HU195501B - Process for producing /4-substituted-piperazinyl- and -homopiperazinyl/-pyridazines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing /4-substituted-piperazinyl- and -homopiperazinyl/-pyridazines and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU195501B HU195501B HU863248A HU324886A HU195501B HU 195501 B HU195501 B HU 195501B HU 863248 A HU863248 A HU 863248A HU 324886 A HU324886 A HU 324886A HU 195501 B HU195501 B HU 195501B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- aryl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
A találmány tárgya az (I) általános képletű piperazinil-piridazin-származékok és e vegyületek piperazin- és homopiperazin- N-oxidjainak, valamint gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóinak előállítására szolgáló eljárás. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek; analgetikuinként és köhögéscsillapító szerként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy fenilcsoport, m értéke 2 vagy 3,
R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 legalább egyike hidrogénatom,
R5 jelentése aril-(2—6 szénatomos alkenil)-csoport, aril-(2—6 szénatomos a!kinil)-csoport, vagy az alkilcsoporton egy hidroxil- vagy egy oxocsoportot tartalmazó aril-(l—6 szénatomos alkilj-csoport; az arilcsoport jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxivagy trifluor-melil-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy tienil- vagy naftiícsoport.
A J. Med. Chem. 24, 59-63 (1983) számos lH-imidazolil-piperazint ismertet; az 55 583 számú európai közzétételi irat,a 4 110 450, a 4 104 385 és a 2 985 657 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások piperaziníl-, pirrolidinil- és piperidinil-csoporttal szubsztituált piridazin-származékokat ismertetnek közbenső termékként. Szintén közbenső termékként ismertetik a 9 655 számú európai közzétételi iratban a 3-klór-6-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-piridazint és az l-klór-4-(4-hidroxi-piperidino)-ftalazint.
Számos adrenolitikus, antihisztamin vagy analgetikus hatású 1 -piperazinil-piriduzint írnak le az irodalomban. [J. Med. Chem. 6, 541-544 (1963), 8, 104-107(1965) és75, 285-301 (1972)].
A találmány szerinti vegyületek eltérnek az ismert származékoktól, minthogy a piridazin csoporton levő szubsztituensek eltérőek. Különbség mutatkozik ezenkívül az analgetikus és az antitussiv tulajdonságok tekintetében is.
Az (I) általános képletben lévő szubsztituensek jelentésének értelmezésénél a halogén jelentése: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; az 1—6 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, így többek között meti!-, etil-,
1-metil-etil-, 1,1-dinretií-etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport. A 2—6 szénatomos alkenilcsoportok közül megemlítjük a 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-pentenil-csoportot; a 2—6 szénatomos alkinil-csoportok közül megemlítjük többek között a 2-propinil-, a 2-butinil-, 3- bu ti nil-, 2-pe ntenilcsopor toka t.
R3 és R4 azonos vagy eltérő szénatomon, vagy a két nitrogénatomot összekötő — CmH2tn vagy -CH2-CH2csoporton helyezkedhet el.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek piperazin- és homopiperazin N-oxid származékainak előállítása is. A vegyületben egy vagy két nitrogénatomot lehet N-oxiddá alakítani. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben egy nitrogénatom van oxidált alakban.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösen azokat állítjuk elő, amelyekben R jelentése halogénatom, R5 jelentése 3-aril-2-propcnilcsoport, R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és ni értéke 2.
A találmány szerinti vegyületek közül legkedvezőbb hatással rendelkezik a 3-klór-6-[4-(3-fenil-2-propenil)l-piperazinil]-piridazin, valamint e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sója és sztereoizomerjei.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy (II) általános képletű amin-származékokat (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; a műveleteket az N-alkilezési eljárások szerint hajtjuk végre. A reakciót az A reakcióvázlat szemlélteti, ahol a (III) általános képletben W jelentése könnyen leszakadó csoport, így például hidrogénatom, mint fluor, klór, bróm- vagy jód, vagy egy szulfoniloxiesoport, így mclilszuifoniloxi-csoport vagy 4-inctil-fciiilszuifonil-oxi-csoport; 1-6 szénatomos alkil-oxi- vagy
1—6 szénatomos alkil-tiocsoport.
A (11) és (111) általános képletű vegyületeket közömbös szerves oldószerben, így aromás szénhidrogénben mint például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol; rövidszénláncú alkaiiolban, így például metanolban, etanolban, 1-butanolban; ketonban, így például 2-propanonban, 4-metil-2-pentanonban; éterben, így például 1,4-dioxánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban; dipoláris aprotonos oldószerben, így például N.N-dimetil-formamidban (DMF), N,N-dimetil-acetamidban (DMA), dimetilszulfoxidban (DMSO) nitrobenzolban, vagy például l-metil-2-pirrolidonban reagáltatjuk. A reakció során felszabaduló savat előnyösen bázissal kötjük meg. Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-karbonátot, vagy -hidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet vagy valamely szerves bázist, így például Ν,Ν-dietil-etán-amint, vagy N-(l-metil-etil)-2-propán-amint. Bizonyos esetekben előnyös ha jódsót. mint alkáli-metiljodidot adunk a reakcióelegyhez, Az alkilezési reakciót végezhetjük oly módon is, hogy a reakciókomponenseket összekeveijük és/vagy megölnie sz tjük célszerűen egy bázis jelenlétében. A reakciósebesség növelésére célszerű a reakcióelegyet melegíteni.
Az (1) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, ha a (IV) általános képletű aminvegyületeket N-alkilezésnek vetjük alá; erre a célra (V) általános képletű vegyületeket használhatunk. A műveletet a (II) és (III) általános képletű vegyületeknél leírtak szerint végezzük. A reakciót a B reakcióvázlat mutatja be. Az (V) általános képletben W jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése 3-aril-3-oxo-propil oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 1-aril-etanon-származékot (IV) általános képletű piperazinnal reagáltatjuk formaldehid vagy e vegyület polimer alakjának és oldószer jelenlétében. Oldószerként használhatunk például alkoholt, így metanolt, etanolt, 2-propanolt stb.
Az (I) általános képletű vegyületek utólagos átalakítással további, az (I) általános képlet alá tartozó vegyületté alakíthatók át. Így például az R5 helyében aril-oXo(1-6 szénatomos)alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képlet alá tartozó vegyületté alakíthatók, amelyek képletében R5 jelentése aril-hidroxi-(l—6 szénatomos)alkilcsoport; az átalakítást redukció útján, így például komplex fémhidriddel, mint
195 50 nátrium-bórhidrid, oldószeres közegben végezhetjük; oldószerként használhatunk alkoholt, mint metanolt vagy etanolt.
Az R5 helyében aril-(2—6 szén atomos)-alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ismert módon végzett redukcióval R5 helyében aril-(2—6 szénatomos)-alkenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk; a redukciót megfelelő katalizátor, mint például aktívszenes platina, aktívszenes palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel hajthatjuk végre.
Az R helyében halogénatomot tartalmazó vegyületek átalakíthatok R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté is. Az átalakítást ismert módon hidrogenolízis segítségével végezhetjük; igy a kiindulási anyagként szereplő vegyületet oldószerben, hidrogén atmoszférában melegítjük, a művelethez katalizátort, így például aktívszenes palládiumot vagy más hasonló katalizátort használhatunk.
Az R helyében halogénalomot tartalmazó vegyületek R helyében hidroxiesoportot tartalmazó származékokká alakíthatók hidrolízis útján. A műveletet lúgos-vizes oldatban végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert eljárással piperazin-, illetve homopiperazin- N-oxid-származékokká alakíthatjuk át. Az N-oxid származékká való átalakítást szerves vagy szervetlen peroxidok segítségével végezhetjük el. A szervetlen peroxidok közül említjük meg a hidrogén-peroxidokat, alkálifém- vagy alkáliföldfémperoxidekat, így a nátrium-peroxidot, kálium-peroxidot, bárium-peroxidot, szerves peroxidként említjük meg például a benzoesav-peroxidot, vagy a halogénnel szubsztituált benzoesav-peroxidokat, mint a 3-klór-benzoesavperoxidot, továbbá az alkáli-karbonsav-peroxidokat, igy az ecetsav-peroxidot, valamint az alkil-hidrogén-peroxidokat, mint például a terc-butil-hidrogén-peroxidot. Oldószerként használhatunk például vizet, rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt, etanolt, propanolt, butanolt, továbbá szénhidrogéneket, mint benzolt, metilbenzolt, dinietil-benzolt, ketonokat, mint 2-propanont,
2-butanont, stb.; halogénezett szénhidrogéneket, mint diklór-metánt, triklór-metánt; valamint e vegyületek elegyét. A reakció sebességének növelésére célszerű a reakcióelegyet melegíteni.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a reakcióelegyből elkülönítjük és szükség esetén ismert módon tisztítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, és megfelelő savval kezelve nem-toxikus savaddíciós sóvá alakíthatók át. Savként használhatunk szervetlen savakat, így halogén-hidrogénsavakat, mint sósavat, hidrogénbromidot; kénsavat, salétromsavat, foszforsavat; továbbá szerves savakat, mint péidául ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, etán-dikarbonsavat, propán-dikarbonsavat, butándikarbonsavat, (Z)-2-butén-dikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-bután-dikarbonsavat, 2,3-hidroxi-bután-dikarbonsavat, 2-hidroxi-1,2,3-propántrikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzol-szulfonsavat, ciklohexánszulfamint, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxibenzoesavat, stb. A fentiek szerint előállított savaddíciós sók viszont lúgos kezeléssel szabad bázissá alakíthatók át.
A kiindulási anyagok és közbenső termékek közül több vegyület ismert; e vegyületeket ismert módon lehet doállítani, illetőleg e vegyületek az 55 583 számú európai szabadalmi leírásban, a 2 985 657 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban vannak ismertetve.
A (II) általános képletű vegyületek oly módon állítnatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű gyűrűs iminvegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagálóinak. A reakció során (VII) általános képletű közbenső '.ermékek keletkeznek, amelyekről a P csoportot leszakítva, (ü) általános képletű vegyületek keletkeznek. A P jelentése védőcsoport, amint ϊ-6-alkoxi-karbonil-, arilnetoxi-karbonil-, aril-metil-, arilszufonil-, stb. A (VII) általános képletű vegyületekről a P csoport leszakítása sínért módon történhet, így lúgos vagy savas közegben /égzett hidrolízissel. A reakció lefutását a C reakció'ázlat szemlélteti.
A (IV) általános képletű vegyületeket célszerűen úy módon lehet előállítani, hogy a (VI) általános képiét» gyűrűs amin vegyületeket (III) általános képletű piridazinnal reagáltatják, majd a reakciót követően a Kapott (Vili) általános képlett: vegyületekről a védőcsoportokat eltávolítják. (D reakcióvázlat).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek több asszimetriás szénatomot tartalmazhatnak. Az asszimetriás csoportok R vagy S konfigurációjúak lehetnek; ahol az R és S konfiguráció íz irodalomban leírt szabályokkal van összhangban. ÍJ. Org. Chem. 35, 2849-2869 (1970)].
Ezen túlmenően a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek E vagy Z alakban fordulhatnak elő. Az E és Z megjelölés az irodalomban leírtakkal van összhangban. [J. Org. Chem. 35, 2849—2867 (1970)].
Az (I) általános képletű vegyületek sztcrcokéiniailag tiszta alakjait ismert módon állíthatjuk elő. A diasztereonereket fizikai módszerekkel választhatjuk el egymástól, így szelektív kristályosítást vagy kromatográfiát alkalmazhatunk; végezhetünk továbbá ellenáramú megosztást is; az enantiomereket egymástól szelektív kristályosítással választhatjuk szét optikailag aktív savakkal képezett diasztereomer sóikon keresztül.
A sztereoizomerekből kiindulva, amennyiben az előállítást sztereospecifikusan végezzük, a megfelelő, sztereokémiailag tiszta izomer alakhoz jutunk. Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeinek előállítása is a találmány oltalmi köréhez tartozik.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek figyelemreméltó farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek. E vegyületek analgetikumként használhatók, melegvérű állatoknál fájdalomcsillapítóként alkalmazhatók. Ezenkívül a vegyületek köhögésellenes Itatással is rendelkeznek; így köhögés kezelésére használhatók; ezenkívül vírus-ellenes hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kedvező gyógyászati hatását az alábbi vizsgálatok segítségével ellenőrizhetjük; farok visszahúzás vizsgálata, valamint ecetsawal előidézett görcsök vizsgálata patkányokon.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és vegyületek savaddíciós sóit gyógyászatilag megfelelő készítmények formájában adhatjuk a betegnek lájdalomés köhögéscsillapító szerként.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és e vegyületek savaddíciós sóit gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokkal elegyítjük; a hordozóanyagot a készítmény formájától függően választjuk meg. A gyógyászati készítményeket beadhatjuk orálisan, rektálisan, 3
-359 · 501 perkután vagy parenterális injekció formájában. Az orális készítmények előállításához használhatunk vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat; készíthetünk folyékony készítményeket, szuszpenziókat, szirupokat, elixireket, vagy oldatokat. Szilárd hodrozóanyagként használhatunk keményítőt, cukrokat, kaolint, csúsztatószert, kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, a porok, tabletták, drazsék és kapszulák készítéséhez. A könnyű adagolás miatt az orális készítmények közül célszerűen tablettákat és kapszulákat állíthatunk elő; ezekhez szilárd hordozóanyagokat használunk. A parenterális készítményekhez steril vizet használunk, de ezenkívül alkalmazhatunk egyéb komponenseket is, így például oldódást-elősegítő anyagokat. Az injekciós készítmények előállításához elsősorban só-oldatot, glükóz oldatot, vagy ezek elegyét alkalmazzuk. Használhatunk azonban egyéb folyékony vívőanyagot is, továbbá szuszpendálószereket. A percutan készítményekhez célszerűen valamely, a felszívódást elősegítő anyagot adagolunk, továbbá ncdvcsítőszcreket, amelyeket célszerűen egyéb adalékanyagokkal együtt adhatunk; az adalékanyagok megválasztásánál ügyelni kell arra, hogy ezek ne fejtsenek ki kedvezőtlen hatást a bőrre. Az adalékanyagok elősegítik a készítmény előállítását, valamint a bőrre való felvitelét. A készítményeket különféle úton adhatjuk: így transzdermális készítményként, vagy kenőcs formájában. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sói könnyebben oldódnak, mint a bázisok, ezért a sók alkalmasabbak a gyógyászati készítmények előállítására.
Különösen előnyös, ha a gyógyászati készítményeket az adagolás megkönnyítésére kisebb dózis egységekben állítjuk elő, ahol minden egyes dózisegység a kívánt gyógyászati hatás biztosításához szükséges hatóanyagot tartalmazza.
Jól adagolható dózisegységek állíthatók elő tabletta, drazsé, kapszula, por-tasak, injekciós-oldat vagy szuszpenzió formájában.
A találmány szerinti vegyületeket bázis, savaddíciós só, piperazin — illetve homopiperaziu — N-oxid és/vagy sztereoizomer formájában használjuk fel a kívánt analgetikus hatás biztosítására.
A hatásos dózis értékét a biológiai vizsgálatok alapján állapíthatjuk meg.
A hatóanyagot 0,1 mg/kg testtömeg és 250 mg/kg testtömeg közötti, előnyösen 0,5—50 mg/kg testtömeg közötti mennyiségben adjuk a kezelt betegeknek.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.
A. Kiindulási anyagok előállítása
1. példa
300 rész hexahidro-lH-l,4-diazepinnek 900 rész metil-benzollal készült oldatához 75 rész 3,6-diklórpiridazint adunk keverés közben. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. A keletkezett terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanol és etanol oldatban sósavas sóvá alakíljuk. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk. 28 rész l-(6-klór-3-piridazinil)-hexaliidro-lH-l,41 diazepin-monohidro-kloridot kapunk. (1) Hozam: 22%.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-(6-klór-5-metil-3-piridazinil)-l-piperazin-karbonsavetil-észter; Op.: 132,2 °C (2);
hexahidro-1 -(6-fenil-3-piridazinil)-1 Η-1,4- diazepin;
(3) ;
3-klór-6-(3-nietil-l-pipcrazinil)-piridazin; Op.: 78,6 C (4) ; és
3-klór-6-(3,5-dimetiI-l-piperazinil)-piridazin (6).
2. példa rész 4-(6-klór-5-mctii-3-pir idazinil)-1 -piperazin15 karbonsav-ctil-észlcrt, 28 rész kálium-liidroxldot és 160 rész 1-butanolt egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd vizet adunk hozzá. A keletkezett végterméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Diizopropil-élert adunk a maradékhoz. A keletkezett terméket leszűrjük, szárítjuk; 17 rész 3-klór-4-metil-6-(l-piperazinil)-piridazint kapunk. Hozam: 100%; (7).
3. példa
15,3 rész (E)-(3-klór-l-propenil)-benzolt, 12 rész 2metil-piperazint, 28,5 rész nátrium-karbonátot és 225 30 rész Ν,Ν-dimetil-formamidot egy éjszakán át 65 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a keletkezett vegyületet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton 35 tisztítjuk; ehhez szilikagélt alkalmazunk, eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyííjtjük, az eluálószert lepároljuk, A maradékot 2-propanolban sósavas sóvá alakítjuk. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk; 8,27 40 rész (E)-3-nietil-l-(3-fcni!-2-propciiil)-pipcrazin-di!iidrokloridot kapunk. Hozam: 28,6%; Op.: 202 °C; (8). Hasonló módon állítjuk elő a crsz-(E)-2,5-dimetil-l-(3fenil-2-propenil)-piperazint (5) is.
B. Végtermékek előállítása
4. példa
Γ’θ 3,8 rész 3,6-dikló r-piridazint, 4,1 rész l-(3-fenil-2propenil)-piperazint, 6,4 rész nátrium-karbonátot és 180 rész Ν,Ν-dimetil-formamidot 65 °C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetünk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kapott terméket leszűrjük, diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; ehhez szilikagélt és eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert clpárolog(’θ tatjuk. A maradékot 2-propanolból átkristályositjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk; 3,7 g (E)-3-klór6-[4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazint kapunk (1). Hozam: 58,8%. Op.: 129,0°C.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet:
195 501 (E)-3-klór-6-[2-metil-4-(3-fenil-2-propenil)l-piperazinil)-l-piperazinil]-piridazin-monohidro-klorid-!iemihidrát (2); Op.: 138,4 °C.
5. példa rész 3,6-dibróm-piridazint, 4,1 rész l-(3-fenil-2-propenil)-piperazint, 6,4 rész nátrium-karbonátot és 180 rész N,N-dimetil-acetamidot 65 °C hőmérsékleten egy éjszakán 10 át kevertetünk. A reakcióelegyet ezt követően jeges vízbe öntjük. A terméket leszííijük, majd diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűijük, majd betöményítjük. A maradékot etanoi és 2-propanol elegyéből átkristályositjuk. A terméket leszűrjük, 15 szárítjuk; 2,9 rész (E)-3-bróm-6-[4-(3-feníl-2-propenÍl)l-piperazinilj-piridazint (3) kapunk. Hozam: 40,3%; Op.: 134,6 °C.
6. példa rész (3-klór-l-propenil)-benzolt, 3 rész 3 metoxi-6(l-piperazinil)-piridazint, 3,2 rész nátrium-karbonátot és 90 rész Ν,Ν-dimetil-acetamidot elegyítünk, majd egy 25 éjszakán át kevertetjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kapott terméket leszűrjük, majd trlklórmetánban felvesszük. Az így kapott oldatot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatárányú elegyét 3θ alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűijük, szárítjuk; 1 rész (E)-3-metoxi-6-[4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazint(4) kapunk. Hozam: 21 %; Op.: 135 °C.
7. példa
4,7 rész 4-klór-l-(3-klór-l-propenil)-benzolt, 4 rész 3-klór-6-(l-piperazinil)-piridazint, 5,3 rész nátrium-karbonátot és 72 rész N,N-dinietil-forniamidot 65 °C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetünk. A reakcióelegyet szt követően bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. A kapott terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd triklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük, majd betöményítjük. A maradékot metanol és 2-propanol elegyéből átkristályositjuk. A terméket leszűijük, szárítjuk; 4,5 rész (E)-3-klór-6-[4-[3-(4-klór-fenil)-2-prope!iil]-l-piperazinil]-piridazint (5) kapunk. Op.: 177,9 °C. Hozam: 64%.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket is.
8. példa
6,9 rész 3-fenil-2-propanol-inctánszulfonátot (észter) j rész 3-klór-6-(l -piperazinil)-piridazint, 9,54 rész nát'ium-karbouátot és 180 rész Ν,Ν-dimetil-formamidot így éjszakán át 65 °C hőmérsékleten kevertetünk. Ezitán a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a keletkezett vegyületet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot
2-propanolból átkristályositjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk; 7,8 rész 3-klór-6-[4-(3-fenil-2-propinil)l-piperazinil]-piridazint (20) kapunk. Hozam: 83,1%; Op.: 123,2 °C.
9. példa
3,5 rész (E)-(3-klór-l-propenil)-benzolt, 4,8 rész
3-klór-6-(3-metíl-l-piperazinil)-piridazint, 6,4 rész nát'ium-karbonátot és 200 rész 4-metil-2-pentanont elegyítünk, és egy hétvégén keresztül az elegyet Dean Stark berendezés és visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, vizet adunk bozzá, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist ezután szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton szilikagél segítségével tisztítjuk. Eluálószerként triklór-metán és metanol
98,5 :1,5 arányú elegyét alkalmazzuk. Λ tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maralékot 2-propanolból átkristályositjuk. A kapott teriné4R
1. Táblázat
| Vegyület sorszáma | R | m | R5 | Izomer alak | Bázis vagy só | Op. (°C) |
| 6 | c6hs- | 2 | c6hs- | E | bázis | 176,8 |
| 7 | Cl- | 3 | C6Hs- | E | bázis | 130,9 |
| 8 | H- | 2 | c6h5- | E | 2HC11/2H2O | 225,2 |
| 9 | ch3o- | 2 | 4-F-C6H4- | E | bázis | 143,1 |
| 10 | Cl- | 2 | 4—F-C6H4- | E | bázis | 165,7 |
| 11 | H— | 2 | 4-F-C6H4- | E | bázis | 127,1 |
| 12 | Cl- | 2 | 2-tienil | E | bázis | 127,1 |
| 13 | Cl- | 2 | 4-CH3-C6H4- | E | bázis | 164,0 |
| 14 | Cl- | 2 | 4—CH30—C6H4— | E | bázis | 146,8 |
| 15 | c6Hs- | 3 | 2-tienil | E | bázis | 124,9 |
| 16 | H | 2 | 4-CH3-C6H4- | E | bázis | 125,2 |
| 17 | c6hs- | 2 | 4F—C6H4— | E | bázis | 197,3 |
| 18 | c6h5- | 2 | 4CH3O—C6H4— | E | 2HC11/2H2O | 200,6 |
| 19 | C6Hs- | 3 | c6h5- | E | bázis | 104,1 |
195 501 két leszűqük, szárítjuk; 1 rész (E)-3-klór-6-(3-metil-4(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazint kapunk; Op.: 117,2°C(21).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
(E)-3-klór-6-[2-nietil-4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinilj-piridazin (22);
(E)-3-klór- 6-[ 2,3- dimetii - 4-(3-fenil-2-propenil)-l -piperazinill-piridazin (23);
(cisz)-(E)-3-klór-6-(2,5-ditnetil-4-(3-fenil-2-propeuí!)-lpiperazinilj-piridazin-monohidroklorid; Op.: 123,0 °C (24);
(E)-3-klór-6-(3,5-dimetiI-4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazin;Op.: 129,8 °C (25); és (E)-3-klór- 6-(2,6-dimetii-4-(3-fenil-2-propcnil)-l-pipcrazinilj-piridazin (26).
10. példa
7,2 rész 3-fenil-6-(l-piperazinil)-piridazint 200 rész
2-propanolban oldunk, az oldatot sósavval telített
2-propanollal megsa vany ltjuk. 4,3 rész l-fcnil-clanont és 0,9 rész paraformaldehidet adunk az elegyhez, majd az egészet 3 óra hosszat kevertetjük. Újabb 0,9 rész paraformaldehidet adunk ezután az elegyhez, majd a keverést és forralást visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 óra hosszat tovább folytatjuk. Ezután ismét 0,9 rész paraformaldehidet adunk az elegyhez, majd a forralást és keverést egy hétvégen tovább folytatjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. 6,9 rész 1 -fenil-3-(4(6 -fenil -3 - piridazínil) - 1-piperazinil]-1 -propánon- dihidrokloridot (27) kapunk, Op,: 191 °C,
Fentiek szerint eljárva, és a megfelelő kiindulási anyagokat fenti arányban alkalmazva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
3-(4-(6-klór-3-pii idazinil)- 1-piperazinil]-1- fenil -l-ptopanon;Op.: 138,2 °C (28); és
3-[4-{6-klór-5-metil-3-piridazinil)-l-piperazÍnil]-l-fenil1-propanon; Op.: 131,3 C (29).
11. példa rész 3-(4-(6-klói-3-piridazinil)-1-piperazinil]-l-fenil1-propanonnak 80 rész metanollal készült oldatához keverés közben 0,78 rész nátrium-bórhidridet adunk. A reakció befejeződése után a keverést szobahőmérsékleten 20 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet betöményítjük, vizet adunk hozzá, majd a keletkezett terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, leszűrjük, majd betöményítjük. A maradékot 2-propanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A keletkezett terméket leszűrjük, szárítjuk, 2,5 rész 4-(6-klór3-pÍridazinil)-a-fenil-l-piperazin-propanolt (30) kapunk, Op.: 144,5 °C; Hozam: 83%,
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet:
a-fenil-4-(6-fenil-3-piridazinil)-l-piperazin-propanol;
(31).
12. példa
6,3 rész 3-klór-6-[4-(3-fenil-2-propinil)-l -piperaziniljpiridazínt, 3 rész, 4 %-os metanolos tiofén oldatot és 120 6 rész metanolt normál nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezünk, katalizátorként 2 rész 5%-os aktívszenes platinát alkalmazva. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűqük, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és acetonitril 70:30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk; 1,6 rész (Z)-3-klór-6-(4-(3fcnil-2-propcnil)-1 -piperazinilj-piridazint (32) kapunk. Op.:118,0 °C. Hozam: 25,4%.
13. példa
1,2 rész nátriumot 30 ml benzol-metanolban oldunk, az oldathoz keverés közben 7,9 rész (E)-3-klór-6-(4-(3fenil-2-propcni!)-l-píperaziuil]-piridazint adunk, majd a keverést 170 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat foly tatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vizet és diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, szüljük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol
98,5 :1,5 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk; 0,8 rész (E)-6-[4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazmil]-3(2H)-piridazinont (33) kapunk. Op.: 174,8 C. Hozam: 10,7%.
14. példa
3,93 rész (E)-3-klór-6-(4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinilj-piridazint 80 rész 2-propanolban oldunk, az oldatához keverés közben 1,5 rész (Z)-2-butén-dikarbonsavnnk 40 rész 2-propanolíal készült meleg oldatát adjuk. A keletkezett sót leszűrjük, szárítjuk, 5,3 rész (E)-3-klór-6[4-(3-fenH-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazin-£Z)-2-buténdikarbonsav sót (34) kapunk. Op.: 179,8 C. Hozam: 98,4%.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
(E)-3-klór-6-(4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazin-nionohidroklorid; Op.: 245,8 °C (35);
(+) -(E) -3-klór - 6-[4Á3-fenil-2-propenil)-l-piperaziniljpiridazin-(R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav (1 :1) henrihidrát; Op.: 131,9 °C; [α]θ=+9,67 (c = = 1% metanolban) (36); és (E)-3-klór-6-(4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazin-dihidroklorid; Op.: 249,7 C (37).
15. példa — 15 °C hőmérsékletű jégfürdőn 10 rész (E)-3-klór-6(4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazinnak 300 rész triklór-metánnal készült oldatához keverés közben 5,5 rész 3-klór-benzoesavperoxidot adunk egy adagban hűtés és keverés közben. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet nátriumhidrogén-karbonát oldattal kétszer mossuk. A szerves Fázist szárítjuk, szűrjük, majd 38 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot néhány óra hosszat 2-propanol-61
195 501
2. Táblázat bán kevertetjük. A lecsapódó terméket leszűrjük, triklórmetán, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyében oldjuk; az elegyet szilikagélen átszűrjük, eluálószerként a fenti elegyet alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterben felvesszük és forraljuk. A kapott terméket leszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. A keletkezett terméket szűqük, vákuumban szárítjuk. 1,2 rész (E)-3-klór-6-[4-(3-fenil-2-propeniI)-l-piperazinil-4-oxidl piridazint (38) kapunk; Op.: 141,7 °C; Hozam: 11,3%.
Farmakológiai vizsgálatok
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kedvező farmakológiai hatását az alábbi vizsgálatok mutatják be.
Farok visszahúzás vizsgálata
200 ± 5 g Wistar-fajtájú hím patkányokat egy éjszakán át éheztetünk, vizet azonban kívánt mennyiségben adunk az állatoknak. Ezt követően az állatoknak orálisan növekvő koncentrációjú hatóanyagot tartalmazó oldatot adunk be. A patkányokat külön-külön ketrecekben helyezzük el. Ezután az állatok farkának utolsó 5 cm-es részét 55 °C hőmérsékletű vízzel telt edénybe helyezzük. Az állatok 10 sec alatt farkukat visszahúzzák. Az analgetikum alkalmazása után ez a visszahúzás elmarad. Az adagolt hatóanyagmennyiség mg/kg testtömeg értékéből számítjuk ki az ED50 értéket, amely azt a dózist jelöli, amelynek alkalmazása esetén az állatok 50%-a nem húzza vissza a farkát 10 másodpercen belül. A mért értékeket a 3. táblázat foglalja össze.
Ecetsavval kiváltott görcsös állapot vizsgálata patkányokon
E vizsgálatot az irodalom részletesen ismerteti (Drug Research 25, 1505-1509, 1975).
Mintégy 100 g tömegű Wistar-törzshöz tartozó patkányokat használunk. Az állatoknak 0,5 ml 1 %-os vizes ecetsav-oldatot fecskendezünk be i.p., majd az állatokat üvegketrecbe helyezzük. Az.injekció beadását követően azokat az állatokat, amelyek 10 perc alatt legalább 10-szer megvonaglanak, elkülönítjük. 5 perc eltelte után (15 perccel az ecetsavas kezelés után) beadjuk a vizsgálati vegyületeket. 45 perc eltelte után (60 perccel az ecetsavas kezelést kővetően) az állatokat 15 percig megfigyelés alatt tartjuk, mialatt a vonaglások számát megszámoljuk.
Az észleletek alapján megállapítjuk az ED50 értéket, azt a dózist mg/kg-ban számítva, amelynek beadása után az állatok 50%-ánál a vonaglások száma 16 alá csökkenthető a 15 perces észlelési idő alatt.
A vizsgálati eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel.
| Vizsgált vegyületek sorszáma | Farok visszahúzás vizsgálata EDS0 mg/kg testtömeg | Görcsös állapot patkányoknál EDS0 mg/kg testtömeg |
| 1. | 20 | 5 |
| 3. | — | 10 |
| 4. | 40 | 5 |
| 5. | - | 40 |
| 7. | 40 | 20 |
| 8. | — | 2,5 |
| 9. | — | 10 |
| 10. | 20 | |
| 11. | — | 40 |
| 12. | — | 10 |
| 13. | 40 | |
| 14. | — | 40 |
| 18. | — | 40 |
| 19. | - | 10 |
| 37. | 40 | 10 |
| 2. | 10 | 5 |
| 38. | 20 | 10 |
Formulázási példák
Az alábbi példákban használt kifejezés: „hatóanyag”, íz (I) általános képletű vegyületek bármelyikét, vagy ezek savaddíciós sóját jelöli.
Orális cseppek
500 g hatóanyagot 0,5 1 2-hidroxl-propÍot,savban oldunk fel, az oldathoz 1,5 1 polietilénglikolt adunk 6030 °C hőmérsékleten. Az oldatot 30-40 °C-ra lehűtjük, najd további 35 1 polietilénglikolt adunk hozzá, keverés közben. Ezután 1750 g nátrium-szacharinnak 2,5 1 desztillált vízzel készült oldatát keveijük a fenti elegyHez, majd keverés közben 2,5 1 kakaóízt és polietilénglikolt (mintegy 50 litert) adagolunk hozzá. Ily módon ml-enként 10 mg hatóanyagot tartalmazó orális cseppeket kapunk, amit üvegcsékbe töltünk le.
Orális oldat g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxibenzoesav-propil-észtert oldunk fel 4 1 forró, tiszta vízben. 3 1 fenti oldathoz 10 g 2,3-dihidroxi-butándikarboníavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk fel. A kapott cldaíot egyesítjük a fenti oldatmaradékkal, majd 12 1 1,2,3propán-triolt és 3 I 70%-os szorbitol-oídatot adunk hozzá. Ezután 40 g nátrium-szacharint oldunk fel 0,5 1 vízben, majd 2 ml málna és egres esszenciát adunk hozzá, összekeverés után az elegyet vízzel feltöltjük; ily módon 70 1 orális oldatot kapunk, amelynek egy kávéskanálnyi mennyisége (5 ml) 20 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot üvegcsékbe letöltjük.
-7195 501
Kapszula g hatóanyagot, 5 g nátrium-laurilszulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloldális szilíciumdioxidot és 1,2 mg magnézium-sztearátot erőteljesen keverünk. A kapott elegyet ezután 1000 db keménykapszulába töltjük; minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bevont tabletták
a) Tabletta előállítása
100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményílöt elegyítünk, majd az elegyet 5 g iiálriitm-dodccilszulfát és 10 g poliviniípirrolidonnak (Kollidon-K 90) 200 ml vízzel készült oldatával nedvesítjük. A nedves port szilán áttörjük, szárítjuk, majd szitán ismét áttörjük. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotcx) adunk hozzá; az egészet jól összekeveijük és tabletta alakba préseljük; 10 000 db tablettát kapunk; mindegyik darab 10 ing hatóanyagot tartalmaz.
b) Tabletta bevonása g metil-cellulózt (methocel 60 HG) 75 inl denaturált etanolban oldunk, majd ehhez 5 g etil-cellulóznak (Ethocel 22 eps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adagolunk a fenti oldathoz. A kapott elegyhez ezután 2,5 g magnézium-oktadekánsav-magnéziunrsót, 5 g polivinilpirrolidont és 30 ml koncentrált festék szuszpenziót (Opaspray K-1 2109) adunk, majd az egészet homogenizáljuk.
Az így elkészített bevonattal a tablettákat bevonjuk.
Injekciós oldat
1,8 g 4-hidroxi-bcnzoesav-metil-észter és 0,2 g 4hidroxi-benzoesav-propil-észtert oldunk fel mintegy 0,5 g forrásban lévő desztillált vízben. Az oldatot 50 °C-ra lehűtjük, majd keverés közben 4 g laktonsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vízzel 1 I térfogatra kiegészítjük; a kapott oldat ml-enként 4 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot szűréssel sterilezzük, majd steril edényekbe letöltjük.
Kúp készítése g hatóanyagot 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavnak 25 ml polietilénglikollal (400) készült oldatához adjuk. 12 g felületaktív anyagot (SPAN) és q.s. mennyiségű trigliceridet (Witepsol 555) elegyítünk hozzá, majd a fenti oldattal hozzuk össze. A kapott elegyet 37-38 °C-ra melegítve öntőformákba visszük. 100 darab kúpot kapunk; mindegyik kúp 30-30 mg hatóanyagot tartalmaz.
Claims (5)
1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek, e vegyületek piperazin — és homopiperazin - N-oxidjainak és savaddíciós sóinak, valamint sztereoizonieijeinek előállítására — a képletben
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4.
szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy fenilcsoport, m értéke 2 vagy 3,
R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportnak azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 legalább egyike hidrogénatom,
R5 jclcnlésc aiil-(2 6 szénatomos alkcnil)-esoporl, aril-(2—6 szénatomos alkinil)-csoport vagy az alkilcsoporton egy hidroxil- vagy egy oxocsoportot tartalmazó aril-(l—6 szénatomos alkil)-csoport; az arilcsoport jelentése adott esetben liulogénatomnial, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy tienil- vagy naftilcsoport — azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű aminvegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletekben R, R1, R2, R3, R4, R5 és in jelentése a tárgyi körben megadott, W jelentése egy reakcióképes leszakadó csoport, vagy
b) egy (IV) általános képletű aminvegyületet - a képletben R, R1, R2, R3, R4 és in jelentése a tárgyi körben megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben W jelentése reakcióképes leszakadó csoport — közömbös szerves oldószerben reagáltatunk, majd kívánt esetben — R5 jelentésében egy hidroxilcsoportot tartalmazó aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő kapott oxo-származékot redukáljuk, vagy
- R5 jelentésében nvil-(2- 6 szénatomos alkcuíl)csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő kapott alkinil-származékot redukáljuk, és/vagy
- R jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott R jelentésében Jralogénaloinot tartalmazó vegyületet átalakítjuk, vagy — R jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott R jelentésében halogénatomot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben a savaddíciós sóból bázissal a szabad bázist felszabadítjuk, és/vagy piperazin — vagy homopiperazin - N-oxid-száriuazckok előállítására egy kapott (1) általános képletű vegyületet oxidálunk.
(Elsőbbség: 1986. 07.30.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, e vegyületek savaddíciós sóinak, valamint sztereoizomerjeinek előállítására — a képletben
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy fenilcsoport, m értéke 2 vagy 3,
-8591 501
R1, R2, R3 ésR4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 legalább egyike hidrogénatom, és u R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő,
R5 jelentése aril-(2—6 szénatomos alkenil)csoport vagy az alkilcsoporton egy hidroxiivagy egy oxocsoportot tartalmazó aril-(l -6 szénatomos alkil)-csoport;
az arilcsoport jelentése adott esetben haló- 1 génatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy tienil- vagy naftilcsoport azzal jellemezve, hogy 1
a) egy (II) általános képletű aminvegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletekben R, R1, R2, R3, R4, R5 és m jelentése a tárgyi körben megadott, W jelentése egy reakcióképes leszakadó csoport, vagy 2
b) egy (IV) általános képletű aminvegyületet - a képletben R, R1, R2, R3, R4 és m jelentése a tárgyi körben megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben W jelentése reakcióképes leszakadó csoport — közömbös szerves oldószerben reagáltatunk, majd 2 kívánt esetben
- R5 jelentésében egy hidroxilcsoportot tartalmazó aril-(l- 6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő kapott oxo-származékot redukáljuk és/vagy . 3 — R jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott R jelentésében halogéndomot tartalmazó vegyületet átalakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott vegyületet savaddíciós ;óvá alakítunk, vagy kívánt esetben a savaddíciós sóból bázissal a szabad bázist felszabadítjuk.
(Elsőbbsége: 1985. 07. 31.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás (E)-3-klór-6-[4-(3ícmil-2-propcnií)-l-pipsrazinil]-piridazin és e vegyület savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,6-diklór-piridazint vagy e vegyület savaddíciós sóját •-(3-fenil-2-propenil)-piperazinnal vagy c vegyület savaddíciós sójával közömbös oldószerben reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós róva alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1985. 07. 31.)
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, ezzal jellemezve, hogy valamely, az I. igénypont szerint (lőállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5 és m jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyászatban alkalmazott segédanyagok segítségével gyógyászati készítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1986. 07. 30.)
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, ezzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5 és m jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyászatban alkalmazott segédanyagok segítségével gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76084585A | 1985-07-31 | 1985-07-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41772A HUT41772A (en) | 1987-05-28 |
| HU195501B true HU195501B (en) | 1988-05-30 |
Family
ID=25060338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863248A HU195501B (en) | 1985-07-31 | 1986-07-30 | Process for producing /4-substituted-piperazinyl- and -homopiperazinyl/-pyridazines and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0211457A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6229575A (hu) |
| KR (1) | KR870001192A (hu) |
| CN (1) | CN86105558A (hu) |
| AU (1) | AU6073986A (hu) |
| DK (1) | DK363186A (hu) |
| ES (1) | ES8802151A1 (hu) |
| FI (1) | FI863120A (hu) |
| GR (1) | GR862022B (hu) |
| HU (1) | HU195501B (hu) |
| IL (1) | IL79549A0 (hu) |
| NO (1) | NO863083L (hu) |
| NZ (1) | NZ216918A (hu) |
| PH (1) | PH22884A (hu) |
| PT (1) | PT83098B (hu) |
| TN (1) | TNSN86117A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA865700B (hu) |
| ZW (1) | ZW14886A1 (hu) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4992433A (en) * | 1987-11-23 | 1991-02-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridazinamine derivatives |
| MY104343A (en) * | 1987-11-23 | 1994-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel pyridizinamine deravatives |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| US5270312A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | Substituted piperazines as central nervous system agents |
| HU226859B1 (en) * | 1997-10-27 | 2009-12-28 | Neurosearch As | Phenyl- or heteroaryl-homopiperazines, their use and medicaments containing them |
| JP2002543070A (ja) | 1999-04-26 | 2002-12-17 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | ヘテロアリールジアザシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法 |
| US20030176437A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-09-18 | D.M. Watterson | Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death |
| US7390813B1 (en) | 2001-12-21 | 2008-06-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents |
| US7754711B2 (en) | 2003-07-30 | 2010-07-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
| US7759348B2 (en) | 2003-07-30 | 2010-07-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
| EP2316826A1 (en) | 2003-07-30 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutics agents |
| NZ545265A (en) | 2003-07-30 | 2009-11-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes |
| MX2007003321A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
| EP2289510A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-03-02 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
| US7592343B2 (en) | 2004-09-20 | 2009-09-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| WO2006034440A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
| CN101084212A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途 |
| EP2316458A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| BRPI0517947A (pt) | 2004-11-02 | 2008-10-21 | Univ Northwestern | composto de piridazina, composições e métodos |
| AU2016203312B2 (en) * | 2004-11-02 | 2018-05-24 | Centre National De La Recherche Scientifique | Pyridazine compounds, compositions and methods |
| WO2006050359A2 (en) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods |
| CN101208089A (zh) | 2005-06-03 | 2008-06-25 | 泽农医药公司 | 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂 |
| JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| EP2015750A2 (en) | 2006-04-28 | 2009-01-21 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| AU2007243280A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases |
| JO2849B1 (en) | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| AU2008240729B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| JP5431305B2 (ja) | 2007-04-23 | 2014-03-05 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体 |
| CA2687931C (en) * | 2007-05-31 | 2016-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| DK2307374T3 (en) | 2008-07-31 | 2017-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US9260400B2 (en) | 2011-05-24 | 2016-02-16 | Universita' Degli Studi Di Bari “Aldo Moro” | I-arylpiperazinic ligands of 5-HT7 receptor and use thereof |
| MX2017017177A (es) | 2015-07-02 | 2018-11-09 | Centrexion Therapeutics Corp | Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-piran-4-ilamino)piperidi n-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-piran-2-il)m etilamino)pirimidin-4il) metanona. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985657A (en) * | 1959-10-12 | 1961-05-23 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
-
1986
- 1986-06-25 ES ES556738A patent/ES8802151A1/es not_active Expired
- 1986-07-09 EP EP86201203A patent/EP0211457A3/en not_active Withdrawn
- 1986-07-14 KR KR1019860005671A patent/KR870001192A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-07-21 NZ NZ216918A patent/NZ216918A/xx unknown
- 1986-07-23 JP JP61171940A patent/JPS6229575A/ja active Pending
- 1986-07-28 CN CN198686105558A patent/CN86105558A/zh active Pending
- 1986-07-28 PH PH34070A patent/PH22884A/en unknown
- 1986-07-29 TN TNTNSN86117A patent/TNSN86117A1/fr unknown
- 1986-07-29 IL IL79549A patent/IL79549A0/xx unknown
- 1986-07-30 HU HU863248A patent/HU195501B/hu unknown
- 1986-07-30 PT PT83098A patent/PT83098B/pt unknown
- 1986-07-30 GR GR862022A patent/GR862022B/el unknown
- 1986-07-30 FI FI863120A patent/FI863120A/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-30 ZW ZW148/86A patent/ZW14886A1/xx unknown
- 1986-07-30 NO NO863083A patent/NO863083L/no unknown
- 1986-07-30 DK DK363186A patent/DK363186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-30 ZA ZA865700A patent/ZA865700B/xx unknown
- 1986-07-31 AU AU60739/86A patent/AU6073986A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK363186A (da) | 1987-02-01 |
| IL79549A0 (en) | 1986-10-31 |
| DK363186D0 (da) | 1986-07-30 |
| ES8802151A1 (es) | 1988-04-01 |
| EP0211457A2 (en) | 1987-02-25 |
| ZA865700B (en) | 1988-03-30 |
| NO863083D0 (no) | 1986-07-30 |
| KR870001192A (ko) | 1987-03-12 |
| EP0211457A3 (en) | 1987-07-22 |
| ZW14886A1 (en) | 1988-02-24 |
| TNSN86117A1 (fr) | 1990-01-01 |
| GR862022B (en) | 1986-12-24 |
| HUT41772A (en) | 1987-05-28 |
| FI863120A (fi) | 1987-02-01 |
| NZ216918A (en) | 1988-11-29 |
| FI863120A0 (fi) | 1986-07-30 |
| CN86105558A (zh) | 1987-01-28 |
| PH22884A (en) | 1989-01-19 |
| AU6073986A (en) | 1987-02-05 |
| PT83098A (en) | 1986-08-01 |
| PT83098B (en) | 1988-07-13 |
| ES556738A0 (es) | 1988-04-01 |
| JPS6229575A (ja) | 1987-02-07 |
| NO863083L (no) | 1987-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU195501B (en) | Process for producing /4-substituted-piperazinyl- and -homopiperazinyl/-pyridazines and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0378255B1 (en) | 2-Aminopyrimidinone derivatives | |
| EP0156433B1 (en) | Anti-virally active pyridazinamines | |
| US7557121B2 (en) | Tetrahydronaphthyridine derivatives | |
| EP0110435B1 (en) | Novel ((bis(aryl)methylene)-1-piperidinyl)alkyl-pyrimidinones | |
| JP3270830B2 (ja) | 化合物 | |
| DK1966162T3 (en) | pyrimidine | |
| JP3084537B2 (ja) | アリール（又はヘテロアリール）ピペラジニルブチルアゾール誘導体の製造方法 | |
| US5140029A (en) | 2-aminopyrimidinone derivatives | |
| DK173674B1 (da) | Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| US4581171A (en) | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders | |
| JPH0629255B2 (ja) | 新規なピリダジンアミン誘導体 | |
| WO2001083460A1 (fr) | Composes cycliques | |
| US4835161A (en) | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines | |
| HU204827B (en) | Process for producing 2-(heterocyclic alkyl)-imidazopyridine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FI96949B (fi) | Menetelmä pikornaviruksia vastaan vaikuttavien pyridatsiiniamiinien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet | |
| JPS60226862A (ja) | 抗ウイルス活性ピリダジンアミン類 | |
| JPS63154681A (ja) | ピロール誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| EP0184258B1 (en) | Novel derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines | |
| CN114980894A (zh) | 整合应激反应途径的调节剂 | |
| JPH11500123A (ja) | ＣＮＳおよび心臓病の治療のためのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類 | |
| DE60319254T2 (de) | Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen | |
| JP2006504803A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| US5284854A (en) | 2-aminopyrimidinone derivatives | |
| US4533665A (en) | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |