FI96949B - Menetelmä pikornaviruksia vastaan vaikuttavien pyridatsiiniamiinien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet - Google Patents

Description

96949

Menetelmä pikornaviruksia vastaan vaikuttavien pyridatsii-niamiinien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet 5 EP-julkaisussa 207 453 kuvataan heterosyklisiä sub- stituoituja fenoksialkyyli-isoksatsoleja tai -furaaneja, joiden isoksatsoli- tai £uraaniosa on mahdollisesti sub-stituoitu 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä. EP-julkaisussa 207 454 kuvataan (2-oksatsolyyli- tai 1,3- 10 oksatsin-2-yyli)-substituoituja fenyyli- tai fenoksialkyyli-isoksatsoleja tai -furaaneja, joiden isoksatsoli- tai furaaniosa on mahdollisesti substituoitu 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä. Näillä isoksatsoli- ja furaanijohdannaisilla on virusten vastaista vaikutusta.

15 Samoin EP-julkaisuissa 156 433 ja 320 032 kuvataan pyri-datsiiniamiinijohdannaisia, joilla on virusten vastaisia ominaisuuksia. Muita viruksia vastaan vaikuttavia aineita on esitetty US-patentissa 4 451 476 ja EP-julkaisussa 137 242:ssa.

20 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yh- '· disteet eroavat edellä mainituista pyridatsiiniamiiniyh- < ' ‘ disteistä siinä suhteessa, että ne sisältävät fenoksiryh- : V män, joka on substituoitu oksadiatsolyyli-, tiadiatsolyy- :.i.: li-, 1,3-oksatsol-4-yyli-, tiatsolyyli- tai isoksatsolyy- * « · 25 lirenkaalla, ja erityisesti siinä suhteessa, että niillä on edullisia, jopa ylivoimaisia pikornaviruksen vastaisia ominaisuuksia.

. .·. Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti • t · käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on • · · 30 kaava • · • · · • · · • · · · • · * • · **:·* r* d 35 H/ H“ ®

r! V rI

96949 2 jossa osan —N X— CH2-ryhmien yksi tai kaksi

ScHÄr'' 5 hiiliatomia voi olla substituoitu C^-alkyylillä tai C^-alkyylioksilla tai mainitun osan CH2-ryhmien kahta hiili-atomia voi yhdistää siltana oleva C2_4-alkaanidiyyliradikaa-li, X on CH tai N; 10 m ja n ovat kumpikin itsenäisesti 1, 2 tai 3 siten, että m:n ja n:n summa on 3, 4 tai 5; R1 on vety, C^-alkyyli tai halogeeni; R2 ja R3 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alkyyli; 15 Alk on C^-alkaanidiyyli; R4 ja R5 ovat kumpikin itsenäisesti vety, C^-alkyy-li tai halogeeni; ja Het on ryhmä » Y0/ VV YY vY’ ·; v y% vVr7 vv1’ vVr7 .--. 25 R7—Ö-R7 (e), J-!n (f), J-ÖLr7 (g) tai r7__D-s (h), « · · jossa R6 on vety, C^-alkyyli, hydroksi-C^-alkyyli, C3_6- sykloalkyyli, fenyyli, trifluorimetyyli tai amino; ja . kukin R7 on itsenäisesti vety, Cj^-alkyyli, C3.6-syk- • « 1 loalkyyli, fenyyli tai trifluorimetyyli, tai niiden happo- • · « 30 additiosuolojen tai stereoisomeerimuotojen valmistamisek- • · • · · 35 · · oi • · · · eX· • · · •ti<: Menetelmälle on tunnusomaista, että : a) N-alkyloidaan amiini, jolla on kaava ♦ · « « 96949 3 R‘ /'«Hd.-'s A=\ H-N X-ASk-0-ί />— Het (Π) R5 5 jossa R4, R5, X, Aik, m, n ja Het ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, pyridatsiinilla, jolla on kaava

N-N

10 R1-/ W (HD

R2 R3 jossa R1, R2 ja R3 ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, mahdollisesti reaktion 15 suhteen inertissä liuottimessa; b) O-alkyloidaan fenoli, jolla on kaava R4 .... 20 Η-0-ί|)^ « ·. ·: r5 jossa R4, R5 ja Het ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, : pyridatsiiniamiinilla, jolla on kaava • · · :' ‘: 2 5 . //*~\ II. R y—N X—Aik—W (IV) ::: )=( R2 R3 • · · • · · • a · jossa R1, R2, R3, X, Alk, m ja n ovat kaavan I yhteydessä ' \ 30 määriteltyjä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion • · · ··'· · suhteen inertissä liuottimessa; • · · !...: c) O-alkyloidaan fenoli, jolla on kaava • · « « · r* HÄ 00

Is 35 /=/=\ 96949 4 jossa R4, R5 ja Het ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, alkoholilla, jolla on kaava . ,/-¾ 5 R —f v— N X-Alk-OH (VI) y=( R2 R3 jossa R1, R2, R3, X, Alk, m ja n ovat kaavan I yhteydessä 10 määriteltyjä, seoksen, jossa on dietyyliatsodikarboksy-laattia ja trifenyylifosfiinia, läsnä ollessa vedettömässä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa; d) saatetaan välituote, jolla on kaava 15 R4 N-N o

Rl __// V-N X-Alk-0—L V-C—OR10 (XXI-b) )=r

R2 R3 R

^ : 20 jossa R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X ja Alk ovat kaavan I yh teydessä määriteltyjä ja R10 on vety tai C^-alkyyli, reagoimaan amidioksiimin kanssa, jolla on kaava • · :.i.: NH,

.···. I

25 H0-N=C-R6 (XXIII) • ♦♦ ♦ · · ♦ ♦ · jossa R6 on kaavan I yhteydessä määritelty, reaktion suh- : teen inertissä liuottimessa emäksen läsnä ollessa, jolloin ··· saadaan yhdiste, jolla on kaava 30 • ·

• · · A

* * * R* 7": N-N 0 R1—<f 'V—N X-Alk-O-d /)-S "H (I-b); V=T ^CCH^

R2 R3 R

35 5 - 96949 ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiivisen, ei-myrkyllisen happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä sopivalla hapolla tai päinvastoin muutetaan happoadditiosuola vapaan emäksen muotoon alkalin 5 avulla; ja/tai valmistetaan niiden stereoisomeerimuotoja.

Edellä olevissa määritelmissä käytettynä halogeeni on yleisnimi fluorille, kloorille, bromille ja jodille; Cj^-alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita tyydyttyneitä hiilivetyjäännöksiä, joissa on 1 - 4 hiiliato-10 mia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, 1- metyylietyyliä, butyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä ja vastaavia; C^-alkyyli tarkoittaa edellä määritellyn mukaisia C1.4-alkyylijäännöksiä ja niiden korkeampia homologeja, joissa on 5 tai 6 hiiliatomia; C3.6-sykloalkyyli tarkoittaa 15 syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä ja syklohek-syyliä; C1.4-alkaanidiyyli tarkoittaa kaksiarvoisia suoraketjuisia ja haarautuneita hiilivetyradikaaleja, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyleeniä, 1,2-etaa-nidiyyliä, 1,3-propaanidiyyliä, 1,4-butaanidiyyliä ja nii-20 den haarautuneita isomeerejä. Tarkoitus on, että jäännöksissä (d), (e), (g) ja (h) kukin R7 voi olla samanlainen

I I

• ·' tai erilainen. Tyypillisiä esimerkkejä ryhmästä —n J- I < t 25 ovat -O- -«O -Q -O- ··· > • · · ; Ci-4.-alkyyli O-Cp^alkyyli ___

-Ö- -Q>- -O

• · · :*·.· Yllä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- .*··. suolat käsittävät terapeuttisesti aktiiviset ei-myrkylli- • · · 35 set happoadditiosuolamuodot, jotka kaavan (I) mukaiset yh- 96949 6 disteet voivat muodostaa. Mainittuja suolamuotoja voidaan sopivasti saada käsittelemällä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden emäsmuotoa sopivilla hapoilla kuten epäorgaanisilla hapoilla, esimerkiksi halogeenivetyhapolla, esim. kloori-5 vety-, bromivety- ja vastaavilla hapoilla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja vastaavilla; tai orgaanisilla hapoilla kuten esimerkiksi etikka-, hydroksietik-ka-, propaani-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidikarboksyyli-, propaanidikarboksyyli-, butaanidi-10 karboksyyli-, (Z)-2-buteenidikarboksyyli-, (E)-2-buteeni-dikarboksyyli-, 2-hydroksibutaanidikarboksyyli-, 2,3-di-hydroksibutaanidikarboksyyli-, 2-hydroksi-l,2,3-propaani-trikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentsee-nisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulf-15 amidi-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoeha- polla ja vastaavilla hapoilla. Päinvastoin voidaan suola-muoto muuttaa alkalilla käsittelemällä vapaaksi emäsmuo-doksi. Termi happoadditiosuola käsittää myös hydraatit ja liuotinadditiomuodot, jotka kaavan (I) mukaiset yhdisteet 20 voivat muodostaa. Esimerkkejä sellaisista muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja vastaavat.

« I c r

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voi olla rakenteessaan asymmetrisiä hiiliatomeja. Näiden keskusten abso- :.i.: luuttinen konfiguraatio voidaan osoittaa stereokemialli- « « 1 25 silla merkeillä R ja S. Kahden asymmetrisen keskuksen suh- • ·· iti : teellinen konfiguraatio voidaan osoittaa stereokemialli- silla ilmauksilla cis ja trans. Ellei toisin ole mainittu . tai osoitettu, yhdisteiden kemiallinen nimitys tarkoittaa

Ml kaikkien mahdollisten stereoisomeeristen muotojen seosta, • i i 30 jotka mainitut seokset sisältävät perusmolekyylirakenteen • · · ’··'· : kaikkia diastereomeerejä ja enantiomeerejä. Stereoisomee- • · · *...· risten muotojen samoin kuin myös niiden seosten tarkoite- | taan itsestään selvästi sisältyvän keksinnön piiriin.

.···. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää ra- 35 kenteessaan keto-enoli-tautomeerisen järjestelmän, ja yh-

: U,l tilU lit-t-aa I

96949 7 disteet voivat siten olla läsnä ketomuodossaan yhtä hyvin kuin enolimuodossaan. Näiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tautomeeristen muotojen tarkoitetaan luonnollisesti sisältyvän keksinnön piiriin.

5 Erityisiä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sel laiset yhdisteet, joissa m on 1, 2 tai 3 ja n on 1 tai 2 siten, että m:n ja n:n summa on 3, 4 tai 5; ja/tai R1 on vety, C^-alkyyli tai halogeeni; ja/tai R2 ja R3 ovat kumpikin vety; ja/tai R4 ja R5 ovat kumpikin toisistaan riip-10 pumatta vety tai halogeeni.

Aivan erityisiä yhdisteitä ovat sellaiset erityiset yhdisteet, joissa X on N; ja/tai jäännöksissä (a), (b), (c) ja (f) R6 ja R7 on C^-alkyyli, trifluorimetyyli, fe-nyyli, C3_6-sykloalkyyli tai amino tai jäännöksissä (d), 15 (e), (g) ja (h) toinen R7 on C^-alkyyli, kun taas toinen R7 on vety tai C1.4-alkyyli.

Muita aivan erityisiä yhdisteitä ovat sellaiset erityiset yhdisteet, joissa X on CH; ja/tai jäännöksissä (a), (b), (c) ja (f) R6 tai R7 on C1.4-alkyyli, trifluorime-: 20 tyyli, fenyyli, C3_6-sykloalkyyli tai amino tai jäännöksissä (d) , (e), (g)ja(h) toinen R7 on C^-alkyyli, kun taas toinen R7 on vety tai C1.4-alkyyli.

• · · : ;* Kiinnostavia yhdisteitä ovat sellaiset aivan eri-

• · I

tyiset yhdisteet, joissa X on N; ja/tai Alk on metaanidi- • « · 25 yyli, etaanidiyyli tai propaanidiyyli; ja/tai R1 on metyy- • · · ϊ,ϊ ’ li, kloori tai bromi; ja/tai m ja n ovat kummatkin 2; ja/tai R4 ja R5 ovat kummatkin vety ja Het on kaavan (b) : tai (c) mukainen jäännös, jossa R6 tai R7 on etyyli.

II»

Muita kiinnostavia yhdisteitä ovat sellaiset aivan ·, 30 erityiset yhdisteet, joissa X on CH; ja/tai Alk on metaa- • · · nidiyyli, etaanidiyyli tai propaanidiyyli; ja/tai R1 on *...: metyyli, kloori tai bromi; ja/tai m on 1 tai 2 ja n on 2; '·.· ja/tai R4 ja R5 ovat vety tai kloori ja jäännöksissä (a), ,···. (b), (c)ja(f)R6 tai R7 on etyyli tai trifluorimetyyli ja 35 jäännöksissä (d), (e), (g) ja (h) toinen R7 on etyyli, kun taas toinen R7 on vety tai etyyli.

- 96949 8

Vielä kiinnostavampia yhdisteitä ovat sellaiset kiinnostavat yhdisteet, joissa X on CH; ja/tai R1 on metyyli tai kloori; ja/tai m ja n ovat kummatkin 2; ja/tai R4 ja R5 ovat vety ja jäännöksissä (a), (b), (c) ja (f) R6 tai R7 5 on etyyli ja jäännöksissä (d), (e), (g) ja (h) toinen R7 on etyyli, kun taas toinen R7 on vety.

Erityisen edullisina yhdisteinä pidetään sellaisia aivan erityisiä yhdisteitä, joissa X on CH; ja/tai osan 10 —n X— CH2-ryhmät ovat substituoimattomia.

Vielä edullisempina yhdisteinä pidetään sellaisia erityisen edullisia yhdisteitä, joissa Alk on etaanidiyy-li; ja/tai Het on kaavan (a) mukainen jäännös, jossa R7 on 15 etyyli; tai kaavan (b) mukainen jäännös, jossa R6 on metyyli, etyyli tai butyyli; tai kaavan (c) mukainen jäännös, jossa R7 on metyyli, etyyli tai propyyli.

Muita vielä edullisempina pidettyjä yhdisteitä ovat sellaiset erityisen edullisina pidetyt yhdisteet, joissa f»t ; '20 Alk on etaanidiyyli; ja/tai Het on kaavan (d) mukainen * - ! jäännös, jossa toinen R7 on etyyli tai propyyli, kun taas ,, , toinen R7 on vety; tai kaavan (e) mukainen jäännös, jossa toinen R7 on etyyli, kun taas toinen R7 on vety; jolloin ‘ jäännöstä (d) pidetään erityisen edullisena.

25 Vielä lisää edullisempina pidettyjä yhdisteitä ovat *·* :.· · sellaiset erityisen edullisina pidetyt yhdisteet, joissa

Alk on etaanidiyyli; ja/tai Het on kaavan (f) mukainen • jäännös, jossa R7 on etyyli; tai kaavan (g) mukainen jään- .‘j*. nös, jossa toinen R7 on metyyli tai etyyli, kun taas toinen t ·, 30 R7 on vety tai metyyli; tai kaavan (h) mukainen jäännös, • · · ··'· · jossa toinen R on etyyli, kun taas toinen R7 on vety.

• t ·

Keksinnön kaikkein edullisempina pidetyt yhdisteet ;\J valitaan ryhmästä, jonka muodostavat .·**. 3- [4-[2-[4-(3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli)fe- • · · 35 noksi]etyyli]-1-piperidinyyli]-6-metyylipyridatsiini, - 96949 9 3—[4— [2— [4-( 5-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli)fe-noksi]etyyli]-1-piperidinyyli]-6-metyylipyridatsiini, 3-metyyli-6-[4-[2-[4-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol- 5-yyli)fenoksi]etyyli]-1-piperidinyyli]-pyridatsiini, 5 3- [ 4- [ 2- [ 4- (2-etyyli-4-oksatsolyyli) f enoksi ] etyy li]-1-piperidinyyli]-6-metyylipyridatsiini ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

Seuraavissa kappaleissa kuvataan tarkemmin keksinnön mukaisen menetelmän eri menetelmävaihtoehtoja sekä 10 muita tapoja valmistaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan yleensä valmistaa antamalla kaavan (11) mukaisen amiinin reagoida kaavan (111) mukaisen pyridatsiinin kanssa noudattaen alalla tunnettuja N-alkylointimenetelmiä.

15 R< N-N /-.1=\ M- alkylointi i-r" * —- * R’ R’ 20 (m) (Π) • *

.. . Edellä olevassa ja seuraavissa reaktiokaavoissa W

• * * ‘ * edustaa sopivaa reaktiivista poistuvaa ryhmää kuten esi- « 4 « merkiksi halogeenia, esim. fluoria, klooria, bromia, jodia • · *···* 25 tai joissakin tapauksissa W voi myös olla sulfonyloksiryh- • ·· *.·: mä, esim. 4-metyylibentseenisulfonyloksi, bentseenisulfo- nyloksi, 2-naftaleenisulfonyloksi, metaanisulfonyloksi, trifluorimetaanisulfonyloksi tai vastaava reaktiivinen ·*·*: poistuva ryhmä. N-alkylointireaktio voidaan sopivasti suo- • , '. 30 rittaa sekoittamalla reagoivat yhdisteet, valinnaisesti • · * *”.* sellaisessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuin f ♦ ·♦·* esimerkiksi vesi, aromaattinen liuotin, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni, klooribentseeni, metoksibentseeni ja vastaavat; C^-alkanoli, esim. metano-35 li, etanoli, 1-butanoli ja vastaavat; ketoni, esim. 2-pro- . 96949 10 panoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; esteri, esim. etyyliasetaatti, ,^-butyrolaktoni ja vastaavat; eetteri, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja vastaavat; dipolaarinen aproottinen liuotin, esim. N,N-5 dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulf-oksidi, pyridiini, 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinoni, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni, 1,1,3,3-tetrametyyliurea, l-metyyli-2-pyrrolidinoni, nitrobentsee-ni, asetonitriili ja vastaavat; tai sellaisten liuotinten 10 seos. Voidaan valinnaisesti lisätä sopivaa emästä kuten esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaat-tia, -vetykarbonaattia, -hydroksidia, -oksidia, -karboksy-laattia, -alkoksidia, -hydridiä tai -amidia, esim. natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbo-15 naattia, natriumhydroksidia, kalsiumoksidia, natriumase- taattia, natriummetoksidia, natriumhydridiä, natriumamidia tai vastaavaa tai orgaanista emästä kuten esimerkiksi tertiääristä amiinia, esim. N,N-dietyylietanamiinia, N-etyy-li-N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia, 4-etyylimorfolii-20 nia, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaania, pyridiiniä taivas- • · " taavaa, ottamaan vastaan happo, jota muodostuu reaktion . kuluessa. Joissakin tapauksissa voi olla sopivaa lisätä « · « : jodidisuolaa, edullisesti alkalimetallijodidia, tai kruu- » r i ’ nueetteriä, esim. 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaa- !...· 25 nia tai vastaavaa. Sekoittaminen ja jonkin verran kohote- n» : tut lämpötilat voivat suurentaa reaktionopeutta; aivan erityisesti reaktio voidaan suorittaa reaktioseoksen jääh-; ; dytyspalautuslämpötilassa. Lisäksi voi olla edullista suo- .*J‘. rittaa mainittu N-alkylointireaktio inertissä ilmakehässä . *. 30 kuten esimerkiksi hapettoman argon- tai typpikaasun alla.

< · i

Vaihtoehtoisesti mainittu N-alkylointireaktio voi-*♦··* daan suorittaa käyttämällä alalla tunnettuja faasisiirto- katalyysireaktioiden olosuhteita. Mainitut olosuhteet kä- • * sittävät reagoivien yhdisteiden sekoittamisen sopivan 35 emäksen kanssa ja valinnaisesti inertissä ilmakehässä ku-

« « I

96949 11 ten yllä on määritelty sopivan faasisiirtokatalyytin kuten esimerkiksi trialkyylifenyylimetyyliammonium-, tetra-al-kyyliammonium-, tetra-alkyylifosfonium-, tetra-aryylifos-foniumhalogenidin, -hydroksidin, -vetysulfaatin tai vas-5 taavan katalyytin läsnä ollessa. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat olla sopivia reaktionopeuden suurentamiseksi .

Tässä ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja mikäli tarpeellista 10 lisäksi puhdistaa käyttäen alalla yleisesti tunnettuja menetelmiä kuten esimerkiksi uuttamista, tislaamista, kiteyttämistä, hiertämistä ja kromatografiaa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa alkyloimalla kaavan (V) mukainen fenoli kaavan (IV) 15 mukaisella pyridatsiiniamiinijohdannaisella.

R< N—N /=/=\ Q-alkylointi

Rl—(f \—N X—Aik—W + H-0-4 Het -- (I) V=( S»*-' . ·. : 20 R2 R3 R5 flv) (V) • I I i I ’ I | « · * «Il « · ; Mainittu O-alkylointireaktio voidaan sopivasti suo-

1 I

rittaa sekoittamalla reagoivat yhdisteet, valinnaisesti '·<·’ 25 sellaisessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuin • I ' V · esimerkiksi vesi; aromaattinen liuotin, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat; 0Χ.6-alkanoli, esim. metanoli, etanoli ja vastaavat; ketoni, ΓΓ: esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; c . 30 esteri, esim. etyyliasetaatti, y~butyrolaktoni ja vastaa- vat; eetteri, esim. 1,1 ’-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, { · ”·* 1,4-dioksaani ja vastaavat; dipolaarinen aproottinen liuo- ;*\j tin, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat tai sellaisten liuotinten * 4 * 35 seos. Voidaan valinnaisesti lisätä sopivaa emästä kuten 96949 12 esimerkiksi alkallmetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaat-tla, -vetykarbonaattia, -hydroksidia, -oksidia, -karboksy-laattia, -alkoksidia, -hydridiä tai -amidia, esim. natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbo-5 naattia, natriumhydroksidia, kalsiumoksidia, natriumase-taattia, natriummetoksidia, natriumhydridiä, natriumamidia tai vastaavaa tai orgaanista emästä kuten esimerkiksi tertiääristä amiinia, Ν,Ν-dietyylietanamiinia, N-etyyli-N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia tai vastaavaa, pyydys-10 tämään happo, jota muodostuu reaktion aikana. Lisäksi voi olla edullista muuttaa kaavan (V) mukainen välituote ensin sen sopivaksi suolamuodoksi kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallisuolaksi antamalla (V):n reagoida yllä määritellyn mukaisen sopivan emäksen kanssa ja käyttämällä 15 sen jälkeen mainittua suolamuotoa reaktiossa kaavan (IV) mukaisen alkyloivan reagenssin kanssa. Sekoittaminen ja jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat suurentaa reaktionopeutta; aivan erityisesti reaktio voidaan suorittaa reaktioseoksen jäähdytyspalautuslämpötilassa. Lisäksi voi 20 olla edullista suorittaa mainittu alkylointireaktio iner-tissä ilmakehässä kuten esimerkiksi hapettoman argon- tai typpikaasun alla. Vaihtoehtoisesti mainittu O-alkylointi-reaktio voidaan suorittaa käyttäen alalla tunnettuja faa- « « « sisiirtokatalyysireaktioiden olosuhteita kuten edellä on '·“· 25 kuvattu.

φ· · • Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoi- : sesti valmistaa antamalla kaavan (V) mukaisen fenolin rea- • · · :***: goida kaavan (VI) mukaisen alkoholin kanssa seoksen, jossa ··· on dietyyliatsodikarboksylaattia ja trifenyylifosfiinia, 30 läsnä ollessa.

• · · • · « ··· ·.· ’ ^ q. alkylointi R'i4-Nv(CH2^™ + ® 35 R2 R3 • · · (VI) • · · • · · • « « · · • · • · • · · - 96949 13 (VI):n reaktio (V):n kanssa voidaan sopivasti suorittaa vedettömässä reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa edullisesti lievissä neutraaleissa olosuhteissa huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella. Sopiva reaktion suh-5 teen inertti liuotin on esimerkiksi alifaattinen hiilivety, esim. heksaani ja vastaavat; eetteri, esim. l,l'-oksi-bisetaani, 2,2'-oksibispropaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja vastaavat; dipolaarinen liuotin, esim. heksa-metyylifosforitriamidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja vastaa-10 vat tai sellaisten liuotinten seos.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa antamalla kaavan (VI) mukaisen alkoholin reagoida kaavan (VII) mukaisen sopivan reagenssin kanssa noudattaen edellä kuvattuja O-alkylointimenetelmiä (l):n valmistami-15 seksi (IV):stä ja (V):stä.

R4 /\z=\ Q-alkylointi (VI) + W—^ \—Het -(I)

20 V

(VH) . , Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on N, joita mainittuja yhdisteitä edustaa (I-a), voidaan myös valmis-25 taa N-alkyloimalla kaavan (VIII) mukainen pyridatsiini- • · · : V amiini kaavan (IX) mukaisella reagenssilla noudattaen sa- :.j.: manlaisia menetelmiä kuin edellä on kuvattu (I):n valmis- tamiseksi lähtien (II):sta ja (III):sta.

« · ·

• · · A

V * R4 30 I //“ \\ A\ M-alkylointl

Rl—([ \—N NH + W-Alk-0-f —Het -► >=< \=i-y ; R2 R3 (K) 1 , : λ (vm) :.: : R4 35 N—N y^(CH2)nr\ K1—^ \—N N-Alk-0-/ y— Het ··.··! >=( Λ-/ ·:;:·· r2 r* i* (I-a) 96949 14

Kaavan (Ι-α) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa N-alkyloimalla pelkistäväsi! kaavan (VIII) mukainen välituote kaavan (X) mukaisella ketonilla tai aldehydillä noudattaen "alalla tunnettuja pelkistävän N-alkyloinnin 5 menetelmiä".

R4

Pelkistävä (Vili) + 0=Alk'—O—^ ])—Het -► (I-a) \-\Ir M- alkylointi 10 W R5

Kaavassa (X) 0=Alk' - edustaa kaavan H-Alk- mukaista jäännöstä, jossa kaksi geminaalista vetyatomia on korvattu hapella.

15 Mainittu pelkistävä N-alkylointireaktio voidaan sopivasti suorittaa pelkistämällä reagoivien yhdisteiden seosta sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Erikoisesti reaktioseosta voidaan sekoittaa ja/tai kuumentaa reaktionopeuden suurentamiseksi. Sopivia liuottimia 20 ovat esimerkiksi vesi, Cj.g-alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; esterit, esim. etyyliasetaatti, y~butyrolaktoni ja vastaavat; eetterit, esim. 1,4-dioksaani, tetrahydrofuraani, 1,1'-oksibisetaani, 2-metok-

« « I

sietanoli ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt, esim.

'·" 25 dikloorimetaani, trikloorimetaani ja vastaavat; dipolaari- M · • set aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi, :ϊ^ί dimetyylisulfoksidi ja vastaavat; karboksyylihapot, esim.

:***: etikkahappo, propaanihappo ja vastaavat, tai sellaisten • · · .1:2· liuotinten seos. Ilmaisu "alalla tunnetut pelkistäväni!! N- 30 alkyloinnin menetelmät" tarkoittaa, että reaktio suoritetaan joko käyttäen natriumsyaaniboorihydridiä, natriumboo- • · · III rihydriä, muurahaishappoa tai sen suolaa, esim. ammonium- • · · *. formiaattia tai vastaavia pelkistimiä tai vaihtoehtoisesti • < · · vetyilmakehässä, valinnaisesti kohotetussa lämpötilassa :***: 35 ja/tai paineessa, sopivan katalyytin kuten esimerkiksi • # · · • · · « ·« 2 • · • « · • « • « • · · . 96949 15 palladioidun hiilen, platinoidun hiilen tai vastaavan läsnä ollessa. Jotta estettäisiin lisäksi reagoivissa yhdisteissä ja reaktiotuotteissa olevien tiettyjen funktionaalisten ryhmien epäsuotava hydraus, voi olla edullista li-5 sätä reaktioseokseen sopivaa katalyytin myrkkyä, esim. tiofeeniä, kinoliinirikkiä tai vastaavaa. Joissakin tapauksissa voi myös olla edullista lisätä reaktioseokseen alkalimetallisuolaa kuten esimerkiksi kaliumfluoridia, kaliumasetaattia tai vastaavaa suolaa.

10 Lisäksi kaavan (I-a) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yhdistämällä kaavan (XI) mukainen välituote kaavan (XII) mukaisen amiinin kanssa muodostaen rengas.

R4 15 /-¾ /CH^-W n % R»_// \— N + H2N—Alk—O—(v />— Het -- (I-a)

>=< '(CH^-W

R2' \3 R5 (XI) (ΧΠ) 20 Reaktio suoritetaan sekoittamalla reagoivia yhdis teitä sellaisessa sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuin esimerkiksi 2-propanoli, sykloheksanoli, 2-propanoni ja vastaavat, valinnaisesti sekoitettuna sopivan polaarisen « « « *· liuottimen kanssa, edullisesti kohotetussa lämpötilassa.

• ' 25 Voi olla sopivaa lisätä reaktioseokseen sopivaa emästä • · « • V kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaat- ϊ.ϊ.ϊ tia, -vetykarbonaattia tai orgaanista emästä kuten esimer- :***: kiksi tertiääristä amiinia, esim. N,N-dietyylietanamiinia, :*:*r pyydystämään happo, jota vapautuu reaktion aikana. Reak- 30 tionopeuden suurentamiseksi voidaan lisätä pieni määrä sopivaa jodidisuolaa, esim. natrium- tai kaliumjodidia.

• · ·

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on CH, « · · joita mainittuja yhdisteitä edustaa kaava (I-B), voidaan : myös valmistaa antamalla ketonin (XIII) reagoida kaavan 35 (XV) mukaisen ylidin kanssa tai antamalla aldehydin (XIV) • « • · · • · · • · » • · 96949 16 reagoida kaavan (XVI) mukaisen ylidin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa noudattaen alalla tunnettuja Wittig-reaktion menetelmiä (R8 ja R9 ovat aryyli tai C^-alkyyli) tai Horner-Emmons-reaktion menetelmiä (R8 on alky-5 loksi ja R9 on 0‘). Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi hiilivedyt, esim. heksaani, heptaani, sykloheksaani ja vastaavat; eetterit, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydro-furaani, 1,2-dimetoksietaani ja vastaavat; dipolaariset aproottiset liuottimet, esim. dimetyylisulfoksidi, heksa-10 metyylifosforitriamidi ja vastaavat. Sitten tyydyttämättö mät välituotteet (XVII) ja (XVIII) voidaan pelkistää noudattaen sopivaa pelkistysmenetelmää, esimerkiksi sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla tyydyttämättömiä välituotteita sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimes-15 sa vedyn ja sopivan katalyytin kuten esimerkiksi palla-dioidun hiilen tai vastaavan katalyytin läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat alkanolit, esim. metanoli, etanoli ja vastaavat, ja karboksyylihapot, esim. etikkahappo ja vastaavat.

I I

• · · • · * m · • · • 0 · • * « 11« • · · « « y * · » t · • « · « · r * • · * » · · ··· • · «· » · · • « · 4 · * $ « * · * * * • · · « · li .H r Iitit lii#* - 96949 17 N-N ^-(CHA.-s R' /=>/R< R'-f y—N C=0 + R8—P=AH'—0-/ Het 5 3=ζ><®^ i1 M' ö R2 R3 (XV) 'r5 (ΧΊΠ) r4 N-N /HCH&,/==)/ 10 R2/^R3 (XVH) XRs r4 N-N x-iCHj)1·^ /=>/ R1—(( V-N CH-Alk-O-4 O)—Het is r2 r3 α-β) XR5 N—N \ /——\

20 R; R3 V

N-N ^(CH^ 0 R1 R1 : ·.; R'—( V-N CH-CH + R1 P—Aik"—0—4 Λ— Ha r:>=<rJ R’ .. . 25 R R5 : V (xvi) • · ♦ • · · ··· *·>·1 Kaavojen (XV) ja (XVI) mukaiset ylidivälituotteet ·♦1 V 1 voidaan saada käsittelemällä fosfoniumsuolaa tai fosfo- 30 naattia sopivalla emäksellä kuten esimerkiksi kalium-tert- 0;.· butoksidilla, metyylilitiumilla, butyylilitiumilla, nat- ί1Γ; riumamidilla, natriumhydridillä, natriumalkoksidilla tai , vastaavalla emäksellä inertissä ilmakehässä ja reaktion i » « w t · ‘suhteen inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi eette-;·1 35 rissä, esim. tetrahydrof uraanissa, 1,4-dioksaanissa tai « t · I · · 96949 18 vastaavassa. Kaavassa (XV) (Re)2R9P=Alk*- edustaa kaavan H-Alk-mukaista jäännöstä, jossa kaksi geminaalista vetyatomia on korvattu ryhmällä (R8)2R9P=. Kaavassa (XVI) Alk" merkitsee samaa kuin Alk' sillä ehdolla, että yksi metyleeni 5 puuttuu.

Vaihtoehtoisesti kaavan (I-S) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla ketonin (XIII) reagoida kaavan (XIX) mukaisen metallo-orgaanisen reagenssin kanssa, jossa M edustaa sellaista metalliryhmää kuin esimerkiksi litium, 10 halogeenimagnesium, kuparilitium ja vastaavat, reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, 1,2-dimetoksietaanissa tai vastaavassa. Siten valmistettu kaavan (XX) mukainen alkanoli voidaan myöhemmin dehydra-15 toida esimerkiksi tionyylikloridin avulla sopivassa liuot timessa kuten etyyliasetaatissa tai sopivan hapon, esim. kloorivety- tai rikkihapon avulla, ja hydrata kaavan (I-β) mukaiseksi yhdisteeksi noudattaen menetelmää, joka on kuvattu edellä kaavan (XVII) mukaisen välituotteen pelkis-20 tämistä yhdisteeksi (I-B) varten.

N-N ^CH2)nr\ /=yR* '\’·ί R1—(/ \V— N C=0 + M—Alk—O—u —Het - -: >=< V-V/ 25 R2 R3 : .* (xm) (xdq I « · 4 » *

Ml 5···** //_U /0H /z=yR 1. dehydrataatio /.··. R \ N C Alk—O (k -- α-β) ’ }=/ ^(0Η2)Χ V_V 2. hydraus . 30 R2 R3 (XX) R5 • · · . · · ··« »·· • » · « « t f . Samalla tavoin voidaan myös kaavan (XIV) mukaisen t * ♦ • 1 1 aldehydin antaa reagoida metallo-orgaanisen reagenssin * * • » » 9 · • » · • · 4 · » . * * « r 9 • » · 96949 19 kanssa, suorittaa dehydrataatio ja hydraus kaavan (I-B) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa rakentamalla Het-rengas välituotteista, joissa on sy-5 aani-, karbonyyli- tai hydratsidiryhmä fenoksiosassa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Het on kaavan (a) mukainen l,3,4-oksadiatsol-2-yyli (Y = 0) tai kaavan (f) mukainen 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli (Y S), voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (XXI-a) tai (XXI-f) mukainen 10 reaktiivinen hydratsidi kaavan (XXII) mukaisen ortoesterin kanssa.

R4

N—N /-.L Y

R'—// \—N X—Alle—0—^ Vc-NH-NHj + R7-C(0-Cm-alkyyli) „ >=< \\/ 3 15 r2 R5 R (XXI-a; Y = 0) O001) (XXI-f; Y - S) R4 /-¾ .Y R7

R2 R3 R

20 R 0-a; Y = O) (I-f; Y x S)

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Het on kaavan ” (b) mukainen 1,2,4-oksadiatsol-5-yylirengas, joita mainit- "·"· tuja yhdisteitä edustaa kaava (I-b), voidaan valmistaa « 25 antamalla kaavan (XXI-b) mukaisen välituotteen, jossa R10 : on vety tai C^-alkyyli, reagoida kaavan (XXIII) mukaisen :***: amidoksiimin kanssa.

»·· • ·· • · · j^4 : 30 + ho-n=c-r‘ -- .:Γ·. r2 r3 v ^ >C "(CH;vy VlL- R *’ (I-b) *’ • · • · 96949 20

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Het on kaavan (c) mukainen l,2,4-oksadiatsol-3-yylirengas, joita mainittuja yhdisteitä edustaa kaava (I-c), voidaan valmistaa antamalla kaavan (XXI-c) mukaisen välituotteen reagoida 5 hydroksyyliaraiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa ja antamalla siten muodostuneen amidoksiimin reagoida kaavan (XXIV) mukaisen karboksyylihapon tai sen funktionaalisen johdannaisen kuten esimerkiksi sen halogenidi-, anhydridi-tai ortoesterimuodon kanssa.

10 R4 N-N / NH20H. HC1 R1—(ί 'V—N X AJk—O—CN -► y=( NcHÄr' o R2 R3 (XXI-c) R5 HO-C-R7 15 (XXIV) R4 N-N / R1—V y—N X-Alk-O-d )) f "o M Vtu.

R2 R3 (I-c) R5 20 : Kondensaatioreaktiot yhdisteiden (I-a), (I-f), • · "(I-b) ja (I-c) valmistamiseksi voidaan suorittaa sekoitta-• · .. . maila ja haluttaessa kuumentamalla välituotelähtöaineita 21 - 96949 voidaan poistaa reaktioseoksesta atseotrooppisen tislauksen, kompleksin muodostuksen, suolan muodostuksen ja vastaavien menetelmien avulla.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa 5 toisikseen noudattaen alalla tunnettuja funktionaalisen ryhmän muuntamisen menetelmiä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät esteriryhmän, voidaan muuttaa vastaaviksi karboksyyliha-poiksi noudattaen alalla tunnettuja saippuoimismenetelmiä, 10 esim. käsittelemällä lähtöyhdistettä emäksisellä tai hap-pamalla vesiliuoksella. Mainitut karboksyylihapot voidaan lisäksi muuttaa vastaaviksi asyylihalogenideiksi käsittelemällä sopivalla halogenoivalla aineella kuten esimerkiksi tionyylikloridilla, pentakloorifosforaanilla tai sulfu-15 ryylikloridilla. Asyylihalogenidit voidaan muuttaa aldehy-deiksi pelkistämällä vedyllä katalyytin kuten esimerkiksi palladioidun hiilen läsnä ollessa. Mainitut aldehydit voidaan edelleen pelkistää alkoholeiksi käyttäen esimerkiksi vetyä katalyytin kuten Raney-nikkelin läsnä ollessa.

20 Monet välituotteet ja lähtöaineet edellä olevissa valmistuksissa ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien mukaan. Jotkut • · t '· '! välituotteet ovat uusia ja on erityisesti kehitetty kaavan * (I) mukaisten yhdisteiden valmistamista varten, kuten esi-

I I I

; 25 merkiksi kaavan (II) mukaiset välituotteet ja jotkut kaa- : : : van (V) mukaisista välituotteista. Monia valmistusmenetel- • · · miä, erityisesti mainittuja uusia välituotteita varten, on • · · kuvattu alla yksityiskohtaisemmin.

Seuraavassa reaktiokaavassa on kuvattu joitakin 30 erilaisia tapoja kaavan (II) mukaisten välituotteiden vai- • · · II! mistamiseksi. Joissakin tapauksissa voi olla edullista • · · suojata niiden kaavojen (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), :.· · (XXIX) ja (XXX) mukaisten lähtöaineiden vapaa typpiatomi, : joita käytetään kaavan (II) mukaisten välituotteiden val- . 35 mistukseen kuten on kuvattu alla. Erityisesti kaavan « · · • · 1

• I

· « · 96949 22 (XXV), (XXVI), (XXIX) ja (XXX) mukaisten välituotteiden tapauksessa suojaryhmä on tärkeä. Edulliset suojaryhmät voivat olla esimerkiksi hydrogenolysoituvia ryhmiä, esim. fenyylimetyyli, fenyylimetoksikarbonyyli ja vastaavat, tai 5 hydrolysoituvia ryhmiä, esim. C1.4-alkyylikarbonyyli, Cl.4-alkyylifenyylisulfonyyli ja vastaavat.

Kaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa O-alkyloimalla kaavan (V) mukainen fenoli kaavan (XXV) mukaisella reagenssilla, antamalla fenolin (V) reagoida 10 kaavan (XXVI) mukaisen alkoholin kanssa tai vaihtoehtoisesti O-alkyloimalla kaavan (XXVI) mukainen alkoholi sopivalla kaavan (VII) mukaisella reagenssilla, noudattaen samoja menetelmiä kuin on kuvattu edellä (I):n valmistamista varten.

15 H-N X—Aik—W + (V) 20 (XXV) \ \ R4 H-N X-Alk-OH + (V) -- hn X-Alk-O-/ Λ—Het (XXVI) / (Π) R5 25 / ::: / .···. H-N X-AIk-OH + (VH) ^-(ch^ • · · (XXVI) : :1: 30 ·· · • · · • · 1 • · · • . ·. Kaavan (II) mukaiset välituotteet, joissa X on N, ·;· ’ joita mainittuja välituotteita edustaa (II-α), voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (XXVII) mukainen amiini • · · • · · • · · · « · • · • · « - 96949 23 kaavan (IX) mukaisella reagenssilla noudattaen N-alkyloin-timenetelmiä kuten edellä on kuvattu.

N-alkylointi /=)/ 5 HN kti + (IX) --- HN N-Alk-O-/ Het (XXVH) (II-a) Rs

Kaavan (II-a) mukaiset välituotteet voidaan vaihto-10 ehtoisesti valmistaa N-alkyloimalla pelkistävästi kaavan (XXVII) mukainen välituote kaavan (X) mukaisella ketonilla tai aldehydillä noudattaen alalla tunnettuja N-alkylointi-menetelmiä kuten edellä on kuvastu (I-a):n synteesiä varten lähtien (VIII):sta ja (X):stä.

15 R4 /==)/ Pelkistävä HN NH + 0=Alk·—O—<( O—Het , » . (Π-α) ^(CH^ Vy/ N-alkylointi (XXVII) (X) Rs 20 Lisäksi kaavan (II-α) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa yhdistämällä kaavan (XXVIII) mukainen välituote : kaavan (XII) mukaisen amiinin kanssa muodostaen rengas ’ ! kuten on kuvattu edellä (I-a):n valmistamiseksi (XI):stä ja (XII):sta.

: o s R4 . 25 /CH^-W /=^ H-N + H2N-Alk—O—/ /)—Het --

S(CH2)„—W

::: Rs : (XXVIII) (xn) . 30 /^CH2)«·^ H-N N-AIk—O—/ A— Het :T: Motor' V\/ : 1·. (Π-α) Ri :·*· : Kaavan (II) mukaisia välituotteita, joissa X on CH, joita mainittuja välituotteita edustaa kaava (II-B), voi-35 daan myös valmistaa antamalla kaavan (XXIX) mukaisen keto- • · il» - 96949 24 nin reagoida kaavan (XV) mukaisen ylidin kanssa tai antamalla aldehydin (XXX) reagoida kaavan (XVI) mukaisen ylidin kanssa. Pelkistämällä siten saadut välituotteet saadaan kaavan (ΙΙ-β) mukaisia välituotteitaq kuten on kuvat-5 tu edellä (Ι-β):η valmistamista varten.

H—N C=0 + (XV) .

Mchät' \ R* yiCH^ r=*/ (XXDQ h—N CH-Alk-0-(v /)—Het 10 y SdWr' ,? / (Π-β) R5 Η-n CH-CH + (XVI) '

(CH

(XXX)

Vaihtoehtoisesti kaavan (ΙΙ-β) mukaiset välituot-15 teet voidaan valmistaa antamalla kaavan (XXIX) mukaisen ketonin reagoida kaavan (XIX) mukaisen metallo-orgaanisen reagenssin kanssa. Siten valmistetulle kaavan (XXXI) mukaiselle alkanolille voidaan sen jälkeen suorittaa dehyd-rataatio ja hydraus (ΙΙ-β):η saamiseksi kuten on kuvattu 20 edellä (Ι-β):η valmistamiseksi (XIII):sta ja (XIX):stä. Samalla tavoin voidaan myös kaavan (XXX) mukaisen alde-hydin antaa reagoida metallo-orgaanisen reagenssin kanssa, dehydratoida ja pelkistää kaavan (ΙΙ-β) mukaisen välituot-teen saamiseksi.

; X 25 /=y-R< *·*·* H-N C=0 + M-Alk-O-d —Het -- =:::= ij': (XXIX) (XIX) R5 _4 1. dehydrataatio / /=='/«''' 2. hydraus 30 H-N C—AUc-ΟΗλ />—Het -- (Π-β) :T; ^(CH^ \-y • (XXXI) r5 • « · • · « X/ Näistä kaavan (II) mukaisista välituotteista, jois- ‘I* sa vapaa typpiatomi on suojattu, mainittu suojaryhmä voi- •‘/•j 35 daan poistaa hydrogenolyysin avulla, esim. käsittelemällä • # - 96949 25 vetyilmakehässä reaktion suhteen inertissä liuottimessa hydrauskatalyytin kuten palladioidun hiilen, platinoidun hiilen tai vastaavan läsnä ollessa; tai hydrolyysin avulla happamassa tai emäksisessä vesiväliaineessa valinnaisesti 5 sekoitettuna lisäliuottimen kuten alkanolin, esim. metano-lin, etanolin tai vastaavan kanssa.

Kaavan (IV) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan H—N X—Alk—OH, (xxvi) 10 mukainen amiini kaavan (III) mukaisella pyridatsiinilla noudattaen alalla tunnettuja N-alkylointimenetelmiä ja sen jälkeen muuttamalla siten saadun välituotteen (VI) alkoho-liryhmä sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi sopivan halogenoi-15 van aineen kuten esimerkiksi tionyylikloridin, sulfuryyli-kloridin, pentakloorifosforaanin, pentabromifosforaanin tai sopivan sulfonyylihalogenidin kuten esimerkiksi metaa-nisulfonyylikloridin tai 4-metyylibentseenisulfonyyliklo-ridin avulla.

20 Kaavan (II) ja (V) mukaisia välituotteita voidaan myös valmistaa rakentamalla Het-rengas vastaavista välituotteista, joissa on syaani-, karboksyyli- tai hydratsi-*: diryhmä, samanlaisten renkaanmuodostusmenetelmien avulla '·' kuin on kuvattu edellä (I-a):n, (I-b):n (I-c):n ja (I-f):n • 25 synteesiä varten. Joissakin tapauksissa voi olla toivottua suojata lähtöyhdisteiden hydroksyyliryhmä tai amino-osa ·”*: renkaansulkemisreaktion ajaksi sopivalla suojaryhmällä.

• · ·

Kaavan (V) mukaisten välituotteiden valmistus on kuvattu alla.

30 Kaavan (V) mukaisia välituotteita, joissa Het on • · ·

Hl kaavan (a) mukainen l,3,4-oksadiatsol-2-yyli (Y = 0) tai • · · *. kaavan (f) mukainen 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli (Y = S), voi- • · ·.· · daan valmistaa kondensoimalla kaavan (XXXII) mukainen «·": reaktiivinen hydratsidi kaavan (XXII) mukaisen ortoesterin • · • · * * · · • · • * · • · • ·

t I I

96949 26 kanssa kuten on kuvattu edellä (I-a):n ja (I-f):n valmistamista varten.

R4 R4 s /A ϊ rK y A /-C-N»-NH> + R7-C(0-Cm -- HO-4 Υ-ζ y-R7

RS P0® N'N

(ΧΧΧΠ-a; Y=0) (V-a; Y=0) (XXXII-f; Y=S) (V-f; Y=S) 10

Kaavan (V) mukaiset välituotteet, joissa Het on kaavan (b) mukainen 1,2,4-oksadiatsol-5-yylirengas, joita mainittuja välituotteita edustaa kaava (V-b), voidaan valmistaa antamalla kaavan (XXXIII) mukaisen välituotteen, 15 jossa R10 on vety tai C^-alkyyli, reagoida kaavan (XXIII) mukaisen amidoksiimin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa kuten on kuvattu edellä (I-b):n valmistamista varten.

R4 Λ R4

20 n ^2 /-A O

HO—(\ /}—C—OR10 + HO—N=C—R6 -- ΗΟΗλ Λ—S(N

Mf V*-<, ·. ·: Rs r5 R6 (xxxiii) (xxni) (v-b) • < · » · * | I 25 Kaavan (V) mukaiset välituotteet, joissa Het on *;* kaavan (c) mukainen 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli, joita mai- J · ···* nittuja välituotteita edustaa kaava (V-c), voidaan valmis- *·* * taa antamalla kaavan (XXXIV) mukaisen välituotteen reagoi da hydroksyyliamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa ja 30 antamalla siten muodostuneen amidoksiimin reagoida kaavan S*i*: (XXIV) mukaisen karboksyylihapon tai sen funktionaalisen . *.# johdannaisen kuten esimerkiksi sen halogenidi-, anhydridi- « · · tai ortoesterimuodon kanssa. Reaktio voidaan suorittaa i : *;* kuten on kuvattu edellä (I-c):n valmistamista varten.

« · « « · « 44 • « • · · I · < · • · · : iU l Hill I I 1 UI . i 96949 27 r/\ NH:0H.HC1 H0-{, /)-°1 -- HO-/, y-f '0 5 Rs HO-C-R7 r5 ^R7 (XXXIV) (XXIV) (V-c)

Kaavan (V) mukaiset välituotteet, joissa Het on kaavan (d) mukainen l,3-oksatsol-4-yyli, joita mainittuja välituotteita edustaa kaava (V-d), voidaan valmistaa anta-10 maila kaavan (XXXV) mukaisen välituotteen reagoida kaavan (XXXVI) mukaisen ammoniumsuolan kanssa hapon kuten esimerkiksi etikkahapon läsnä ollessa.

0 ,r4 0 o Cj.4-.1- -C-σΝΗ,* f 15 m h h , kyy-(xxxvi) .n.

HO—L Λ-C-CH-O-C-R7 —H-- HO—(v /)—ζ V-R7 i, ψμ' R5 R5 R7 (XXXV) (V-d) 20 Kaavan (V) mukaiset välituotteet, joissa Het on kaavan (d) mukainen 1,3-oksatsol-4-yyli tai kaavan (h) mukainen l,3-tiatsol-4-yyli, voidaan valmistaa antamalla kaavan (XXXVII) mukaisen välituotteen reagoida kaavan

I I

(XXXVIII) mukaisen (tio)amidin kanssa sopivassa reaktion 4 1 25 suhteen inertissä liuottimessa kuten alkoholissa, esim.

• · · *·”* etanolissa. Kaavassa (XXXVII) W1 edustaa reaktiivista pois- • · *···’ tuvaa ryhmää kuten halogeeniä, esim. klooria, bromia tai • · · V· vastaavaa.

: 30 R4 R4

.·*·”. /A i? y r/k N

·.; * HO—^ \ C—CH-W1 + R7-C-NH2 -HO—^

: .*. M, R7 }-Y

r5 rs r7 (XXXVD) OOOCVmt-YS (V-d; Y=0) : 35 (XXXVIII-h, YäS) (V-h; Y=S) • · • · · • « • * · • 96949 28

Lopuksi kaavan (V) mukaiset välituotteet, joissa Het on kaavan (g) mukainen 1,3-tiatsol-2-yyli, voidaan valmistaa antamalla kaavan (XXXIX) mukaisen tioamidin reagoida kaavan (XXXX) mukaisen ketojohdannaisen kanssa.

5 Reaktio suoritetaan sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten alkoholissa, esim. etanolissa.

_.R4 S 0 ./** »O^V-NH, + R’-C-CH-W' -- TO^T,y-tfYRl 10 >f *' YN~v (XXXIX) (XXXX) (V-g)

Kaavan (VIII) mukaiset välituotteet voidaan saada 15 antamalla kaavan (XXVII) mukaisten välituotteiden reagoida kaavan (III) mukaisen pyridatsiinin kanssa noudattaen alalla tunnettuja N-alkylointimenetelmiä kuten edellä on kuvattu.

20 , /-« N-N ^-(CH^

R \ / W + H_N NH -*- R1—<f V-N NH

.·. ; R2^V R^R3 _; tJ (DD (ΧΧΥΠ) (vni) : *.·' 25 • Välituotteet voidaan myös muuttaa toisikseen nou-dattaen alalla tunnettuja funktionaalisen ryhmän muun-tamisen menetelmiä kuten on kuvattu edellä kaavan (I) mu-kaisla yhdisteitä varten.

. .·. 30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo- • · · #*J·. isomeeristä muotoja voidaan saada käyttämällä alalla tun- • * · nettuja menetelmiä. Diastereoisomeerejä voidaan erottaa • :.· : käyttämällä fysikaalisia erottamismenetelmiä kute selek- tiivistä kiteyttämistä ja kromatografiatekniikkoja, esim.

.·. : 35 vastavirta jakaantumista, nestekromatografiaa ja vastaavia; 96949 29 ja enantiomeerejä voidaan erottaa toisistaan noudattaen alalla tunnettuja erottamismenetelmiä, esimerkiksi käyttämällä niiden diastereomeeristen suolojen selektiivistä kiteyttämistä kiraalihappojen kanssa.

5 Puhtaita stereoisomeerisiä muotoja voidaan myös saada sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereo-isomeerisistä muodoista edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti. Jos halutaan erityistä stereoisomee-riä, mainittua yhdistettä syntetisoidaan edullisesti ste-10 reoselektiivisten valmistusmenetelmien avulla. Näissä menetelmissä käytetään edullisesti enantiomeerisesti puhtaita lähtöaineita.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja farmaseuttisesti hyväksyttävät additiosuolat ja stereoisomeeriset muodot 15 osoittavat virusvastaista aktiivisuutta ja ovat erityisen kiinnostavia niiden edullisen terapeuttisen indeksin vuoksi, joka johtuu hyväksyttävän vähäisestä myrkyllisyydestä soluille yhdistyneenä tyydyttävään virusvastaiseen aktiivisuuteen. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden virusvastaiset 20 ominaisuudet voidaan osoittaa esimerkiksi "pikornaviruksen minimaalinen estävä konsentraatio (MIC)" -testissä, joka . , valaisee näiden yhdisteiden hyödyllistä virusvastaista

• 9 I

* ; aktiivisuutta.

Hill Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 9 · 9 9 9 9 : .' 25 ovat sen vuoksi hyödyllisiä aineita virusten lisääntymisen estämistä varten. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden ··· ί.,.ϊ farmaseuttisesti hyväksyttävät additiosuolat ja stereoiso- meeriset muodot ovat aktiivisia laajaa valikoimaa pikorna- viruksia vastaan mukaan lukien enteroviruksia esim. polio- . .*. 30 viruksia, koksakkieviruksia, ECHO-viruksia, enteroviruk- ·«· siä, esim. enterovirus 70, ja erityisesti monia rhinovi- ♦ ♦ ♦ ruskantoja, esim. ihmisen rhinovirusserotyypit HRV, -2, • · : -3, -4, -5, -6, -9, -14, -15, -29, -39, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 ja vastaavat. Monet yhdisteistä ovat 9 .·. : 35 myös aktiivisia serotyyppiä HRV-45 vastaan, joka on eri- • ♦ ,···. tyisen kestävä rhinoviruskanta.

• ♦ • · · 96949 30

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden huomattava etu on, että ne metaboloituvat hitaammin kuin alalla ennestään tunnetut yhdisteet. Sen vuoksi tehokasta virusvastaista mainittujen yhdisteiden pitoisuutta voidaan pitää yllä 5 huomattavasti kauemmin käyttökohdassa.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tehokkaan paikallisen samoin kuin myös koko elimistössä vaikuttavan virus-vastaisen aktiivisuuden vuoksi ne ovat hyödyllisiä välineitä virusten estämistä, niitä vastaan taistelemista tai 10 niiden lisääntymisen ehkäisemistä varten. Aivan erityisesti ne ovat käyttökelpoisia virussairauksien hoitamiseksi mainituista virussairauksista kärsivillä lämminverisillä eläimillä, erityisesti hengityssairauksien, esim. nuhakuumeen, keuhkokuumeen, pienen keuhkoputken tulehduksen, her-15 pangiinan ja vastaavien, keskushermoston sairauksien, esim. halvauksen, aseptisen aivokalvontulehduksen, aivotulehduksen ja vastaavien, sydänsairauksien, esim. sydänpussin tulehduksen, sydänlihaksen tulehduksen ja vastaavien, maksasairauksien, esim. maksatulehduksen ja vastaavien, 20 maha-suolisairauksien, esim. ripulin ja vastaavien, silmä-sairauksien, esim. äkillisen verenvuotosidekalvontulehduk-. , sen ja vastaavien, ihotautien, esim. tulehdustautiin liit-

I « I

' tyvän ihottuman, muun ihottuman, suu- ja sorkkataudin, ja vastaavien sairauksien. Jotkut kaavan (I) mukaiset yhdis- i a · 25 teet ovat erityisen hyödyllisiä hengityssairauksien, kuten *.:.s nuhkakuumeen, hoitamista varten niiden pitkittyneen in vi- ··· vo- aktiivisuuden suu- ja nenäontelossa johdosta.

»J*: Lisäksi yhdisteitä voidaan käyttää hyönteisillä, kuten esimerkiksi mehiläisillä, silkkiäistoukilla ja vas- . 30 taavilla, olevien virustautien hoitamiseksi.

···

Kysymyksessä olevat yhdisteet voidaan formuloida • · · *· erilaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi annettaviksi koko • # t · ί.ί ·* elimistöön tai paikallisesti. Farmaseuttisten valmisteiden ’..,* valmistamiseksi tehokas määrä nimenomaista yhdistettä, « 35 valinnaisesti additiosuolan muodossa, yhdistetään aktii- ,···. visena aineosana perinpohjaisesti sekoitetuksi seokseksi • # • « · 96949 31 farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, joka kantaja-aine voi olla montaa eri muotoa riippuen annettavaksi halutusta valmistemuodosta. Nämä farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti yksikköannostusmuodossa, joka 5 sopii erityisesti annettavaksi suun kautta, peräsuolen kautta, ihon kautta, nenäontelon sisään, ruoansulatuskanavan ulkopuolisena ruiskeena tai silmään. Esimerkiksi valmisteet suun kautta annettavassa annostusmuodossa, voidaan käyttää mitä tahansa tavallisia farmaseuttisia väliaineita 10 kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia suun kautta annettavien nestemäisten valmisteiden kuten suspensioiden, siirappien, eliksiirien ja liuosten tapauksessa; tai kiinteitä kantaja-aineita kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukastavia aineita, side-15 aineita, hajottavia aineita ja vastaavia jauheiden, pillereiden, kapseleiden ja tablettien tapauksessa. Tablettien ja kapselien antamisen helppouden vuoksi ne edustavat edullisinta suun kautta annettavaa annostusyksikkömuotoa, joiden tapauksessa luonnollisesti käytetään kiinteitä far-20 maseuttisia kantaja-aineita. Ruoansulatuskanavan ulkopuo-lisesti annettavien valmisteiden tapauksessa kantaja-aine '·t ; on tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suureksi osaksi, vaikka mukaan voidaan sisällyttää muita aineosia esimer-,, , kiksi avustamaan liukenevuutta. Voidaan esimerkiksi vai-

• * I

·' ·' 25 mistaa ruiskutettavia liuoksia, joissa kantaja-aine käsit- ♦ « · *«♦’ tää suolaliuoksen, glukoosiliuoksen tai seoksen, jossa on »·· *...♦ suola- ja glukoosiliuosta. Voidaan myös valmistaa ruisku- • ·· ’ tettavia suspensioita, jossa tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantaja-aineita, suspendoimisaineita : 30 ja vastaavia. Mukaan luetaan myös kiinteässä muodossa ole- ♦ ·· via valmisteita, jotka on tarkoitettu muutettaviksi vähän ennen käyttöä nestemuodossa oleviksi valmisteiksi. Ihon • * · ·;· : kautta annettaviksi sopivissa valmisteissa kantaja-aine valinnaisesti sisältää läpi tunkeutumista parantavan aineen * ·*·.· 35 ja/tai sopivan kostutusaineen, valinnaisesti yhdistettynä ,···. minkä laatuisien tahansa sopivien lisäaineiden kanssa, 96949 32 joita öin vähäisinä osuuksina ja jotka lisäaineet eivät aiheuta merkittävää haitallista vaikutusta iholla. Mainitut lisäaineet voivat helpottaa antamista iholle ja/tai niistä voi olla apua haluttujen valmisteiden valmistukses-5 sa. Nämä valmisteet voivat olla voiteiden, nesteiden, aerosolien ja/tai emulsioiden muodossa ja ne voidaan sisällyttää matriisi- tai säiliötyyppiä olevaan ihonläpian-tamislaastariin, jollaiset ovat alalla tavanomaisia tätä tarkoitusta varten. Paikallisesti annettaviksi sopivissa 10 valmisteissa aktiivinen aineosa on edullisesti puolijähmeä kuten sakeutettu koostumus kuten salvat, voiteet, hyytelöt, tahnat ja vastaavat, jotka voidaan levittää vanutupon avulla. Paikallisesti annettaviksi sopivat farmaseuttiset valmisteet voivat myös olla tippojen, nesteiden tai aero-15 solin muodossa. Sopivat aerosolivalmisteet voivat käsittää liuoksia ja kiinteitä aineita jauhemuodossa, jotka voivat olla yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kuten inertin puristetun kaasun kanssa. Koska (I):n additiosuolojen vesiliukoisuus on suurempi kuin vastaavan 20 emäsmuodon, ne ovat selvästi sopivampia valmistettaessa vesivalmisteita.

. . Kaavan (I) mukaiset voidaan formuloida erityisiksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, jotka sisältävät kaavan (I) 4 ’ i mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää < I < ·' ·' 25 additiosuolaa tai stereoisomeeristä muotoa ja syklodekst- * riiniä tai sen johdannaista. Infektiokohtaan käytettyinä *...· sellaiset syklodekstriiniperustaiset valmisteet johtavat : kaavan (I) mukaisen virusvastaisen yhdisteen riittävän suurien pitoisuuksien jatkuvaan ja kontrolloituun vapaut- t j1; 30 tamiseen infektiokohtaan pitkiä aikoja.

··«

Sellaiset valmisteet ovat erityisen sopivia paikal- listen virusinfektioiden, erityisesti limakalvon infek- • · · · tioiden, esim. nenän tai silmän infektioiden hoitamista varten.

35 Yllä mainituissa koostumuksissa käytettävät syklo- ,·”. dekstriinit ovat alalla tunnettuja farmaseuttisesti hyväk- « « · 96949 33 syttäviä substituoimattomia ja substituoituja syklodekst-riinejä, aivan erityisesti a-, B- tai -syklodekstriinejä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdannaisia. Substituoituja syklodekstriinejä, joita voidaan 5 käyttää keksinnössä, ovat US-patentissa 3 459 731 kuvatut polyeetterit, joka patentti liitetään tähän viitteenä määritelmän ja valmistusmenetelmien vuoksi. Yleensä substi-tuoimattomien syklodekstriinien annetaan reagoida aikeeni-oksidin kanssa, edullisesti ilmanpainetta suuremmassa pai-10 neessa ja kohotetussa lämpötilassa, emäksisen katalyytin läsnä ollessa. Koska syklodekstriinin hydroksiryhmä voidaan substituoida alkeenioksidilla, joka itse voi reagoida vielä toisen alkeenioksidimolekyylin kanssa, keskimääräistä moolisubstituutiota (MS) käytetään substituoivan aineen 15 moolien keskimääräisen lukumäärän glukoosiyksikköä kohden mittana. MS voi olla suurempi kuin 3 eikä sillä teoreettisesti ole rajaa.

Lisäksi substituoituja syklodekstriinejä ovat eetterit, joissa syklodekstriinin yhden tai useamman hydrok-20 siryhmän vety on korvattu C1.6-alkyylillä, hydroksi-C^-al-kyylillä, karboksi-C^-alkyylillä tai Cj.g-alkyloksikar-bonyyli-C^-alkyylillä tai niiden sekaeetterit. Erityisesti sellaisia substituoituja syklodekstriinejä ovat eetterit, «II.

joissa syklodekstriinin yhden tai useamman hydroksiryhmän

* I I

·' 25 vety on korvattu C1.3-alkyylillä, hydroksi-C2_4-alkyylillä t · · *·Σ·* tai karboksi-Cjo-alkyylillä tai aivan erityisesti metyylil- «·» lä, etyylillä, hydroksietyylillä, hydroksipropyylillä, «·· */ : hydroksibutyylillä, karboksimetyylillä tai karboksietyy- lillä.

t ·’· 30 Edellä olevissa määritelmissä termin "C^-alkyyli" ··* tarkoitetaan käsittävän suoraketjuisia ja haarautuneita *. tyydytettyjä hiilivetyjäännöksiä, joissa on 1 - 6 hiili- t « i • ··_· atomia, kuten metyylin, etyylin, 1-metyylietyylin, 1,1- s...‘ dimetyylietyylin, propyylin, 2-metyylipropyylin, butyy- « ·’·.· 35 Iin, pentyylin, heksyylin ja vastaavia.

9 · » * « · » · · 96949 34

Sellaisia eettereitä voidaan valmistaa antamalla lähtöaineena olevan syklodekstriinin reagoida sopivan 0-alkylointiaineen tai sellaisten aineiden seoksen kanssa tämän pitoisuuden ollessa valittu siten, että saadaan ha-5 luttu syklodekstriinieetteri. Mainittu reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa sopivan emäksen läsnä ollessa. Sellaisten eetterien tapauksessa substituutioaste (DS) on substituoitujen hydroksiryhmien keskimääräinen lukumäärä glukoosiyksikköä kohden, joten DS on 3 tai pienem-10 pi. Koostumuksissa käytettävien syklodekstriinijohdannaisten DS on edullisesti väliltä 0,125 - 3, erityisesti 0,3 -2, aivan erityisesti 0,3 -1 ja MS on väliltä 0,125 - 10, erityisesti 0,3 - 3 ja aivan erityisesti 0,3 - 1,5.

Muita kirjallisuusviitteitä, joissa kuvataan näissä 15 koostumuksissa käytettäväksi sopivia syklodekstriinejä ja joissa esitellään syklodekstriinien valmistusta ja ominaisuuksia, menetelmä valitun aineen sijoittamiseksi syklo-dekstriinimolekyylin onteloon ja syklodekstriinin käyttöä farmaseuttisissa valmisteissa, ovat seuraavat: 20 Josef Szejtli, "Cyclodextrin Technology", Kluwer Academic Publishers (1988) kappaleessa Cyclodextrins in Pharmaceuticals; M.L. Bender et ai., "Cyclodextrin Chemistry", 4 «

Springer-Verlag, Berlin (1978); "Advances in Carbohydrate i · > ,, , Chemistry", Voi. 12, toim. M.L. Wolfrom, Academic Press,

I 4 I

*' 25 New York (157), kappaleessa Dexter French, The Schardinger ·»··* Dextrins, s. 189 - 260; J. Szejtli, "Cyclodextrins and ··» ·...· their Inclusions Complexes", Akademia! Kiado, Budapest!, · Unkari (1982); I. Tabushi, Acc. Chem. Research 15 (1982) 66 - 72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92 (1981) 343 -j j*j 30 361; A.P. Croft ja R.A. Bartsch, Tetrahedron, 39 (1983)

Iti .*;% 1417 - 1474; saksalainen Offenlegungsschrift DE 3 118 218; βsaksalainen Offenlegungsschrift DE 3 317 064; EP-0- ! 0 094 157; EP-A-0 149 197; US-4 659 696 ja US-4 383 992.

4 t ·

Erityisen hyödyllisiä ovat B-syklodekstriinieette- « ·*· | 35 rit, esim. dimetyyli-B-syklodekstriini kuten on kuvattu i · 4 i · I I « » li* 96949 35 julkaisussa M. Nogradi, Drugs of the Future, Voi. 9, nro 8 (1984) 577 - 578, ja polyeetterit, joista ovat esimerkkejä hydroksipropyyli-8-syklodekstriini ja hydroksietyyli-B-syklodekstriini. Sellainen alkyylieetteri voi olla metyy-5 lieetteri, jonka substituutioaste on noin 0,125 - 3, esim. noin 0,3 - 2. Sellainen hydroksipropyylisyklodekstriini voi esimerkiksi olla muodostunut fi-syklodekstriinin ja propeenioksidin välisestä reaktiosta ja sen MS-arvo voi olla noin 0,125 -10, esim. noin 0,3 - 3.

10 Mainitussa nimenomaisessa syklodekstriiniperustäi sessä koostumuksessa kaavan (I) mukaisten virusvastaisten yhdisteiden molekyylejä ympäröi ainakin osittain syklo-dekstriini, s.o. aine sopii syklodekstriinin onteloon.

Mainittujen erityisten syklodekstriiniperustaisten 15 farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi valittu kaavan (I) mukainen virusvastainen yhdiste (tai yhdisteitä), sen farmaseuttisesti hyväksyttävä additiosuola tai ste-reoisomeerinen muoto sijoitetaan syklodekstriinimolekyylin sisälle, jollainen menettely on alalla tunnettu muita ak-20 tiivisia aineita varten. Lopullisissa koostumuksissa moo-lisuhde syklodekstriini:virusvastainen yhdiste on noin 1:1 : - noin 5:1, erityisesti noin 1:1 - 2:1. Koostumus valmis- :·· tetaan siten yleensä liuottamalla syklodekstriini veteen j·.'. ja lisäämällä virusvastainen yhdiste tähän liuokseen, . 25 edullisesti sekoittaen voimakkaasti ja edullisesti lämpö- « · · •l·' tilassa, joka on väliltä 10 - 50 °C, erityisesti väliltä • · 15 - 30 °C, ja edullisesti huoneenlämpötilassa.

• · · *·* * Lopullisissa valmisteissa syklodekstriinin määrä käsittää noin 2,5 - 40 paino-%, erityisesti noin 2,5 -30 25 %, aivan erityisesti 5 - 25 % tai 5 - 20 %, esimerkiksi »«» · noin 10 %, aktiivisen aineosan määrä on noin 0,001 - noin : 0,1 paino-%, erityisesti 0,005 - noin 0,075 %, aivan eri- .···. tyisesti 0,01 - noin 0,05 %, esimerkiksi noin 0,025 %, ja * « ·’ loput on vettä, säilytysainetta ja mitä tahansa täyteai- • · 35 netta.

• · • · · 36 969 49

Erityisesti farmaseuttiset valmisteet voivat koostua pelkästään vedestä, syklodekstriinistä ja virusvas-taisista aineista, ilman että tarvitaan lisäliuottimia kuten etanolia tai pinta-aktiivisia aineita.

5 Syklodekstriiniperustaisia valmisteita voidaan käyttää aerosolina, esim. käyttäen ponnekaasua kuten typpeä, hiilidioksidia, freonia tai ilman ponnekaasua kuten pumppusuihkeena, tippoina tai puolijähmeänä aineena kuten sakeutettuna koostumuksena, jota voidaan levittää vanutu-10 pon avulla. Erityisissä käyttötapauksissa käytetään sopivasti puolijähmeitä koostumuksia kuten salvoja, voiteita, geelejä, tahnoja ja vastaavia.

Mainittuja syklodekstriiniperustaisia koostumuksia sisältävien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi voi-15 daan lisätä mitä tahansa tavallisia farmaseuttisia väliaineita kuten esimerkiksi glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia, kuitenkin pitoisuuksina, jotka ovat ärsytys-tason alapuolella. Valmisteiden stabiloimiseksi pH-arvoa voidaan suurentaa tai pienentää tai stabiloida lisäämällä 20 sopivia happoja, emäksiä tai puskurijärjestelmiä, esim.

sitraatti-, fosfaattipuskureita. Muita lisäaineita voivat olla aineet valmisteiden tekemiseksi isotoonisiksi, esim.

I I

natriumkloridi, mannitoli, glukoosi ja vastaavat. On 11- säksi suositeltavaa lisätä valmisteisiin säilytysainetta | ! 25 kuten esimerkiksi elohopeasuolaa tai -kompleksisuolaa, • · · "I esim. fenyylielohopea(2Jasetaattia, -nitraattia, -kloridia • · tai -boraattia, fenyylietyylialkoholia, etanolia, propee- • · · *·1 1 niglykolia tai vastaavia. Sopivia sakeuttimia yllä mainit tujen sakeutettujen valmisteiden aikaansaamiseksi ovat *.:.· 30 polyvinyylialkoholit, hydroksipropyylimetyyliselluloosat, hydroksietyyliselluloosat, metyyliselluloosat, polyvinyy- . lipyrrolidoni, akryylihappopolymeerit ja vastaavat.

• · ·

Riippuen torjuttavasta virustyypistä mainittuja « « ·;· syklodekstriiniperustaisia valmisteita voidaan käyttää • · 35 emättimeen, nenään, suuhun, silmiin, keuhkoihin tai pos- ·

• 0 • » I

96949 37 kien sisään sellaisten virusten torjumiseksi, jotka eivät ole menneet potilaan verivirtaan, esim. virusten, jotka sijaitsevat kehon limakalvoissa. Syklodekstriiniperustai-set valmisteet ovat erityisen hyödyllisiä sellaisissa in-5 fektiokohdissa, joissa luonnolliset puolustusmekanismit estävät virusvastaisten aineiden antamista pitkäksi ajaksi aktiivisen yhdisteen tehokkaan poistamisen infektiokohdas-ta johdosta. Sellainen eliminoituminen voi johtua poistamisesta ripsien liikkeen tai erityksen avulla tai imeyty-10 misen avulla.

Farmaseuttisen valmisteen osaksi voidaan myös sisällyttää samaa tai erilaista aktiivista virusvastaista ainetta erilaisessa luovutuskantaja-aineessa, jotta aikaansaataisiin erilainen aktiivisuusprofiili, esim. pitkä 15 aikaväli, jonka kuluessa valmiste osoittaa aktiivisuutta, tai täydennys avustamaan matalaa tasoa tietyllä kohtaa syklodekstriinin luovutusaikataulussa.

On erityisen edullista formuloida yllä mainitut farmaseuttiset valmisteet annostusyksikkömuotoon antamisen 20 helppouden ja annostuksen yhdenmukaisuuden vuoksi. Annos- tusyksikkömuoto tarkoittaa tässä patenttijulkaisussa ja patenttivaatimuksissa käytettynä fysikaalisesti erillisiä yksikköjä, jotka sopivat annostusyksiköiksi, jolloin kukin yksikkö sisältää sellaisen ennalta määrätyn määrän aktii- [ ! 25 vista aineosaa, jonka on laskettu tuottavan halutun terä- • · · peuttisen vaikutuksen, yhdessä vaaditun farmaseuttisen • · ;·;1 kantaja-aineen kanssa. Esimerkkejä sellaisista annostusyk- • · · *·1 1 sikkömuodoista ovat tabletit (mukaan lukien uurretut tai päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepaketit, 30 vohvelikeksit, ruiskutettavat liuokset tai suspensiot, • · · : tipat, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja vastaavat ja • 1· niiden erilliset monikerrat.

* · · • · · '!!.1 Lämminverisillä eläimillä olevien virussairauksien hoidon ammattimiehet kykenisivät helposti määrittämään • « :,‘1i 35 tehokkaan määrän tässä jäljempänä esitetyistä koetuloksis- « 96949 38 ta. Yleensä odotetaan tehokkaan määrän olevan 0,001 -50 mg/kg ruumiinpainoa, edullisesti 0,01 - 10 mg/kg ruumiinpainoa.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan eikä 5 rajoittamaan tämän keksinnön piiriä sen kaikkien puolten osalta. Ellei toisin ole ilmoitettu, ovat kaikki osat niissä painon mukaan.

Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus 10 Esimerkki 1 a) Seosta, jossa oli 224 osaa piperatsiinia, 97 osaa etyyli-4-(3-klooripropoksi)bentsoaattia ja 1044 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin yön ajan jäähdytyspalau-tuslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pes-15 tiin vedellä (3 x), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin saaden 115,2 osaa (98,5 %) etyyli-4-[3-(1-piperatsi-nyyli)propoksi]bentsoaattia (välituote 1). Samalla tavoin valmistettiin myös etyyli-4-[2-(1-piperatsinyyli)etoksi]-bentsoaattia (välituote 2).

20 b) Seokseen, jossa oli 1,6 osaa natriumhydridin dispersiota mineraaliöljyssä (50 %) ja 71,2 osaa tetrahyd-rofuraania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,64 osaa N-hydroksipropanimidamidia 22,3 osassa tetrahydrofu-raania. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 1 tunnin ajan huo-

I I

’ f·, 25 neenlämpötilassa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli i · i I” 6,35 osaa välituotetta 1 40 osassa tetrahydrofuraania.

Sekoittamista jatkettiin yön ajan jäähdytyspalautuslämpö- ’·* ' tilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kui- :.i.: 30 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,0 osaa (79 %) l-[3-[4-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5- s .·. yyli ) f enoksi ]propyyli] piperatsiinia (välituote 3).

• · *

Samalla tavoin valmistettiin myös: 2,6-dikloori-4-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )fenolia; 35 s.p. 173,3 °C (välituote 4) ja 2-kloori-4-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)fenolia; s.p. 90,7 °C (välituote 5).

m : mu l i i u 96949 39

Esimerkki 2

Seokseen, jossa oli 29,9 osaa etyyli-4-hydroksi-bentsoaattia ja 316 osaa etanolia, lisättiin annoksittain 35,6 osaa natriumetoksidia. Sen jälkeen, kun oli sekoitet-5 tu 1/2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, lisättiin tipoit-tain liuos, jossa oli 31,7 osaa N-hydroksipropanimidamidia 79 osassa etanolia. Sekoittamista jatkettiin 1/2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja yön ajan jäähdytyspalautusläm-pötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin 10 veteen. Sen jälkeen, kun oli neutraloitu etikkahapolla, saostuma suodatettiin erilleen ja kuivattiin. Se puhdistettiin pylväskromatografian avulla (HPLC; silikageeli, CH2C12/CH30H 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin petrolieetterissä. Saostuma suo-15 datettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,56 osaa (22,1 %) 4-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)fenolia; s.p. 137,7 eC (välituote 6).

Esimerkki 3

Seosta, jossa oli 4,0 osaa N-hydroksipropanimidami-20 dia, 2,9 osaa natriumetoksidia, 94,8 osaa etanolia ja 25,3 osaa molekyyliseulaa, sekoitettiin 15 minuutin ajan huo-neenlämpötilassa. Lisättiin 7,5 osaa etyyli-4-[2-(4-pipe-

• I

ridinyyli)etoksi]bentsoaattimonohydrokloridia ja sekoitta-mistä jatkettiin 12 tunnin ajan jäähdytyspalautuslämpöti-. .· 25 lassa. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja suodos « I » haihdutettiin. Jäännöksen annettiin jakaantua veden ja • · dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, • · · *·* ' kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,5 osaa (89.9 %) 4-[2-[4-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5- « \i.: 30 yyli)fenoksi]etyyli]piperidiiniä (välituote 7).

· Esimerkki 4 * : .·. Seosta, jossa oli 19 osaa 4-hydroksibentsoehappo- • · · .···. hydratsidia ja 89,8 osaa 1,1,1-trietoksipropaania, kuumen- *!* nettiin palautus jäähdyttäen yön ajan. Jäähdyttämisen jäl- 35 keen saostuma suodatettiin erilleen, pestiin petrolieette- 96949 40 rillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 23 osaa (96,7 %) 4-(5-etyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)fenolia (välituote 8).

Samalla tavoin valmistettiin myös 4-(5-etyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)fenolia (välituote 9).

5 Esimerkki 5

Seosta, jossa oli 6,2 osaa N,4-dihydroksibentseeni-karboksimidamidia ja 44,6 osaa trietoksimetaania, sekoitettiin yön ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa. Reaktio-seos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaa-10 nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.

Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla (silika-geeli; CHC13/CH30H 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 1,5 osaa (23,1 %) 4-(l,2,4-ok-sadiatsol-3-yyli)fenolia (välituote 10).

15 Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 14,1 osaa 3,5-dikloori-N,4-dihyd-roksibentseenikarboksimidamidia, 6,5 osaa propanoyyliklo-ridia ja 98 osaa pyridiiniä, sekoitettiin 4 tunnin ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin 20 ja jäännöksen annettiin jakaantua veden ja dikloorimetaa-nin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin peräk-käin vedellä (2 x) ja NaCl:lla (laim.). Yhdistetyt vesi-kerrokset pestiin dikloorimetaanilla ja suodatettiin sitten piimään kautta. Sen jälkeen, kun oli tehty happamaksi . 25 etikkahapolla, saostuma suodatettiin erilleen ja otettiin • « · ···. dikloorimetaaniin. Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin ja • · ΓΓΓ haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolin ja veden • · · ‘ seoksesta. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin tyh jössä 50 eC:ssa, jolloin saatiin 4,25 osaa (25,6 %) 2,6-30 dikloori-4-( 5-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli) fenolia; ··· V : s.p. 125,7 °C (välituote 11).

: .*. Esimerkki 7 • · · « « · · .···. Seosta, jossa oli 6,2 osaa 2-(4-hydroksifenyyli)- 2-oksoetyylipropanoaattia, 2,7 osaa ammoniumasetaattia ja * · * ’. *: 35 52,5 osaa etikkahappoa, sekoitettiin 6 tunnin ajan jäähdy- • M • · • · » · · 96949 41 tyspalautuslämpötilassa. Vielä 2,7 osaa ammoniumasetaattia lisättiin ja sekoittamista jatkettiin 5 tunnin ajan jääh-dytyspalautuslämpötilassa ja yön ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja saostuma suodatettiin 5 erilleen, jolloin saatiin ensimmäinen tuotteen fraktio.

Vesikerrosta uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja yhdistettiin sitten tuotteen ensimmäisen tuotefraktion kanssa. Koko seos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,8 osaa 10 (66,9 %) 4-(2-etyyli-4-oksatsolyyli)fenolia (välituote 12).

Samalla tavoin valmistettiin myös 4-(2-propyyli-4-oksatsolyyli)fenolia (välituote 13).

Esimerkki 8 15 Seosta, jossa oli 4,6 osaa 4-hydroksibentsotioami- dia, 4,5-osaa l-bromi-2-butanonia ja 79 osaa etanolia, sekoitettiin 5 tunnin ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen saostuma suodatettiin erilleen ja kuivattiin tyhjössä 50 eC:ssa, jolloin saatiin 5,6 osaa 20 (65,2 %) 4-(4-etyyli-2-tiatsolyyli)fenolihydrobromidia (välituote 14).

:'· Samalla tavoin valmistettiin myös: 4-(5-etyyli-2-tiatsolyyli)fenolia (välituote 15 ja 4-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)fenolihydrobromidia; s.p.

‘ 25 257,5 °C (välituote 16).

Esimerkki 9 : :

Seosta, jossa oli 3,6 osaa propaanitioamidia, 8,6 • · · *·’ ’ osaa 2-bromi-l-( 4-hydroksifenyyli )etanonia ja 79 osaa eta nolia, sekoitettiin 7 tunnin ajan jäähdytyspalautuslämpö-·.·.· 30 tilassa. Reaktioseos konsentroitiin l/4:ksi sen tilavuu- !,! ! desta ja 2,2?-oksibispropaania lisättiin jäännökseen.

: *·. Saostuma suodatettiin erilleen ja otettiin veteen. Sen • t · jälkeen, kun oli tehty emäksiseksi käyttäen NH40H, tuote • · uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatet- • · 35 tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,3 osaa (40,2 %) 4-(2-etyyli-4-tiatsolyyli)fenolia (välituote 17).

96949 42

Esimerkki 10 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 175,4 osaa etyyli-4-piperidiiniasetaattia, 116,6 osaa natriumkarbonaattia ja 2250 osaa trikloorimetaania, lisättiin tipoit- 5 tain 119,4 osaa etyyliklooriformiaattia. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, reaktio-seos laimennettiin 400 osalla vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 277 osaa (100 %) etyyli-l-(etoksikarbonyy-10 li)-4-piperidiiniasetaattia (välituote 18).

b) Seosta, jossa oli 168 osaa kaliumhydroksidia ja 1000 osaa vettä, sekoitettiin 10 eC:ssa. Sen jälkeen, kun oli lämmitetty huoneenlämpötilaan, lisättiin 249,4 osaa välituotetta 18 ja 400 osaa etanolia. Sekoittamista jat- 15 kettiin yön ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäähdytetty jäännös laimennettiin vedellä ja tehtiin happamaksi kloo-rivetyhapolla pitäen lämpötila 20 °C:n alapuolella. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 520 osaa) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haih-20 dutettiin. Jäännös suspendoitiin heksaaniin (2 x) ja jähmettyi sitten sekoitettaessa 2,2'-oksibispropaanissa. Tuo-te suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 170,7 osaa l-(etoksikarbonyyli)-4-piperidiinietikkahappoa (välituote 19).

I I

‘ ! 25 c) 960 osan joukkoon tionyylikloridia lisättiin 155,15 osaa välituotetta 19 10 °C:ssa. Sen jälkeen, kun I · ♦··* oli sekoitettu yön ajan huoneenlämpötilassa, reaktioseos ’·* * haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 157 osaa (93,3 %) etyyli-4-(2-kloori-2-oksoetyyli)-l-piperi-ϊ.ί.ί 30 diinikarboksylaattia; k.p. 140 - 145 °C paineessa 133 pas-calia (välituote 20).

. d) Seosta, jossa oli 157 osaa välituotetta 20, 75 • « · ’!!.* osaa 2,6-dimetyylipyridiiniä ja 1890 osaa tetrahydrofuraa- *:* nia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa :.*·· 35 käyttäen 15 osaa 10 % palladioitua hiilikatalyyttiä. Sen jälkeen, kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti ♦ · · 96949 43 suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Tämä liuos pestiin laimennetulla kloorivetyhapolla (2 x) ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saa-5 tiin 122,7 osaa (91,6 %) etyyli-4-(2-oksoetyyli)-l-piperi-diinikarboksylaattia; k.p. 125 - 130 °C paineessa 133 Pascalia (välituote 21).

e) Seosta, jossa oli 13,9 osaa välituotetta 21, 39,5 osaa metanolia ja 5 osaa kaliumasetaattia, hydrattiin 10 normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa käyttäen 3 osaa Raney-nikkeliä. Sen jälkeen, kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin veteen ja tuote uutettiin metyyli-bentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-15 tiin, jolloin saatiin 8,3 osaa (58,9 %) etyyli-4-(2-hyd-roksietyyli)-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 22).

f) Seosta, jossa oli 8,3 osaa välituotetta 22 ja 176 osaa 35 % kloorivetyhappoa, sekoitettiin 1 tunnin ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, 20 jolloin saatiin 6,1 osaa (89,8 %) 4-piperidiinietanolihyd-rokloridia (välituote 23).

Esimerkki 11 a) Seosta, jossa oli 6,1 osaa 3,6-diklooripyridat-siinia, 6,8 osaa välituotetta 23, 21 osaa natriumkarbo-] i 25 naattia ja 188 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin • m · I” yön ajan 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännök- i : sen annettiin jakaantua veden ja trikloorimetaanin kesken.

« · · *·* * Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet tiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla 30 (silikageeli; CHC13/CH30H 97:3). Halutun fraktion eluentti ί#ί ί haihdutettiin, jolloin saatiin 5,2 osaa (52,5 %) l-(6- •’·. kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidiinietanolia (välituote * · · 24).

;* Samalla tavalla valmistettiin myös: ·’.'·· 35 l-( 6-kloori-3-pyridatsinyyli )-4-piperidiinipropanolia • : (välituote 25); 96949 44 l-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidiinimetanolia (välituote 26); etyyli-4- [2- [1-( 6-metyyli-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyy-li]etoksi]bentsoaattia; s.p. 130,1 °C (välituote 27); 5 cis-l-( 6-kloori-3-pyridatsinyyli )-3-metyyli-4-piperidiini- etanolia (välituote 28); trans-l-( 6-kloori-3-pyridatsinyyli )-3-metyyli-4-piperidii-nietanolia (välituote 29); 1-( 6-kloori-3-pyridatsinyyli )-heksahydro-lH-atsepiini-4-10 etanolia (välituote 30); Käyttäen hiukan muutettua valmistusmenetelmää valmistettiin myös: 1- (6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-4-piperidiinipropanolia; s.p. 84,8 °C (välituote 31) (seosta sekoitettiin 5 tunnin 15 ajan 150 eC:ssa); 1—(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-4-piperidiinietanoli; k.p. 99 - 100 °C paineessa 8 pascalia (välituote 32) (seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan 150 eC:ssa); 1—(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-4-piperidiinimetanolia; 20 s.p. 120,1 °C (välituote 33) (seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan 150 °C:ssa N,N-dimetyyliasetamidissa); etyyli-4-[2-[4-(6-kloori-3-pyridatsinyyli )-l-piperatsinyy-li]etoksi]bentsoaattia; s.p. 132,9 °C (välituote 34) • (seosta sekoitettiin 7 tunnin ajan 140 °C:ssa).

« I

. 25 b) 5,1 osan joukkoon tionyylikloridia lisättiin ··· ···. tipoittain liuos, jossa oli 5,2 osaa välituotetta 24 133 • · • '.I osassa dikloorimetaania. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu • · m yön ajan huoneenlämpötilassa, reaktioseos haihdutettiin. Jäännöksen annettiin jakaantua veden ja trikloorimetaanin • · · *"·* 30 kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja V ’ haihdutettiin, jolloin saatiin 5,3 osaa (94,8 %) 3-kloori- • 6-[4-(2-kloorietyyli)-l-piperidinyyli]pyridatsiinia(väli- • « « · .*··. tuote 35).

/ ^ Samalla tavalla valmistettiin myös: '·’· 35 3-kloori-6-[4—(3-klooripropyyli)-l-piperidinyyli]pyridat- siinia (välituote 36); 96949 45 3- [4-( 2-kloorietyyli )-l-piperidinyyli] -6-metyylipyridat-siinia (välituote 37); 4- (2-kloorietyyli)-1-(6-kloori-3-pyridatsinyyli Jheksahyd-ro-lH-atsepiinia (välituote 38); 5 3 -kloori - 6 - [ 4- (2 -kloor ietyyl i) - 3-metyyl i -1 -piper idinyyl i) - pyridatsiinia (välituote 39).

Esimerkki 12 a) Seosta, jossa oli 7,5 osaa etyyli-3-(2-hydroksi-etyyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-8-karboksylaattia 10 (valmistettu kuten EP-A-0 320 032:ssa) ja 127 osaa kloori-vetyhappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1/2 tunnin ajan ja haihdutettiin sitten. Jäännös otettiin veteen ja koko seos tehtiin emäksiseksi käyttäen NaOH. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla ja uute pestiin, kuivattiin, suo-15 datettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,1 osaa (99,6 %) 8-atsabisyklo[3.2.l]oktaani-3-etanolia (välituote 40).

b) Seosta, jossa oli 5 osaa 3,6-diklooripyridatsii-nia, 5,1 osaa välituotetta 40, 3,5 osaa natriumkarbonaat- 20 tia ja 188 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin viikonlopun ajan 60 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-;‘\ seos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin metyylibentsee- t ... nillä ja uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian ] 25 avulla (silikageeli; CHC13/CH30H 97:3). Halutun fraktion • * 4 V.’. eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 5,1 osaa (57,7 %) * : 8- (6-kloori-3-pyridatsinyyli)-8-atsabisyklo [3.2.1] oktaani- * · · *·* 3-etanolia (välituote 41).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 30 8-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaa- ϊ.Σ · ni-3-etanolia (välituote 42).

: *·. c) Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli 4,8 « « · osaa tionyylikloridia ja 66 osaa dikloorimetaania, lisät- ' · tiin tipoittain liuos, jossa oli 5,1 osaa välituotetta • · 35 41 200 osassa dikloorimetaania. Sen jälkeen, kun oli se- koitettu yön ajan huoneenlämpötilassa, reaktioseos pestiin 96949 46 NH4OH:lla (laim.), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,3 osaa (79,1 %) 3-(2-kloorietyy-li)-8-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (välituote 43).

5 Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-(2-kloorietyyli)-8-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-8-atsa-bisyklo[3.2.1]oktaania (välituote 44).

•Esimerkki 13 a) Seosta, jossa oli 25,9 osaa cis-3-metoksi-l- 10 (fenyylimetyyli)-4-piperidiinietanolia (valmistettu kuten EP-A-0 320 032:ssa) ja 198 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja 50 °C:ssa käyttäen 3 osaa 10 % pal-ladioitua hiilikatalyyttiä. Sen jälkeen, kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois ja suo-15 dos haihdutettiin, jolloin saatiin 16,5 osaa (100 %) cis-3-metoksi-4-piperidiinietanolia (välituote 45).

b) Seosta, jossa oli 7,7 osaa 3-kloori-6-metyylipy-ridatsiinia, 8,5 osaa välituotetta 45 ja 6,4 osaa natrium-karbonaattia, sekoitettiin yön ajan 140 eC:ssa. Reaktio- 20 seoksen annettiin jakaantua veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografian avulla (silikageetti; CHC13/CH30H 97:3). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 8,5 osaa , , 25 (63,8 %) cis-3-metoksi-l-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-4- « « piperidiinietanolia (välituote 46).

f S

Samalla tavalla valmistettiin myös: J · · * * l-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-3-pyrrolidiinietanolia(vä lituote 47) ja 30 l-( 6-metyyli-3-pyridatsinyyli )-3-piperidiinietanolia (vä- V ' lituote 48).

: .·. c) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seok- '·*. seen, jossa oli 8 osaa tionyylikloridia ja 66 osaa dikloo- I · rimetaania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 8,5 osaa » » 35 välituotetta 46 ja 133 osaa dikloorimetaania. Sekoittamis- • » · ta jatkettiin yön ajan. Reaktioseos haihdutettiin ja jään-

; ia i MU l i i M

96949 47 nöksen annettiin jakaantua NH4OH:n (laim.) ja dikloorime-taanin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 8,1 osaa (88,3 %)3-[4-(2-kloorietyyli)-3-metoksi-l-piperidinyyli]-5 6-metyylipyridatsiinia (välituote 49).

Esimerkki 14 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 67 osaa 4-pipe-ridiinimetanolia, 61 osaa N,N-dietyylietanamiinia ja 750 osaa trikloorimetaania, lisättiin tipoittain 64,5 osaa 10 etyyliklooriformiaattia. Sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 75 osaa (70 %) etyyli-4-(hydroksimetyyli)-l-piperidiinikarboksylaattia (välituote 15 50).

b) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude liuokseen, jossa oli 46 osaa välituotetta 50 450 osassa tri kloorimetaania, lisättiin tipoittain 60 osaa tionyyli-kloridia. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu yön ajan 20 20 °C:ssa, reaktioseos haihdutettiin. Jäännöstä haihdutet tiin yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 48 : osaa (93,3 %) etyyli-4-(kloorimetyyli)-l-piperidiinikar- boksylaattia (välituote 51).

c) Seosta, jossa oli 10,3 osaa välituotetta 51 ja ,. 25 190,5 osaa kloorivetyhappoa, sekoitettiin 45 minuutin ajan t * jäähdytyspalautuslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen V.) reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 8,6 osaa tl* ' * (100 %) seosta, jossa oli 3-(2-kloorietyyli)pyrrolidiini- hydrokloridia ja 4-(kloorimetyyli)piperidiinihydrokloridia M.: 30 (2:1) (välituote 52).

»«· ·.* · d) Seosta, jossa oli 8,9 osaa 3,6-diklooripyridat- $ t .*. siinia, 8,6 osaa välituotetta 52, 21,2 osaa natriumkarbo- • V f · «*. naattia ja 235 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin *' yön ajan 65 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja • · ? 35 tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suo- • · · datettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 12,2 osaa - 96949 48 (99,1 %) seosta, jossa oli 3-kloori-6-[3—(2-kloorietyyli)- l-pyrrolidinyyli]pyridatsiinia ja 3-kloori-6-(4-kloorime-tyyli-l-piperidinyyli)pyridatsiinia (2:1) (välituote 53).

Esimerkki 15 5 Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude seokseen, jossa oli 7,1 osaa tionyylikloridia ja 66 osaa dikloorime-taania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 6,2 osaa välituotetta 33 200 osassa dikloorimetaania. Sekoittamis ta jatkettiin yön ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos 10 haihdutettiin ja jäännöksen annettiin jakaantua NH40H:n ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,2 osaa (76,8 %) seosta, jossa oli 3-[3-(2-kloorietyyli)- 1-pyrrolidinyyli]-6-metyylipyridatsiinia ja 3-(4-kloorime-15 tyyli-l-piperidinyyli)-6-metyylipyridatsiinia (1:1) (välituote 54).

Esimerkki 16

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 °C) seokseen, jossa oli 25,2 osaa etaanitiolia ja 39,9 osaa dikloorimetaa-20 nia, lisättiin 12 osaa alumiinitrikloridia. Liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilassa ja sitten lisättiin !/ 6,1 osaa 4-etyyli-5-(4-metoksifenyyli)isoksatsolia. Se koittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa yön ajan.

; Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli jäävettä ja , I 25 kloorivetyhappoa. Saostuma* suodatettiin erilleen ja suo- k»» ' »··. doksen orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatet- • · lö tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ensimmäinen tuot- t · · * teen fraktio. Saostuma* liuotettiin K0H:iin (laim.). Sen jälkeen, kun oli uutettu 2,2'-oksibispropaanilla, vesiker- i 9 9 *:.· 30 ros tehtiin happamaksi ja toinen tuotteen fraktio suoda- l«f * tettiin erilleen. Kokonaissaanto: 5,6 osaa (98,6 %) 4-(4- • ·*. etyyli-5-isoksatsolilyyli )fenolia (välituote 55).

+ »» *

Esimerkki 17 < · « « i - t Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli 9,8 t i * 'ϊ 35 osaa hydroksyyliamiinimonohydrokloridia 30 osassa vettä ja ‘119 osaa etanolia, lisättiin tipoittain 25,4 osaa 30 % - 96949 49 liuosta, jossa oli natriummetoksidia metanolissa, ja sen jälkeen, kun oli sekoitettu 15 minuutin ajan, liuos, jossa oli 12 osaa 3-hydroksibutaaninitriiliä 79 osassa etanolia. Koko seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ja kuumennettiin 5 palautusjäähdyttäen yön ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin ja tämä liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 11 osaa (66,5 %) N,3-dihydroksibutanimidamidia (välituote 56).

10 B. Lopullisten yhdisteiden valmistus

Esimerkki 18

Seosta, jossa oli 2,4 osaa 3-kloori-6-metyylipyri-datsiinia, 5,7 osaa välituotetta 7 ja 2,1 osaa natriumkarbonaattia, sekoitettiin 3 tunnin ajan 140 °C:ssa. Jäähdyt-15 tämisen jälkeen reaktioseoksen annettiin jakaantua dikloo-rimetäänin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla (silikageeli; CHCI3/CH3OH 98:2). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin 20 ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista (2 x). Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin 60 °C:ssa, jolloin saatiin 0,7 osaa (9,4 %) 3-[4-[2-[4-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-: '.: 5-yy1i)fenoksi]etyyli]-1-piperidinyyli]-6-metyylipyridat- •:* i siinia; s.p. 122,0 °C (yhdiste 5).

25 Esimerkki 19 • · • · . Seosta, jossa oli 3,12 osaa 3-[4-(2-kloorietyyli)- .···. 1-piperidinyyli]-6-metyylipyridatsiinia, 2,47 osaa 4-(5- • · !*.I etyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)fenolia, 1,38 osaa nat- • « * * riumkarbonaattia ja 94 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, se-30 koitettiin yön ajan 110 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen • · · *.!·* reaktioseos kaadettiin veteen. Saostuma suodatettiin eril- • · · V * leen, pestiin vedellä ja liuotettiin trikloorimetaaniin.

! Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.

* « · · .···. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla (silika- 35 geeli; CHC13(CH30H 97:3). Halutun fraktion eluentti haih-*· dutettiin ja jäännös kiteytettiin 2-propanonista. Tuote • I · • · • · • » · - 96949 50 suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 osaa (33,2 %) 3-[4-[2-[4-(5-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)fenoksi]etyyli]-1-piperidinyyli]-6-metyylipyridat-siinia; s.p. 125,3 eC (yhdiste 6).

5 Esimerkki 20

Seosta, jossa oli 5,6 osaa välituotetta 14, 4,8 osaa välituotetta 37, 5 osaa natriumkarbonaattia ja 141 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 5 tunnin ajan 110 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Saostuma suoda-10 tettiin erilleen ja liuotettiin dikloorimetaaniin. Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla (silikageeli; CH2C12/CH30H, 98:2). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuos pestiin 15 10 % NaOH-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdu tettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa, jolloin saatiin 1,0 osaa (12,5 %) 3-[4-[2-[4-(4-etyyli-2-tiatso-lyyli) f enoksi] etyyli] -1-piperidinyyli]-6-metyylipyridat-20 siinia; s.p. 112,6 °C (yhdiste 22).

Esimerkki 21 Jäähdytettyyn (10 eC) seokseen, jossa oli 4,4 osaa •Λ: välituotetta 32, 3,8 osaa välituotetta 12, 7,5 osaa trife- nyylifosfiinia ja 66,8 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin i ' : 25 tipoittain liuos, jossa oli 5 osaa dietyyliatsodikarboksy- : laattia pienessä määrässä tetrahydrof uraani a. Sen jälkeen, ·· · .***: kun oli sekoitettu yön ajan huoneenlämpötilassa, reaktio- ·· · seos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla (silikageeli; CH2C12/CH30H 99:1). Halutun 30 fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2- • · ·

Hl propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin • · · *·] tyhjössä 50 eC:ssa, jolloin saatiin 1,4 osaa (17,8 %) 3- i [4-[2-[4-(2-etyyli-4-oksatsolyyli)fenoksi]etyyli]-1-pipe- j1“: ridinyyli]-6-metyylipyridatsiinia; s.p. 123,6 °C (yhdiste l". 35 21).

» » 1 • · · « « · · • ♦ « · • · · 51 96949

Esimerkki 22

Suspensioon, jossa oli 0,85 osaa 50 % natriumhydri-didispersiota ja 44,5 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 1,95 osaa N-hydroksiheksanimidamidia ja sen 5 jälkeen, kun oli sekoitettu 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, liuos, jossa oli 5,1 osaa välituotetta 27 44,5 osassa tetrahydrofuraania. Sekoittamista jatkettiin yön ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin vedessä 1/2 tunnin ajan. 10 Saostuma suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja liuotettiin dikloorimetaaniin. Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2,2'-ok-sibispropaanista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa, jolloin saatiin 2,7 osaa (41,3 %) 15 3-metyyli-6- [4- [2- [4-(3-pentyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yy-li)fenoksi]etyyli]-l-piperidinyyli]pyridatsiinia; s.p.

111,1 °C (yhdiste 12).

Esimerkki 23

Seosta, jossa oli 3,1 osaa N-hydroksi-2-metyylipro-20 panimidamidia, 2,0 osaa natriumetoksidia ja 79 osaa etanolia, sekoitettiin 15 minuutin ajan. Lisättiin 5,1 osaa välituotetta 27 ja sekoittamista jatkettiin yön ajan jääh-dytyspalautuslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja .; jäännöksen annettiin jakaantua veden ja dikloorimetaanin 25 kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suoda- • · . .·. tettiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2-propa- • · · nolista. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2-propano- l · ”1 lilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin 60 °C:ssa, • · · '·’ jolloin saatiin 1,7 osaa (27,8 %) 3-metyyli-6-[4-[2-[4- 30 (3 - (1-metyylietyyli)-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)fenoksi]- etyyli]-l-piperidinyyli]pyridatsiinia; s.p. 135,1 °C (yh- V · diste 10).

« : .·. Samalla tavalla valmistettiin myös 3-[4-[2-[4-(3- 4 4 « · ,···. syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli) f enoksi] etyyli] -1- * · 35 piperidinyyli]-6-metyylipyridatsiinia, käyttäen natrium- • f « I t • · · • · • · · « « • · t - 96949 52 metoksidia natriumetoksidin asemesta; s.p. 143,8 °C (yhdiste 7).

Yhdisteet, jotka on lueteltu alla taulukoissa 1, 2, 3 ja 4, on valmistettu samalla tavalla kuin esimerkit, 5 joihin on viitattu sarakkeessa "esim. nro".

< · • · • · · • · · • · · • · · t : • · · ·»« • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • I · I I « · · • · 1 · 96949 53

Taulukko 1 R4 N—N y-v. N-_ R1—N^—N V(CH2)p-0—)>—Het RJ/^ '

Yhdis-Esim. r4 ^5 jjet Fysikaali- tenro nro K sia tieto- "_______ja_

1 19 CH3 2 H H —(C 7r~c^ 135,0°C

N-N

.C>

2 19 a 2 H H —1\ yr~c2h5 153,3°C

N-N

Λ

3 19 a 3 H H —(C 7>—c2h5 154.1°C

N-N ' Λ

4 19 CH3 3 H H —< C2H5 151,1°C

N-N ' Ώ

5 18 CH3 2 H H —/.N 122,0°C

C2H5

.N

6 19 CH3 2 H H —y> 125,3°C

N=<

C2HS

.0

7 23 CH3 2 H H —/'N 143,8°C

‘ ' ^0

8 22 CH3 2 H H —ζ ψ 138,1°C

: ·’ N-\ : C(CH3)3 ::: .ο>ν τ

t : 9 22 CH3 2 H H —< }N 132,9°C

• · · \ CH3 .0

10 23 CH3 2 H H —(f λΝ 135,1°C

. ·1· N-\ 1 *::: ch(ch3)2

• · · Q

\ ' 11 22 CH3 2 H H —< λΝ 106,6°C

: .·· N—( : ^C4H9

;· 12 22 CH3 2 H H —ζ /N 111,1°C

N-\ · _ CjH„ 54 969 49

Yhdis-| Esim.I p iFysikaa- tenro nro lisia tie- __ toja

13 22 CH3 2 H H —Λ 118.1°C

N-\ C3H7

14 20 CH3 2 H H —< ^-C2H5 138,7°C

N-N

15 20 a 2 H H —Λ* 142.9°C

N—-( ' C2H5

16 21 CH3 1 Η Η —Λ 147,7°C

c2h5

17 21 a 1 H H -<°}y 168.2°C

N—-( c2h5

18 19 a 3 H H —Λ 150,4°C

N-\ 1 c2h5

19 23 CH3 2 H H 126,6°C

N V OH I

CH2-CH-CH3 y0

20 23 CH3 2 H H —209,6°C

N—-( ' NH2

: 21 21 CH3 2 H H (T°fr-C2H5 l23r6°C

·. ·: —il-N f

22 20 CH3 2 Η Η —Λ 112,6°C

: N-\ c2hs • · ·

23 21 CH3 2 H H —Λ 99f3°C

V : 7 24 21 CH3 2 H H —<S>-C2Hs 15590c : : : n-!/ 1 • · ·

: 25 20 CH3 2 H H 170.4°C

N=\ ‘ :.: : CH3

»‘.’j 26 21 CH3 2 H H "<Vc2h5 113.9°C

___^-s ' 55 96949

Yhdis- Esim. j^l j^4 ^5 Fysikaali- tenro’ nro v sia tieto_ ________ja_

27 19 CH3 2 H H —^\y-C3H7 122,7°C

N -O .N

28 21 CH3 2 H H —^\>-C6H5 160.6°C

N-O ' Ό

29 20 CH3 2 α a —ζ Jj* 136,8°C

N-\ ' C2H5 yö

30 21 CH3 3 H H —(C 2* 142,9°C

N-\ 1 C2Hj Ό

31 20 CH3 2 a H —< JN 116,1°C

N-\ ' C2H5

.N

32 20 ch3 2 a a —r ? 123,6°c

nK

c2h5

.N

33 21 CH3 2 H H —(' Ό 138.9°C

CF3 .N.

34 21 CH3 2 H H —T .0 171.4°C

N=y '

35 21 CH3 2 h h —(f^-CH3 175.9°C

: "\h3

.N

36 21 CH3 2 H H CaH7 99,8°C

• · · « · · • · · • · · t : • · ·

Taulukko 2 • · · : λ "I N-N /—\ f—\ V · R1——(CH2)p—O—ij— Het 56 96949

Yhdis-lEsim. R1 “ ΓΤΊ ~ Usikaali- tenro nro sia tieto- _______ja_

37 20 α H N 3 —< y'N 157.1°C

C2H5

38 22 O H N 2 —Λ 150,6°C

N—\ C2H5

39 21 a CH3 CH 2 —tC°/'N 122,5°C

N^C2„s -

40 21 a CH3 CH 2 —146,7°C

N-\ _ ^C2H5

.N

41 20 a CH3 CH 2 y 135.7°C

N=^ cis C2H5

42 20 CH3 OCH3 CH 2 "p 120,1°C

N—\ cis

C2HS JO

43 20 CH3 OCH3 CH 2 —ζ ,'N 132,1 °C

N~( . ' 11 II ^c2hs cis

Taulukko 3 «•III .......

• · : n-n /= *.ί.* R*—^—N CH—(CH2)2—O——Het ··· • · · • · · • —^

Yhdis- Esim. R1 ~ pjZ iFysikaalisia tenro nro tietoja • · · • · · ·· · • * · " " ——— " 1 ~1 !.: : /0

44 20 a 2 1 —(C JN 152.5°C

: : : n-\ c2h5 ,0

45 21 CH3 2 1 —ζ }N 128 8°C

N— c2h5 • · _ I B»F Kill I I i *1 :: 57 96949

Yhdis- Esim. n m Het Fysikaalisia tenro nro tietoja

.N

46 20 CH3 2 1 —(' '0 146,0°C

N—\ C2Hj .0

47 20 a 2 3 —ζ ;.N 135.0°C

N-\ c2Hj

48 21 CH3 1 3 —194,5°C/HQ

C2 Hj

49 21 CH3 1 3 —< 123,5°C/HQ

n-<c2h5 1/2H20

.N

50 20 a 2 3 —131.2°C

______ C2H5 _

Taulukko 4 R1——(CH^-O-Q—Het

Yhdis- Esim. j^l Het Fysikaalisia tenro nro tietoja : : /0.

:v. 51 19 CH3 —(C /Ϊ1 155,0°C

: ’ N-\ : C2H5 ·· ·

52 19 a —< /'N 165,5°C

N-\ 1 C2H5

.N

53 19 a —(' y 164 4°C

N=\ C2H5 • · ·

.N

: 54 19 CH3 —y 147.4°C

n=\ «_: I I I I_C2Hs · « · · « « • I t 96949 58 C. Biologisia esimerkkejä

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden voimakas virusvas-tainen aktiivisuus käy selvästi ilmi tiedoista, jotka on saatu seuraavassa kokeessa, jotka tiedot annetaan ainoas-5 taan valaisemaan kaikkien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyödyllisiä virusvastaisia ominaisuuksia eikä rajoittamaan keksintöä alttiiden virusten piirin suhteen eikä kaavan (I) piirin suhteen.

Esimerkki 24 10 Pikornaviruksen minimaalinen estävä kon- sentraatio -testi Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden minimaalinen estävä pitoisuus ihmisen rhinoviruskantoja (HRV) -2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, 15 -72, -85, -86 ja -89 vastaan määritettiin käyttäen nor maalia sytopaattisen vaikutuksen vähentämisen määritystä seuraavasti. 96-kuoppaisen mikrotiitterikudosviljelylevyn kuhunkin yhdeksäänkymmeneenkuuteen (96) kuoppaan lisättiin 60 μΐ Ohio-Hela-solujen elatusainetta [Eaglen peruselatus-20 aine, johon oli lisätty 5 % sikiökautisen vasikan seerumia (FCS)]. Kahteen kuoppaan lisättiin 60 μΐ kaavan (I) mukaisen yhdisteen sopivaa lähtölaimennosta ja tehtiin kaksin-kertaisia laimennuksia kattamaan laajan sarjan yhdisteen ·:"! pitoisuuksia. Sen jälkeen lisättiin 120 μΐ tartuntaliuos- 25 ta, jossa oli virusta Eaglen peruselatusaineessa, jossa • i . oli 2 % Hepes-puskuria, 2 % FCS:a ja 30 mM MgCl2, kaikkiin ··· ,···. kuoppiin paitsi solu- ja yhdistekontrolleihin. Mainitun • · tartuntavirusliuoksen TCID50-arvo (kudosviljelmän tarttuva • · · annos) on noin 100.

. 30 TCID50-arvo on se annos viruksia, joka panee alulle • · · *···* sytopaattisen vaikutuksen 50 %:ssa soluista, joille virus- « f · V * ta on lisätty. 150 μΐ siten saaduista virus-yhdiste-seok- |sista siirrettiin sitten mikrotiitterilevyille, joilla oli • « · · ,***. subkonfluentteja Ohio-Hela-soluja, joita oli kasvatettu • · « / . 35 100 pl:ssa elatusainetta. Kuhunkin testiin sisällytetiin « « · « ·« • · M » • · • · • « · 96949 59 tarkoituksenmukaisia viruskontrolleja, solukontrolleja ja yhdistekontrolleja. Levyjä inkuboitiin 3-5 päivän ajan 33 °C:ssa 5 % C02:a sisältävässä ilmakehässä. Ne tarkastettiin päivittäin valomikroskopian avulla värjäämättä ja 5 luettiin, kun viruskontrollit osoittivat 100 % sytopaat-tista vaikutusta (CPE), ja virustakaisintitraus vahvisti, että kokeessa oli käytetty TCID50-arvoa, joka oli väliltä 32 - 256. Kunkin virus-yhdiste-sarjan IC50-arvoksi otettiin pitoisuus ng/ml, joka suojasi 50 % soluista sytopaattisil-10 ta vaikutuksilta verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin. Standardikoemenetelmässä yhdisteet testattiin kahta rhinovirusten joukkoa vastaan, joista ensimmäinen joukko käsitti serotyypit HRV-2, -29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63, -89, -41 ja toinen joukko käsitti serotyypit 15 HRV-42, -45, -14, -70, -72 ja -86.

Määritettiin IC50-arvo kullekin rhinovirusserotyy-pille ja kunkin yhdisteen tehokkuus määritettiin Medj-arvo-na ja Medz-arvona, joka on vastaavasti ensimmäisen ja toisen joukon kaikkien serotyyppien IC50-arvojen keskiarvo.

20 Seuraavassa taulukossa on annettu kaavan I mukai silla yhdisteillä saadut koetulokset. Taulukossa on annettu myös EP-julkaisusta 320 032 tunnetulla yhdisteellä, ·.*·: jolla on kaava «Il • · · t : • · · saadut koetulokset. Esillä olevan keksinnön mukaisesti # « « valmistetut yhdisteet ovat vaikutuksiltaan ylivoimaisia . 30 tunnettuun yhdisteeseen nähden.

» · · • « * • * * • M » » « • · · * « · « · · t :

I < I

I « < » · · t * 96949 60

Rhinovirusvastaisten yhdisteiden aktiivisuus

Yhdiste nro Medx (ng/ml) Med2 (ng/ml) 5 I 6 44 ~ 5 2,9 98 6 1,3 47 9 4 18 11 6 175 10 13 6,8 154 16 2 83 38 2,4 72 21 <0,5 20 22 1 203 15 25 8 105 44 14 166 26 5 >125 27 6 122 45 6 65 20 46 5 40 36 7 >125

Esim. 24 625 115 yhdiste EP-·, julkaisusta :v 25 320 032 ·.:> '-^^-1 D. Valmiste-esimerkkejä YY. Seuraavat valmisteet ovat esimerkkejä tyypillisistä s ί • farmaseuttisista valmisteista, jotka ovat annostusyksikkö- 30 muodossa ja sopivia annettaviksi koko elimistöön tai pai- *.*.·* kallisesti lämminverisille eläimille.

• »f V * "Aktiivinen aineosa" (A.I.) tarkoittaa näissä esi- ! merkeissä käytettynä kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen I ( | « ···, farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai ste- ·' 35 reoisomeerista muotoa.

• » • « · 9 . · » · 9 * 1 » · r · * · l 96949 61

Esimerkki 25

Suun kautta annettavia tippoja 500 g aktiivista aineosaa liuotetaan seokseen, jossa on 0,5 1 2-hydroksipropaanihappoa ja 1,5 1 polyeteeni-5 glykolia 60 - 80 °C:ssa. Sen jälkeen, kun on jäähdytetty 30 - 40 °C:seen, lisätään 35 1 polyeteeniglykolia ja seos sekoitetaan hyvin. Sitten lisätään liuos, jossa on 1750 g natriumsakkariinia 2,5 l:ssa puhdistettua vettä, ja sekoittaen lisätään 2,5 1 kaakaomaustetta ja polyeteenigly-10 kolia riittävästi tilavuuteen 50 1 saakka, jolloin saadaan suun kautta annettava tippaliuos, joka sisältää aktiivista aineosaa 10 mg/1. Tulokseksi saatu liuos sijoitetaan sopiviin säilytysastioihin.

Esimerkki 26 15 Suun kautta annettavia liuoksia 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyyli- 4-hydroksibentsoaattia liuotetaan 4 Iraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 Iraan tätä liuosta liuotetaan ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihappoa ja sen jälkeen 20 20 g aktiivista aineosaa. Viimeksi mainittu liuos yhdis tetään jäljellä olevan osan edellistä liuosta kanssa ja 12 1 1,2,3-propaanitriolla ja 3 1 70 % sorbitoliliuosta

i I

lisätään siihen. 40 g natriumsakkariinia liuotetaan 0,5 Iraan vettä ja 2 ml vadelma- ja 2 ml karviaismarja- 25 esanssia lisätään. Viimeksi mainittu liuos yhdistetään *.·,· aikaisemman kanssa, vettä lisätään riittävästi tilavuuteen ***’: 20 1 saakka, jolloin saadaan suun kautta annettava liuos, t*:'i joka sisältää 5 mg aktiivista aineosaa teelusikallista * (5 ml) kohden. Tulokseksi saatu liuos pannaan sopiviin ,·, 30 säilytysastioihin.

• · ·

Esimerkki 27 • · · « * f *. Kapseleita r · il 20 g aktiivista aineosaa, 6 g natriumlauryylisul- !_, · faattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloi- ; 35 dista piidioksidia ja 1,2 g magnesiumstearaattia sekoite- i · i « ·

< < i 4 I

I * • I « 96949 62 taan voimakkaasti keskenään. Tulokseksi saatu seos sijoitetaan sen jälkeen täytteeksi 1000 sopivaan kovetettuun gelatiinikapseliin, joista kukin sisältää sitten 20 mg aktiivista aineosaa.

5 Esimerkki 28

Kalvolla päällystettyjä tabletteja

Tabletin sisuksen valmistus

Seos, jossa on 100 g aktiivista aineosaa, 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelystä, sekoitetaan hyvin ja kos-10 tutetaan sen jälkeen liuoksella, jossa on 5 g natriumdode-syylisulfaattia ja 10 g polyvinyylipyrrolidonia (Kollidon-K 90^) noin 200 ml:ssa vettä. Märkä jauheseos seulotaan, kuivataan ja seulotaan jälleen. Sitten lisätään 100 g hie-nokiteistä selluloosaa (Avicel®) ja 15 g hydrattua kasvi-15 öljyä (Sterotex^). Koko seos sekoitetaan hyvin ja puristetaan tableteiksi saaden 10 000 tablettia, joista kukin sisältää 10 mg aktiivista aineosaa.

Päällystys

Liuokseen, jossa on 10 mg metyyliselluloosaa 20 (Methocel 60 Hd®) 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisätään liuos, jossa on 5 g etyyliselluloosaa (Ethocel 22 cps®) . . 150 mltssa dikloorimetaania. Sitten lisätään 75 ml dikloo- I I · ' rimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolia. 10 g polyetee- ' niglykolia sulatetaan ja liuotetaan 75 mitään dikloorime- ·' 25 taania. Viimeksi mainittu liuos lisätään aikaisempaan ja ·.:.1 sitten lisätään 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g poly- • · · vinyylipyrrolidonia ja 30 ml väkevää värisuspensiota (Opa-• « · ä : spray K-l-2109®) ja koko seos homogenoidaan. Tabletinsisuk- set päällystetään siten saadulla seoksella päällystyslait- . .1· 30 teessä.

• · · • · · .·;·. Esimerkki 29 • · ·

Ruiskutettavia liuoksia • · ♦ · « ί·: '· 1/8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g pro- pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotetaan noin 0,5 ltaan | 35 kiehuvaa ruiskeeseen soveltuvaa vettä. Sen jälkeen, kun on « · • · « • « • · « « « 96949 63 jäähdytetety noin 50 °C:seen, lisätään sekoittaen 4 g maitohappoa, 0,05 g propeeniglykolia ja 4 g aktiivista aineosaa. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja siihen lisätään ruiskeeseen soveltuvaa vettä riittävästi tilavuu-5 teen 1 1 saakka, jolloin saadaan liuos, jossa on 4 mg aktiivista aineosaa ml:aa kohden. Liuos steriloidaan suodattamalla (U.S.P. XVII s. 811) ja lisätään steriileihin säilytysastioihin .

Esimerkki 30 10 Lääkepuikkoja 3 g aktiivista aineosaa liuotetaan liuokseen, jossa on 3 g 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihappoa 25 ml:ssa polyeteeniglykoli 400:a. 12 g pinta-aktiivista ainetta (SPAI^) ja triglyseridejä (Witepsol 555®) riittävästi 300 15 g:aan saakka sulatetaan yhdessä. Viimeksi mainittu seos sekoitetaan aikaisemmin liuoksen kanssa hyvin. Siten saatu seos kaadetaan muotteihin lämpötilassa 37 - 38 °C 100 lääkepuikon muodostamiseksi, joista kukin sisältää 30 mg aktiivista aineosaa.

20 Esimerkki 31

Aerosoleja : a) Liuokseen, jossa on 0,1 g hydroksipropyyli-8- <<<-; syklodekstriiniä (MS = 0,43) 0,7 ml:ssa tislattua vettä, .. . lisätään 730 pg 0,1 N kloorivetyhappoliuosta ja 2,5 mg ' ; 25 aktiivista aineosaa. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 10 • · · *·|·* minuutin ajan huoneenlämpötilassa, siten saadun liuoksen '···* pH säädetään pH-arvoon 5,5 lisäämällä 0,1 N natriumhydrok- • · · *.* * sidiliuosta. Sitten lisätään peräkkäin 4 mg natriumklori- dia ja 0,15 mg fenyylimerkuriasetaattia ja koko seosta 30 sekoitetaan täydellisen liuoksen aikaansaamiseksi. Sitten lisätään tislattua vettä tilavuudeksi 1,0 ml saakka. Liuos • . *. lisätään lasipulloon, joka suljetaan mekaanisella pumpul- * « t Ί'..' la, joka luovuttaa 0,1 ml puhallusta kohden annettaessa.

···* b) Liuokseen, jossa on 0,1 g dime tyyli-8-syklo- 35 dekstriiniä 0,7 ml:ssa tislattua vettä, lisätään 600 pg « « · • · « · « · · 96949 64 0,1 N kloorivetyhappoliuosta ja 2 mg aktiivista aineosaa. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, 10 mg polyvinyylialkoholia liuotetaan seokseen ja siten saadun liuoksen pH säädetään pH-arvoon 5,5 5 lisäämällä 0,1 N natriumhydroksidiliuosta. Sitten lisätään peräkkäin 4 mg natriumkloridia ja 2 mg fenyylietyylialko-holia ja koko seosta sekoitetaan täydellisen liuoksen aikaansaamiseksi. Tislattua vettä lisätään tilavuudeksi 1,0 ml, joka lisätään lasipulloon, joka suljetaan mekaani-10 sella suihkutuspullolla, joka luovuttaa 0,1 ml puhallusta kohden annettaessa.

* « · • · · • · « i · • « • · « • · · • · « · • · · • · · ··· • · • · • ·· • · · • · · • · · ♦ ♦ · • · · ··· ♦ · · • · · • · · • · • · · • · · • · · · < · · · · • · • · · • * M»

Claims (15)

1. 96949 65
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 R4 -l' ' , r5 R2 R3 R 10 jossa ^CH2)^ osan —N X— CH2-ryhmien yksi tai kaksi 15 hiiliatomia voi olla substituoitu C1.4-alkyylillä tai C^-alkyylioksilla tai mainitun osan CH2-ryhmien kahta hiili-atomia voi yhdistää siltana oleva C2_4-alkaanidiyyliradikaa- li, X on CH tai N; 20. ja n ovat kumpikin itsenäisesti 1, 2 tai 3 siten, että m:n ja n:n summa on 3, 4 tai 5; :*·.· R1 on vety, C.,_4-alkyyli tai halogeeni; • R2 ja R3 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai C^-al- kyyii; • « | Y 25 Alk on C^-alkaanidiyyli; γΐ R4 ja R5 ovat kumpikin itsenäisesti vety, C^-alkyy- li tai halogeeni; ja • · · *·* ' Het on ryhmä il; 30 Y0/ yy ys, N N (a), n r* (b), N-1—R7 (c), R7—*-O (d), • · • · · • · · « * t · Ύ°νν yV yvr
3. 35 R7— —R7 (c), N N (0. N ^—R7 (g) tai R7—'-S (h), • · 96949 66 jossa R6 on vety, 0,^-alkyyli, hydroksi-C^-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli, fenyyli, trifluorimetyyli tai amino; ja kukin R7 on itsenäisesti vety, c^-alkyyli, C3.6-syk-loalkyyli, fenyyli tai trifluorimetyyli, 5 tai sen happoadditiosuolan tai stereoisomeerimuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) N-alkyloidaan amiini, jolla on kaava K* 10 /K x—Alk—0—ά jb—Het (Π) K5 jossa R4, R5, X, Alk, m, n ja Het ovat kaavan I yhteydessä 15 määriteltyjä, pyridatsiinilla, jolla on kaava N-N R1—/ Vw m R2 R3 20 jossa R1, R2 ja R3 ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, mahdollisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa; b) O-alkyloidaan fenoli, jolla on kaava
4. 25 R4 ::ΐ;· _j_ Η-Ο-^Λ-Het (V) v; I, 4 5. R jossa R , R ja Het ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, 30 pyridatsiiniamiinilla, jolla on kaava • · · • · · • · · : *... N-N /^CH2)m-X : R1_// n x-Aik-w (IV) : R2 R3 35 • · · 111:1 tilli I I I M 96949 67 jossa R1, R2, R3, X, Alk, m ja n ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa; c) O-alkyloidaan fenoli, jolla on kaava
5. 5 R< 00 Rs 10 jossa R4, R5 ja Het ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, alkoholilla, jolla on kaava N-N ^CH R'-nf ^—N X-AJk-OH (VI) >=( ^(CH^ 15 »2 ' R2 R3 jossa R1, R2, R3, X, Alk, m ja n ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, seoksen, jossa on dietyyliatsodikarboksy-20 laattia ja trifenyylifosfiinia, läsnä ollessa vedettömässä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa; d) saatetaan välituote, jolla on kaava R4 N-N o * 1 . Rl—Y-N X—Alk—O—£ ' V-C-OR10 (XXI-b) y=/ ^-(CH^-V r2 r3 r5 • · · • · · jossa R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X ja Alk ovat kaavan I yh-30 teydessä määriteltyjä ja R10 on vety tai c^-alkyyli, rea- • · * · goimaan amidioksiimin kanssa, jolla on kaava • · • · · • · · ·;· ho-n=c-r6 (xxm) V·: 35 • · 96949 68 jossa R6 on kaavan I yhteydessä määritelty, reaktion suhteen inertissä liuottimessa emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R4
6. 5 N-N ^CHi^ o Rl-/ N X-Alk-O—6 Λ S "N (I-b); >=( V/J-JL*. R1 ' R3 Ri 10 ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiivisen, ei-myrkyllisen happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä sopivalla hapolla tai päinvastoin muutetaan happoadditiosuola vapaan emäksen muotoon alkalin avulla; ja/tai valmistetaan niiden stereoisomeerimuotoja. 15 2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että m on 1, 2 tai 3 ja n on 1 tai 2 siten, että m:n ja n:n summa on 3, 4 tai 5; R1 on vety, C^-alkyyli tai halogeeni, R2 ja R3 ovat kummatkin vetyjä ja R4 ja R5 ovat kumpikin itsenäisesti vetyjä tai halogee-20 neja.
7. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on N; radikaaleissa (a), (b), (c) ja (f) R6 tai R7 on C1.4-alkyyli, trifluorimetyyli, fenyyli, C3.6-sykloalkyyli tai amino tai radikaaleissa (d), : 25 (e), (g) ja (h) toinen R7 on C^-alkyyli, kun taas toinen ··· — .···. R on vety tai C. ,-alkyyli. ·*· 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, • i · 9 m · · tunnettu siitä, että X on N; Alk on metaanidiyyli, . etaanidiyyli tai propaanidiyyli; R1 on metyyli, kloori tai • · · . _ *·«·’ 30 bromi; m ja n ovat kummatkin 2; R4 ja R5 ovat kummatkin • · · vety ja Het on kaavan (b) tai (c) mukainen radikaali, jos-: sa R6 tai R7 on etyyli. «rt ·
8. 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on CH; radikaaleissa (a), 35 (b), (c) ja (f) R6 tai R7 on C^-alkyyli, trif luorimetyyli, « « • · I I I 96949 69 fenyyli, C3-6 -sykloalkyyli tai amino tai radikaaleissa (d), (e) / (9) ja (h) toinen R7 on CM-alkyyli, kun taas toinen R7 on vety tai CM-alkyyli.
9. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että X on CH; Alk on metaanidiyy- li, etaanidiyyli tai propaanidiyyli; R1 on metyyli, kloori tai bromi; m on 1 tai 2 ja n on 2; R4 ja R5 ovat vety tai kloori ja radikaaleissa (a), (b), (c) ja (f) R6 tai R7 on etyyli tai trifluorimetyyli ja radikaaleissa (d), (e) , (g) 10 ja (h) toinen R7 on etyyli, kun taas toinen R7 on vety tai etyyli.
10. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on CH; Rl on metyyli tai kloori; m ja n ovat kummatkin 2; R4 ja R5 ovat vety ja ra- 15 dikaaleissa (a) , (b) , (c) ja (f) R6 tai R7 on etyyli ja radikaaleissa (d) , (e) , (g) ja (h) toinen R7 on etyyli, kun taas toinen R7 on vety.
11. 8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on CH; ja osan on —N χ— CH2-ryhmät ovat substituoimattomia. : 9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Alk on etaanidiyyli ja Het on kaavan (a) mukainen radikaali, jossa R7 on etyyli; tai kaa-. 25 van (b) mukainen radikaali, jossa R6 on metyyli, etyyli tai ···' . , 7 ,···. butyyli; tai kaavan (c) mukainen radikaali, jossa R on me- * · tyyli, etyyli tai propyyli. • · ·
12. 10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, . tunnettu siitä, että Alk on etaanidiyyli ja Het on • · * 30 kaavan (d) mukainen radikaali, jossa toinen R7 on etyyli *.* * tai propyyli, kun taas toinen R7 on vety; tai kaavan (e) : mukainen radikaali, jossa toinen R7 on etyyli, kun taas 1 < 1 · toinen R7 on vety; ja tällöin radikaalia (d) pidetään eri-.* , tyisen edullisena. ; · 35 11. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, » · ’···’ tunnettu siitä, että Alk on etaanidiyyli ja Het on 96949 70 kaavan (f) mukainen radikaali, jossa R7 on etyyli; tai kaavan (g) mukainen radikaali, jossa toinen R7 on metyyli tai etyyli, kun taas toinen R7 on vety tai metyyli; tai kaavan (h) mukainen radikaali, jossa toinen R7 on etyyli, kun taas 5 toinen R7 on vety.
13. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste 3-[4-[2-[4-(3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli) f βίο noksi]etyyli]-1-piperidinyyli]-6-metyylipyridatsiini, 3-[4-[2-[4-(5-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli) fe-noksi]etyy1i]-1-piperidinyy1i]-6-metyy1ipyridatsiini, 3-metyyli-6-[4-[2-[4-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol- 5-yyli)fenoksi]etyyli]-1-piperidinyyli)-pyridatsiini, 15 3-[4-[2-[4-(2-etyyli-4-oksatsolyyli) f enoksi] etyy li] -1-piperidinyyli]-6-metyylipyridatsiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
14. 13. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava
15. 20 R< A=\ X-Alk—0—(v h— Het (Π) ^(CH^ R5 25 jossa ^iC^nr\ '** osan —N X— CH2-ryhmien yksi tai *.·' ; ^(CH^ kaksi hiiliatomia voi olla substituoitu CM-alkyylillä tai s.!.: 30 C^-alkyylioksilla tai mainitun osan CH2-ryhmien kahta hii- ««» V · liatomia voi yhdistää siltana oleva C2jJ-alkaanidiyyliradi- t S kaali; j··*. X on CH tai N; ’* i m ja n ovat kumpikin itsenäisesti 1, 2 tai 3 siten, ” 35 että m:n ja n:n summa on 3, 4 tai 5; (U : IM l- UIN III I M 1 96949 71 Aik on cM-alkaanidiyyli; R4 ja R5 ovat kumpikin itsenäisesti vety, CM-alkyyli tai halogeeni; ja Het on ryhmä 5 VV*’ y% VN^o vVR7 N N (a), n Lrä (b), h Lr7 (c), r7—1-O (d), γ% yV VVR R7—i!-11—R7 (c), N N (0. N Lr7 (g) tai R7—'-S (h), 15 jossa R6 on vety, C^-alkyyli, hydroksi-C,^-alkyyli, C3^-sykloalkyyli, fenyyli, trifluorimetyyli tai amino; ja kukin R7 on itsenäisesti vety, Cl.6-alkyyli, C^-sykloalkyy-li, fenyyli tai trifluorimetyyli, tai sen happoaddi-tiosuola tai stereoisomeerimuoto. 20 i f « · F • t lit. »t» ·«· * ; » ·· t « ft Ϊ* · « · « • · · • · · «f I • 9 9 · · ♦ · « « * 9 9 9 9 • · · •Ftl I » · • · < · I « * 4 I t I > I · * · 1 1. f · • · * I · 96949 72