基每个可独立地选自包括卤素、C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6烷氧基、羟基和C1-6烷氧羰基的-组基团;噻吩基;和萘基。
如在前面规定中所用的，术语“卤素”一般是指氟、氯、溴、碘;“C1-6烷基”是指包括具有1到6个碳原子直链和支链饱和烃残基，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，丁基，戊基，己基等等;“C2-6烯基”是具有2到6个碳原子的烯基残基，例如，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等等;“C2-6炔基”是具有2到6个碳原子的炔基残基，例如，2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基等等。
显然R3和/或R4可以取代在饱和环部分桥连两个氮原子的CmH2m或CH2-CH2残基的同一碳原子或不同碳原子上。
所述式（Ⅰ）类化合物的N-氧化物，是指包括那些式（Ⅰ）类化合物，其中一个或几个氮原子氧化成所谓的N-氧化物形式。较好的N-氧化物是那些只含有一个氧化的氮的N-氧化物，它位于带有R3、R4和R5的饱和环体系中。
在本发明中较好的化合物，是其中R是卤素，R5是3-芳基-2-丙烯基，R1、R2、R3和R4是氢和m是2。
在本发明中最好的化合物是选自包括3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪、其药物学上可接受的酸加成盐类和可能的立体化学异构体形式的组合。
式（Ⅰ）类化合物一般可按照已知技术的N-烷基化方法，通过式（Ⅱ）的胺和式（Ⅲ）试剂的反应来制备。
在（Ⅲ）中W表示一适宜的活性离去基团，例如，卤素，即氟、氯、溴或碘，或磺酰氧基，如甲基磺酰氧基或4-甲基苯基磺酰氧基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。
（Ⅱ）与（Ⅲ）的反应能方便地在惰性有机溶剂，例如，芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等等;低级醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇等等;酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等等;醚，如1，4-二噁烷、1，1′-氧代双乙烷、四氢呋喃等等;偶极的质子惰性溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等等中进行。加适宜的碱，例如，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，氢化钠或有机碱，例如，N，N-二乙基乙胺或N-（1-甲基乙基）-2-丙胺，可用以吸收在反应过程中释放的酸。在某些情况中加碘盐是合适的，最好加碱金属的碘化物。烷基化反应也能任选地在有上面提到的碱存在时，将反应物一起混合和/或熔融来进行。略提高温度可以增进反应速率。
式（Ⅰ）类化合物也能按照上面叙述的从（Ⅱ）和（Ⅲ）起始制备（Ⅰ）的相同方法，将式（Ⅳ）的胺和式（Ⅴ）试剂发生N-烷基化来制备。
Figure 86105558_IMG7
在（Ⅴ）中W有先前规定的含义。
式（Ⅰ）类化合物其中R5是3-芳基-3-氧代-丙基，也能在有甲醛或其聚合形式存在时，在一合适的溶剂，如醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇等等中，用适当的1-芳基-乙酮和式（Ⅳ）的哌嗪反应来制备。
式（Ⅰ）类化合物也能用适宜的基团转变反应来相互转变。例如，式（Ⅰ）类化合物其中R5是（芳基）（氧代）-C1-6烷基能用一适当的还原反应转变成式（Ⅰ）类化合物其中R5是（芳基）（羟基）C1-6烷基。这还原反应，如可用一复合的金属氢化物，例如硼氢化钠，在一适当的溶剂，如醇，例如甲醇和乙醇中，处理起始化合物。
式（Ⅰ）类化合物其中R5是（芳基）C2-6炔基，能转变成式（Ⅰ）类化合物其中R5是（芳基）C2-6烯基。是按照已知技术的方法进行还原反应的，如在有合适的催化剂，例如铂碳、钯碳等催化剂存在时，用氢处理起始化合物。
式（Ⅰ）类化合物其中R5是（芳基）（羟基）C1-6烷基能用合适的消去反应转变成相应的式（Ⅰ）类化合物其中R5是（芳基）C2-6烯基。这反应最好是在较高温度下将前者化合物与一合适的酸性溶液进行反应来完成。合适的酸性溶液由一个或多个酸，如硫酸、盐酸、乙酸等酸与水和/或有机溶剂，如甲醇、乙醇等相混合而成。
或者，含有羟基的起始化合物能与一适当的脱水剂，例如，磷酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷，最好是在有一合适的溶剂，例如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）等存在时进行反应。
式（Ⅰ）类化合物其中R是卤素，可以用起始化合物与一适当的碱金属烷氧化物，在一合适的溶剂，最好是在相应的醇中反应，使转变成相应的化合物其中R是C1-6烷氧基。此外，式（Ⅰ）类化合物其中R是卤素，能用适当的水解反应，如用碱性水溶液处理起始化合物，使转变成相应的式（Ⅰ）类化合物其中R是羟基。
式（Ⅰ）类化合物，其中R是卤素，可按照已知技术的氢解方法，使转变成相应的化合物其中R是氢，即在有适当的催化剂如钯碳等催化剂存在时，在氢气氛下在适当溶剂中加热起始化合物。
式（Ⅰ）类化合物，能按照将三价氮转变为它的N-氧化物形式的已知技术的方法，转变成相应的N-氧化物。这样的N-氧化反应一般可用起始化合物和合适的有机或无机过氧化物反应来完成。合适的无机过氧化物可以是，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾、过氧化钡等;合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如，过氧苯甲酸或卤代过氧苯甲酸，如3-氯过氧苯甲酸等，过氧烷酸，如过氧乙酸等，烷基氢过氧化物，如叔丁基氢过氧化物等。合适的溶剂是，例如，水;低级烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;烃类，如苯、甲苯、二甲苯等;酮类，如2-丙酮、2-丁酮等;卤代烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷等，和这些溶剂的混合物。为了增进其反应速率，可适当地加热反应混合物。
在所有前面和后面所述的制备中，反应产物可从反应混合物中分离出来，并且如有必要，可按照一般的已知技术的操作法进一步纯化。
式（Ⅰ）类化合物具有碱性，因此，它们可用适当的酸处理，转变为它们的有治疗活性、无毒性的酸加成盐形式。这些酸，例如，无机酸，如氢卤酸（盐酸、氢溴酸等），和硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸、（E）-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3，-丙三羧酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似的酸。相反地，盐形式也能用碱处理转变成游离碱形式。
在前面制备中的许多中间体和起始原料，都是已知化合物。它们可按照例如在已公布的欧洲专利申请55583和在美国专利2985657中所叙述的已知技术的操作方法来制备。
制备式（Ⅱ）的中间体，可将式（Ⅵ）的环状胺和式（Ⅴ）的试剂发生烷基化，来制备式（Ⅶ）中间体，接着再消去基团P。在（Ⅵ）和（Ⅶ）中P是一适当的保护基团。例如，C1-6烷氧羰基、芳基甲氧羰基、芳基甲基、芳基磺酰基等。在（Ⅶ）中P的消去一般可以按照已知技术的方法，例如，用在碱性或酸性介质中水解来进行。
Figure 86105558_IMG8
式（Ⅳ）的中间体能方便地将式（Ⅵ）的环状胺与式（Ⅲ）的哒嗪反应，接着消去在（Ⅷ）中的保护基团P来制备。
Figure 86105558_IMG9
本发明的化合物在它们的结构中可以有n个不对称碳原子。这些手性中心的每一个，都可以R-和S-构型存在，该R-和S-符号是和在J.Org.Chem.35卷2849～2867页（1970年）中所叙述的规则相一致的。
此外，本发明的化合物可以E或Z的形式存在，这E-和Z-符号是和在J.Org.Chem.35卷，2849～2867页（1970）中叙述的规则相一致的。
式（Ⅰ）化合物的纯立体化学异构体，可应用已知技术的方法得到。非对映异构体的分离，可用物理分离法如选择性结晶，和色谱技术如逆流分配。和对映异构体的分离，可通过它们和有光学活性的酸形成的非对映异构体盐，用选择性结晶将它们彼此分开。
纯立体化学异构体，还可以通过适宜的起始原料，从它的相应的纯立体化学异构体衍生而来，假如反应是立体特异性的。
式（Ⅰ）化合物的立体化学异构体，自然包括在本发明范围内。
式（Ⅰ）化合物和其药物学上可接受的酸加成盐，具有引人关注的药理特性。最突出的是它们的强止痛作用，因此能用于热血动物的止痛。它们还有镇咳作用，这可使它们用于治疗咳嗽。此外它们还显示抑病毒活性。式（Ⅰ）类化合物和它们药物学上可接受的酸加成盐的有用特性，可用例如“尾巴收回试验”和“大鼠乙酸诱导翻滚试验”来说明。
由于它们有用的药理特性，式（Ⅰ）类化合物和它们的酸加成盐类，是很有用的止痛药和镇咳药。根据上述有用的药理特性，为了达到给药的目的，本发明的化合物可配制成不同的药物剂型。
为制备本发明的药物组合物，以有效量的本特定化合物的碱或酸加成盐形式作为活性成分，并与一药物学上可接受的载体充分混合而成。依照给药所需的制剂形式，广泛地采用各种类型的载体。为适宜于口服，直肠，经皮，或经非消化道注射给药，较好地是要求这些药物组合物是单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物，任何常用的药物介质均可应用。例如水，乙二醇，油类，醇类等等可用于制备口服液体制剂，如悬浮液，糖浆，酏剂和溶液等;或固体载体如淀粉，糖类，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等等，可用于散剂，丸剂，胶囊和片剂等。由于片剂和胶囊易于给药，它们是最好的口服剂量单位形式，在这种情况下明显地要用固体药物载体。对非消化道用的组合物，载体通常包括无菌水，至少占大部分，虽然别的成分，例如，助溶物也可包括在内。亦可制备注射用溶液，例如，其中载体包括盐溶液，葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合液。也可制备注射用悬浮液，此时可用适当的液体载体，悬浮剂等。适用于经皮肤给药的组合物的载体，可以包括提高渗透性能的药剂，和/或一些适合的湿润剂。并可以和任何性质的合适的添加物以小量比例结合。这些添加物不能给皮肤带来值得注意的有害作用。所述添加物可有利于经皮肤给药和/或有助于所需组合物的制备。这些组合物可经不同途径给药，例如用作透皮肤膏药，点剂，软膏。由于式（Ⅰ）的酸加成盐较相应的碱形式可增加水溶性，明显地更适用于制备含水的组合物。
将前面提到的药物组合物，配制成易于给药和剂量均一的剂量单位形式是特别有利的。在本说明书和权利要求书中所用的剂量单位形式涉及到适宜作单一剂量的物理分散单位。每单位含有经计算可产生所需治疗效果预定量的活性成分，并和所需的药物载体相结合。
这样的剂量单位形式的例子是，片剂（包括不包衣或包衣片），胶囊，丸剂，粉包，薄片，注射液或悬浮体，茶匙量，汤匙量等等，和它们分别的倍数。
由于本发明的化合物的止痛活性，明显地本发明可提供一种防止和抑制热血动物疼痛的方法。上述方法包括将式（Ⅰ）的化合物、其N-氧化物形式、其药物学上可接受的酸加成盐或其立体化学异构体的止痛有效量，和药物载体混合物的全身给药。
熟知防止和抑制热血动物疼痛的人员能很容易地从下文提到的试验结果定出有效量。
虽然所用活性成分的量由于患者具体情况可在较大范围内变动，剂量从约0.1毫克/公斤体重到约250毫克/公斤体重，但发现一般较好是从0.5毫克/公斤体重到50毫克/公斤体重一次或重复给药。
下面的实例是要说明而不是在各方面限制本发明范围。除特别指出者外其中全部按重量计。
实验部分
A.中间产物的制备
实例1
将75份3，6-二氯哒嗪加到300份六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure 86105558_IMG10
在900份甲苯的搅拌溶液中。全部搅拌回流4小时。蒸发反应混合物。往残留物加水。产物用三氯甲烷提取。提取液干燥，过滤和蒸发。在2-丙醇和乙醇中将残留物转成盐酸盐。将盐滤出和干燥，得28份（22%）1-（6-氯-3-哒嗪基）-六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure 86105558_IMG11
单盐酸盐（1）。
用同样方法还制备：
4-（6-氯-5-甲基-3-哒嗪基）-1-哌嗪羧酸乙酯;熔点132.2℃（2）;
六氢-1-（6-苯基-3-哒嗪基）-1H-1，4-二氮杂
Figure 86105558_IMG12
（3）是残留物;
3-氯-6-（3-甲基-1-哌嗪基）哒嗪;熔点。78.6℃（4）;
顺式-（E）-2，5-二甲基-1-（3-苯基-2-丙烯基）哌嗪（5）是残留物;和
3-氯-6-（3、5-二甲基-1-哌嗪基）哒嗪（6）。
实例2
22份4-（6-氯-5-甲基-3-哒嗪基）-1-哌嗪羧酸乙酯，28份氢氧化钾和160份丁醇的混合物搅拌回流过夜。蒸发反应混合物，加水。产物用三氯甲烷提取。干燥，过滤和蒸发提取液。加入2，2′-氧双丙烷。滤出产物和干燥，得17份（100%）3-氯-4-甲基-6-（1-哌嗪基）哒嗪（7）。
实例3
15，3份（E）-（3-氯-1-丙烯基）苯，12份2-甲基哌嗪，28.5份碳酸钠和225份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，产物用三氯甲烷提取。干燥，过滤和蒸发提取液。残留物用硅胶色谱柱纯化，用三氯甲烷和甲醇（96∶4按体积）混合液洗脱。收集纯的部分和蒸发洗脱液。在2-丙醇中将残留物转变成盐酸盐。滤出和干燥这盐，得8.27份（28.6%）（E）-3-甲基-1-（3-苯基-2-丙烯基）-哌嗪双盐酸盐;熔点202℃（8）。
B.最终产物的制备
实例4
3.8份3、6-二氯哒嗪，4.1份1-（3-苯基-2-丙烯基）哌嗪，6.4份碳酸钠和180份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中。滤出产物和溶于二氯甲烷中。水洗有机层，干燥，过滤和蒸发。残留物用在硅胶色谱柱纯化，用三氯甲烷和甲醇（98∶2按容积）混合液洗脱。收集纯的部分和蒸发这洗脱液。残留物从2-丙醇结晶出。滤出和干燥产物，得3.7份（58.8%）（E）-3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪;熔点129.0℃（1）。
用同样的方法还制备：
（E）-3-氯-6-〔2-甲基-4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕-哒嗪单盐酸盐半水合物;熔点138.4℃（2）。
实例5
将6份3，6-二溴哒嗪，4.1份1-（3-苯基-2-丙烯基）哌嗪，6.4份碳酸钠和180份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中。滤出产物并溶于二氯甲烷中。溶液用水洗，干燥，过滤和蒸发。残留物从乙醇和2-丙醇混合液结晶出。滤出并干燥产物，得2.9份（40.3%）（E）-3-溴-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪;熔点134.6℃（3）。
实例6
将3份（3-氯-1-丙烯基）苯，3份3-甲氧基-6-（1-哌嗪基）哒嗪，3.2份碳酸钠和90份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃搅拌过夜。反应混合物倾入水中，滤出产物并溶于三氯甲烷中。溶液用硅胶色谱柱纯化，用三氯甲烷和甲醇（97∶3按体积）混合液洗脱。收集纯的部分和蒸发这洗脱液。残留物从2-丙醇重结晶出。滤出和干燥产物，得1份（21%）（E）-3-甲氧基-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪〕哒嗪;熔点135.0℃（4）。
实例7
将4.7份4-氯-1-（3-氯-1-丙烯基）-苯，4份3-氯-6-（1-哌嗪基）哒嗪，5.3份碳酸钠和72份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃搅拌过夜。蒸发反应混合物，加入水。滤出产物，用水洗并溶于三氯甲烷。干燥，过滤和蒸发有机层。残留物从甲醇和2-丙醇混合液结晶出。滤出产物并干燥，得4.5份（64%）（E）-3-氯-6-〔4-〔3-（4-氯苯）-2-丙烯基〕-1-哌嗪基〕哒嗪;熔点177.9℃（5）。
用同样方法还制备：
Figure 86105558_IMG13
实例8
将6.9份甲磺酸3-苯基-2-炔丙酯，6份3-氯-6-（1-哌嗪基）哒嗪，9.54份碳酸钠和180份N，N-二甲基甲酰胺的混合物，在65℃搅拌过夜。反应混合物倾入冰水中，产物用二氯甲烷提取。干燥，过滤和蒸发提取液。残留物从2-丙醇中结晶出。滤出和干燥产物，得7.8份（83.1%）3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪;熔点123.2℃（20）。
实例9
将3.5份（E）-（3-氯-1-丙烯基）苯，4.8份3-氯
Figure 86105558_IMG14
-6-（3-甲基-1-哌嗪基）哒嗪，6.4份碳酸钠和200份4-甲基-2-戊酮的混合物，用一水分离器回流搅拌过周末。冷却后，加入水和分出层。干燥，过滤和蒸发有机层。残留物用硅胶色谱柱纯化，用三氯甲烷和甲醇（98.5∶1.5按体积）混合液作洗脱剂。收集纯的部分和蒸发这洗脱液。残留物从2-丙醇中结晶出。滤出和干燥产物，得1份（13.5%）（E）-3-氯-6-〔3-甲基-4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕-哒嗪;熔点117.2℃（21）。
用类似方法还制备：
（E）-3-氯-6-〔2-甲基-4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕-哒嗪（22）;
（E）-3-氯-6-〔2，3-二甲基-4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪〕-哒嗪（23）;
（顺式）-（E）-3-氯-6-〔2，5-二甲基-4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪单盐酸盐;熔点123.0℃（24）;
（E）-3-氯-6-〔3，5-二甲基-4-（3-苯基-2-丙烯基）1-1哌嗪基〕-哒嗪;熔点129.8℃（25）;和
（E）-3-氯-6-〔2，6-二甲基-4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕-哒嗪（26）;
实例10
7.2份3-苯基-6-（1-哌嗪基）哒嗪在200份2-丙醇中的溶液，用氯化氢饱和的2-丙醇酸化。将4.3份1-苯乙酮和0.9份聚甲醛加进去，全部搅拌3小时。加进另一部分0.9份聚甲醛和连续搅拌回流8小时。加进0.9份聚甲醛后，全部回流搅拌过周末。滤出和干燥产物，得6.9份（51.6%）1-苯基-3-〔4-（6-苯基-3-哒嗪基）-1-哌嗪基〕-1-丙酮双盐酸盐;熔点191℃（27）。
下面用同样的方法和等当量的适当的起始原料还制备：3-〔4-（6-氯-3-哒嗪基）-1-哌嗪基〕-1-苯基-1-丙酮;熔点138.2℃（28）;和
3-〔4-（6-氯-5-甲基-3-哒嗪基〕-1-哌嗪基〕-1-苯基-1-丙酮;熔点131.3℃（29）。
实例11
往搅拌的3份3-〔4-（6-氯-3-哒嗪基）-1-哌嗪基〕-1-苯基-1-丙酮和80份甲醇的混合物中分批加入0.76份硼氢化钠。加完后，在室温连续搅拌20小时。蒸发反应混合物。加水。产物用三氯甲烷提取。干燥，过滤和蒸发提取液。残留物从2-丙醇和2，2′-氧双丙烷混合液中结晶出。过滤和干燥产物，得2.5份（83%）4-（6-氯-3-哒嗪基）-α-苯基-1-哌嗪丙醇;熔点144.5℃（30）。
按同样的方法用等当量适当的起始原料还制备：
α-苯基-4-（6-苯基-3-哒嗪基）-1-哌嗪丙醇;熔点162.9℃（31）。
实例12
6.3份3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙炔基）-1-哌嗪基〕哒嗪，3份噻吩在4%的甲醇溶液和120份甲醇的混合物，在常压室温下，用2份5%铂碳催化剂进行氢化。在氢的计算量被吸收后，滤去催化剂和蒸发滤液。残留物用硅胶色谱柱纯化，三氯甲烷和乙腈（70∶30按体积）混合液用做洗脱剂，收集纯的部分和蒸发这些洗脱液。残留物从α-丙醇中结晶出。滤出和干燥产物，得1.6份（25.4%）（Z）-3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪;熔点118.0℃（32）。
实例13
往1.2份钠在30份苯甲醇的搅拌溶液中，加入7.9份（E）-3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪和170℃连续搅拌6小时。冷却后，加水及二氯甲烷。干燥分出的有机层，过滤和蒸发。残留物在硅胶色谱柱上纯化，用三氯甲烷和甲醇（98.5∶1.5体积比）混合液作洗脱剂，收集纯部分。蒸发洗脱液。残留物以2-丙醇中重结晶。过滤产物及干燥，得0.8份（10.7%）的（E）-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕-3（2H）-哒嗪酮;熔点：174.8℃（33）
实例14
将1.5份（Z）-2-丁烯二酸在40份2-丙酮中的温热溶液加到3.93份（E）-3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪在80份2-丙醇的搅拌着的溶液中。滤集盐，并干燥，得到5.3份（98.4%）的（E）-3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪（Z）-2-丁烯二酸盐（1∶1）;熔点：179.8℃（34）。
用类似方法还制备：
（E）-3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪单盐酸盐;熔点：245.8℃（35）;（+）-（E）-3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪〔R-（R＊，R＊）〕-2，3-二羟基丁二酸盐（1∶1），半水合物;熔点：131.9℃;
〔α〕25 D＝+9.67（C＝1%在甲醇中）（36）;和
（E）-3-氯-6〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪〕哒嗪二盐酸盐;熔点：249.7℃（37）。
实例15
将5.5份3-氯-过氧苯甲酸一次加到10份（E）-3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪〕哒嗪在300份三氯甲烷的搅拌着的冷却（冰浴，-15℃）溶液中。在三小时内使混合物达到室温，再冷却，再回到室温过夜。在冷却下将另一份5.5份的3-氯-过氧苯甲酸加入，混合物允许达到室温。用碳酸氢钠溶液洗混合物两次，干燥有机层，过滤和在38℃蒸发。残留物在2-丙醇中搅拌几个小时，滤集沉淀产物并溶解在三氯甲烷，甲醇，及氢氧化铵（90∶10∶1，体积比）的混合液中，混合物经硅胶过滤，用同样的混合液作洗脱液。蒸发所需部分，残留物在2，2′-氧代双丙烷中煮沸、滤集产物，用乙腈重结晶，滤集产物，在蒸空下干燥，得1.2份（11.3%）的（E）-3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪，4-氧化物;熔点：141.7℃（38）。
C.药理的实例
式（Ⅰ）类的化合物及它们在药理上可接受的酸加成盐的有用的药理性质，可以用“尾巴收回试验及用“乙酸诱导大鼠翻滚试验”来证实。
实例16
尾巴收回试验
将体重200克±5克Wistar雄性大鼠禁食过夜，水可任意得到。给试验动物口服，用氯化钠使成等渗的含不同浓度测试化合物的水溶液。将这样处理的大鼠放入个别监禁的笼子中。在给药后不同时间的期间内，将尾巴低处5公分部分，浸入一个充满恒温55℃水的杯子中。在浸泡10秒钟的期间，定出典型尾巴收回反应。当测试化合物的剂量在超过10秒钟的时间期间内，能抑制50%试验动物的典型尾巴收回反应，即定为ED50值，以毫克/公斤体重表示。对一些式（Ⅰ）类化合物及其药物学上能接受的酸加成盐的所述ED50值收集在表1中。
实例17
乙酸诱导大鼠翻滚试验。
乙酸诱导大鼠翻滚试验，已知对评价测试化合物的止痛性质，是很有用的工具（参看同此有关的Drug    Research（药物研究），25，1505～1509（1975））。
方法
全部使用体重约100克的Wistar大鼠，给大鼠腹膜内（i.p.）注射0.5毫升1%乙酸水溶液，并分别放在玻璃容器内以便观察。挑选出在注射后10分钟内能展示至少10次翻滚的大鼠。5分钟后（在注射乙酸后15分钟）注射测试化合物。45分钟后（在注射乙酸后60分钟）观察动物15分钟，计数在此期间的翻滚数。50%试验动物的最低有效剂量（ED50）是这样定的，即在15分钟观察期间内，在50%的试验动物中，能使翻滚次数降低少于16次的剂量（毫克/公斤体重）。
式（Ⅰ）的一些化合物及其药物学上可接受酸的加成盐的所述ED50值汇总在表Ⅰ中。
表1
化合物    尾巴收回试验    大鼠翻滚试验
编号 ED50（毫克/公斤体重） ED50（毫克/公斤体重）
1    20    5
3    -    10
4    40    5
5    -    40
7    40    20
8    -    2.5
9    -    10
10    -    20
11    -    40
12    -    10
13    -    40
14    -    40
18    -    40
19    -    10
37    ＜40    10
2    10    5
38    ≥20    10
D）组合物实例
根据本发明，下列配方例示典型的药物组合物，以剂量单位形式适合于动物及人全身给药。
用在所有实例中的“活性成分”（A、I），为式（Ⅰ）的一个化合物或其一个药物学上可接受的酸加成盐。
实例18：口服滴剂
在60～80℃将500克A.I.溶解在0.5升2-羟基丙酸及1.5升聚乙二醇中。冷却到30～40℃后，加入35升聚乙二醇。混合物充分搅拌。然后将1750克糖精钠在2.5升纯水中的溶液加入。在搅拌中加入2.5升可可调味香料及适量聚乙二醇，使体积成50升。即得到每毫升含有10毫克A.I.的口服滴剂溶液。所得溶液灌入适宜的容器中。
实例19：口服溶液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯及1克4-羟基苯甲酸丙酯，溶于4升沸腾的纯化水中。先将10克2，3-二羟基丁二酸然后将20克A.I.溶于3升上面制得的溶液中。制成后的溶液与前面溶液的剩余部分合并，并加入12升1，2，3，-丙三醇和3升70%山梨醇溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水中，加入2毫升覆盆子精及2毫升醋栗精。这样制成的溶液与前制成的溶液合并，加适量水使体积成为20升即做成口服溶液为每茶匙（5毫升）含20毫克活性成分。将所得的溶液灌入合适的容器中。
实例20：胶囊
将20克A.I，6克十二烷基硫酸钠，56克淀粉，56克乳糖，0.8克胶体的二氧化硅以及1.2克硬脂酸镁放在一起激烈搅拌。随后将得到的混合物，填装于1000个适宜的硬性胶囊中。每一个含有20毫克活性成分。
实例21：薄膜包衣片
片芯的制备
将100克A.I，570克乳糖及200克淀粉混合均匀，然后用5克十二烷基硫酸钠及10克聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon-k90
Figure 86105558_IMG15
）在约200毫升水的溶液湿润。将潮湿粉末混合物过筛，干燥，再过筛。然后加100克微晶纤维（Avicel
Figure 86105558_IMG16
）及15克氢化植物油（Sterotex
Figure 86105558_IMG17
）。全部混合均匀，压成片子，得10，000片。每片含活性成分10毫克。
包衣
将5克乙基纤维素（Ethocel 22cps
Figure 86105558_IMG18
）在150毫升二氯甲烷中的溶液，加到10克甲基纤维素（Methocel 60 HG ）在75毫升变性酒精的溶液中。然后将75毫升二氯甲烷及2.5毫升1，2，3-丙三醇加入。将10克聚乙二醇熔化，并溶解于75毫升二氯甲烷中。后制的溶液加到前面的溶液中，然后将2.5克十八烷酸镁，5克聚乙烯吡咯烷酮及30毫升浓色素悬浮液（Opos-pray K-1-2109 ）加入，整个溶液使均匀。
在制包衣设备中用得到的混合物把片芯包衣。
实例22：注射用溶液。
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯及0.2克4-羟基苯甲酸丙酯，溶入约0.5升注射用沸水中。冷却至约50℃，在搅拌下将4克乳酸，0.05克丙二醇及4克A.I.加入。溶液冷却至室温，补充适量的注射用水使成1升，得到每毫升含4毫克A.I.的溶液。溶液经过滤消毒（u.s.p.ⅩⅦ    p.811）灌入消毒容器中。
实例23：栓剂
将3克A.I.溶于3克2，3-二羟基丁二酸在25毫升聚乙二醇400的溶液中。将12克表面活性剂（SPAN
Figure 86105558_IMG21
）与适量甘油三酯（Witepsol 555
Figure 86105558_IMG22
）到300克，在一起熔融。后面制得的混合物与前面制得的溶液充分混合。在37～38℃将这样得到的混合物倒入模子中，形成100个栓剂。每个含30毫克活性物质。

Claims (3)

1、制备具有下式(Ⅰ)的化合物，其N-氧化物形式、一种药物学上可接受的酸加成盐或者可能的立体化学异构形式的方法，
其中R是氢，卤素，C1-6烷氧基，羟基或苯基；
m是整数2或3；
R1，R2，R3和R4每个可独立是氢或C1-6烷基；
或当R3和R4取代在不同碳原子上，R3和R4连在一起，可以形成二价残基：-CH2-CH2-；
R5是(芳基)C2-6烯基，(芳基)C2-6炔基，(芳基)(羟基)-C1-6烷基或(芳基)(氧代)C1-6烷基；
其中芳基是任选地被多至三个取代基取代的苯基，这些取代基每个可独立地选自：包含卤素、C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷氧羰基的组中，噻吩基，如萘基；其特征在于
a)在反应惰性溶剂中式(Ⅱ)的胺与式(Ⅲ)试剂的N-烷基化
Figure 86105558_IMG2
Figure 86105558_IMG3
其中W代表一个活性离去基团；或
b)在反应惰性溶剂中式(Ⅳ)的胺与式(Ⅴ)试剂的N-烷基化
Figure 86105558_IMG4
其中W代表活性离去基团；或，任选地按已知技术的基团变换方法互相转变式(Ⅰ)的化合物；如需要，最好在反应惰性溶剂中用过氧化合物处理，将式(Ⅰ)化合物转变成N-氧化物形式；若进一步需要，用适宜的酸处理将式(Ⅰ)化合物转变成治疗上有活性的非毒性的酸加成盐形式；或相反，用碱将酸加成盐转变成游离碱形式；和/或制备其立体化学的异构形式。
2、从组中选出的包含（E）-3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯）-1-哌嗪基〕哒嗪或其药物上可接受的酸加成盐的化合物的制备方法，其特征在于，将3，6-二氯-哒嗪或其酸加成盐与1-（3-苯基-2-丙烯基）哌嗪或其酸加成盐，在适宜的反应惰性溶剂中反应;如需要，用适宜的酸处理使得到的化合物转变成治疗上有活性的非毒性的酸加成盐形式，或相反，用碱使酸加成盐转变成游离碱形式。
3、按照权利要求1的方法，其中R是卤素，R5是2-芳基-2-丙烯基，R1，R2，R3及R4是氢和m是2。
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