CZ281251B6 - Vynález se týká pyridazinaminových derivátů, způsobu výroby těchto látek a antivirálního prostředku, který je obsahuje - Google Patents

Abstract

Piperidinyl, pyrrolidinyl, azepinyl a piperazinyl pyridaziny obecného vzorce I, kde jeden nebo dva atomy uhlíku skupiny (i) mohou být substituovány C.sub.1-4.n. alkylem, C.sub.1-4.n. alkoxylem nebo dva atomy uhlíku skupin CH.sub.2.n. této skupiny mohou být spojeny C.sub.2-4.n. alkandiylovým zbytkem, X znamená CH nebo N, R.sup.1.n. znamená vodík, C.sub.1-4.n., alkyl, halogen, hydroxyl, trifluormethyl, kyanoskupinu, C.sub.1-4.n. alkyloxyskupinu, C.sub.1-4.n. alkylthioskupinu, C.sub.1-4.n. alkylsulfonyl, C.sub.1-4.n. alkyloxykarbonyl, C.sub.1-4.n. alkylkarbonyl nebo aryl, R.sup.2.n. a R.sup.3.n. nezávisle na sobě představují vodík nebo C.sub.1-4.n. alkyl, Alk představuje C.sub.1-4.n. alkandiyl, R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.nezávisle na sobě znamenají vodík, C.sub.1-4.n. alkyl nebo halogen a Het znamená skupinu (a) až (h), jejich adiční sole a stereochemické isomerní formy, tyto sloučeniny mají antipikornavirální účinnost. Farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny jako účinnou složku aŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pyridazinaminových derivátů, způsobu výroby těchto látek a antivirálního prostředku, který se obsahuje

Dosavadní stav techniky

EP-A-0156433 a EP-A-0320032 popisují antivirálně účinné pyridazinaminy. Další antivirálně účinná činidla jsou popsána v US patentu č. 4451476 a v EP-A-0137242 a EP-A-0207453.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od citovaných pyridazinaminů tou skutečností, že obsahuji fenoxyskupinu, která je substituovaná oxadiazolylovým, thiadiazolylovým, 1,3-oxazol-4-ylovým, thiazolylovým nebo izoxazolylovým kruhem a zejména tím, že mají vynikající antipicornavirálni vlastnosti.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká nových pyridazinaminů obecného vzorce I

kde jeden nebo dva atomy uhlíku CH₂ skupin ve skupině i

ÝCH;,)/ mohou být substituovány C_1-4 alkylem, C_1-4 alkyloxyskupinou, nebo dva atomy skupin CH₂ mohou být spojeny

C₂_₄ alkandiylovým zbytkem,

X znamená CH nebo N, man nezávisle na sobě znamenají 1, 2, 3 nebo 4 s tím, že součet m a n je 3,4 nebo 5,

R¹ představuje vodík, C_x_₄alkylovou skupinu, halogen, hydroxy1,

-1CZ 281251 B6 trifluormethyl, kyanoskupinu, C^_₄alkyloxyskupinu, C₁_₄alkylthioskupinu, C-_L_₄alkylsulfinylskupinu, C₁_₄alkylsulfonylskupinu, C₁_₄alkyloxykarbonylovou skupinu, C₁_₄alkylkarbonylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

R a R nezávisle na sobě znamenají vodík nebo C₁_₄alkyl,

Alk představuje C₁_₄alkandiyl,

R⁴ a R⁵ nezávisle na halogen a sobě znamenají vodík

Cj__₄ alkyl nebo

Het představuje

(h),

C₃_₆cyklo^c3-6^cy^kl°kde R⁶ představuje vodík C1_6alkyl, hydroxyC-^.galkyl, alkyl, aryl, arylC~1_4alkyl, C1_4alkyloxyC1_4alkyl, alkylC1-4alkyl, trifluormethyl nebo aminoskupinu, každý substituent R⁷ nezávisle na jiném znamená vodík, C^.galkyl, C3__gcykloalkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, C_1-4alkyloxyC₁_₄alkyl, C₃_₆cykloalkylC₁_₄alkyl nebo trifluormethyl a každý aryl představuje nezávisle na druhém fenyl nebo fenyl, substituovaný 1 nebo 2 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze souboru, který tvoři C-_L_₄alkyl, halogen, trif luormethyl, C₁_₄alkyloxyskupina nebo hydroxyskupina, a jejich adičnich soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomernich forem.

Ve výše uvedených definicích halogen obecně znamená fluor, chlór, brom a jod, C_1-4 alkyl představuje přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl 1-methylethyl, butyl, 1,1-dimethylethyl a podobně; C^.galkyl představuje výše definované

-2CZ 281251 B6 zbytky a jejich vyšší homology, mající 5 nebo 6 atomů uhlíku; ^3-6 cykloalkyl definuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; C^_₄alkandiyl představuje dvojvazný příčný nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl a jejich rozvětvené isomery. Ve zbytcích (d), (e), (g) a (h) substituenty R' mohou být stejné nebo rozdílné. Typickými příklady skupiny vzorce

X-

jsou skupiny

Farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami, jak byly uvedeny výše, zahrnuji terapeuticky účinné netoxické formy adičnich solí s kyselinami, které mohou tvořit sloučeniny obecného vzorce I. Uvedené formy soli mohou být obvykle získány zpracováním bazické formy sloučenin obecného vzorce I se vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina halogenovodiková, např. chlorovodíková, bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné, nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, hydroxyoctová, propanová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová,

4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Solná forma může být převedena zpracováním s alkálií do formy volné báze. Výraz adični soli s kyselinami také zahrnuje hydráty a solvátové adični formy, které mohou tvořit sloučeniny obecného vzorce I. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít ve svém vzorci asymetrické atomy uhlíku. Absolutní konfigurace těchto center může být označena stereochemickými deskriptory R a S. Relativní konfigurace dvou asymetrických center může být označena stereochemickými deskriptory cis a trans. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje

-3CZ 281251 B6 chemický název sloučenin směs všech možných stereochemických isomernich forem, tato směs zahrnuje všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Stereochemické isomerní formy, jakož i jejich směsi spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou ve své struktuře obsahovat keto-anol tautomerní systém a proto mohou být tyto sloučeniny přítomny ve své keto-formě, jakož i ve své enol-formě. Tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I samozřejmě rovněž spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde m má hodnotu 1,2 nebo 3 a n má hodnotu 1 nebo 2 s tím že součet m a n je 3,4 nebo 5 a/nebo R¹ je vodík, C_1-4 alkyl nebo halogen; a/nebo R² a R³ jsou oba vodík; a/nebo R⁴ a R⁵ nezávisle na sobě znamenají vodík nebo halogen.

Zvláště výhodné jsou ty výhodné sloučeniny, kde X je N, a/nebo ve zbytcích vzorců (a), (b), (c) a (f) R⁶ nebo R⁷ je

C-j^alkyl, trifluormethyl, fenyl, C₃_₆cykloalkyl nebo aminoskupina, nebo ve zbytcích vzorců (d), (e), (g) a (h) jeden substituent 7 7

R je C₁_₄alkyl a druhý R je vodík nebo C₁_₄alkyl.

Další zvláště výhodné sloučeniny jsou ty výhodné sloučeniny, kde X je XH, a/nebo ve zbytcích (a), (b), (c) a (f) R⁶ nebo R⁷ je C-_L_₄alkyl, trifluormethyl, fenyl, C₃_₆cykloalkyl nebo aminoskupina, nebo ve zbytcích vzorců (d), (e) a (h) jeden ze substituentů

R⁷ je C1_4alkyl a druhý R⁷ je vodík nebo C1_₄alkyl.

Zajímavé jsou ty sloučeniny ze zvláště výhodných sloučenin, kde X je N, a/nebo Alk znamená methandiyl, ethandiyl nebo propandiyl, a/nebo R¹ je methyl, chlor nebo brom, a/nebo man jsou oba 2, a/nebo R⁴ a R⁵ jsou oba vodík a Het je zbytek vzorce (b) nebo (c), kde R⁶ nebo R⁷ znamená ethyl.

Jinými zajímavými sloučeninami ze zvláště výhodných sloučenin jsou ty, kde X je CH, a/nebo Alk je methandiyl, ethandiyl nebo propandiyl, a/nebo R¹ je methyl, chlor nebo brom, a/nebo m má hodnotu 1 nebo 2, a/nebo R⁴ a R⁵ jsou vodík nebo chlor a ve zbytcích (a), (b), (c) a (f) R⁶ nebo R⁷ znamenají ethyl nebo trifluormethyl, a ve zbytcích (d), (e), (g) a (h) jeden substituent R⁷ je ethyl a druhý R⁷ je vodík nebo ethyl.

Nejzajimavější jsou takové zajímavé sloučeniny, kde X je CH, a/nebo R¹ je methyl nebo chlor, a/nebo m a n jsou oba 2, a/nebo R⁴ a R⁵ jsou vodík a ve zbytcích vzorců (a), (b), (c) a (f) R⁶

-4CZ 281251 B6 nebo R⁷ je ethyl a ve zbytích vzorců (d), (e), (g) a (h) jeden

R⁷ je ethyl a druhý R⁷ je vodík.

Výhodnými sloučeninami jsou ty zvláště výhodné sloučeniny, kde X je CH a/nebo CH₂ skupiny seskupení vzorce

jsou nesubstituované

Více jsou preferovány z těchto preferovaných sloučenin ty, kde Alk je ethandiyl, a/nebo Het je zbytek vzorce (a), kde R⁷ je ethyl nebo zbytek vzorce (b), kde R⁶ je methyl, ethyl nebo butyl; nebo zbytek vzorce (c), kde R⁷ je methyl, ethyl nebo propyl.

Další více preferované sloučeniny jsou ty preferované sloučeniny, kde Alk je ethandiyl a/nebo Het je zbytek vzorce (d), kde jeden substituent R⁷ je ethyl nebo propyl a druhý R⁷ je vodík, nebo zbytek vzorce (e), kde jeden R⁷ je ethyl a druhý R⁷ je vodík; zvláště jsou preferovány zbytky vzorce (d).

Ještě dalšími preferovanými sloučeninami jsou ty z preferovaných sloučenin, kde Alk je ethandiyl, a/nebo Het je zbytek vzorce (f), kde R⁷ je ethyl, nebo zbytek vzorce (g), kde jeden substituent R⁷ je methyl nebo ethyl, zatímco druhý R⁷ je vodík nebo methyl, nebo zbytek vzorce (h), kde jeden substituent R⁷ je ethyl, zatímco druhý R⁷ je vodík.

Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny, zahrnující:

3-/4-/2-/4-(3-ethyl-l,2-4-oxadiazol-5-yl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-6-methylpyridazin,

3-/4-/2-/4-(5-ethyl-l,2,4-oxandiazol-3-yl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-6-methylpyridazin,

3-methyl-6-/4-/2-/4-(3-methyl-l,2-4-oxadiazol-5-yl)fenoxy/ethyl/1-piperidinyl/pyridazin,

3-/4-/2-/4-(2-ethyl-4-oxazolyl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-6methylpyridazin a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Dále jsou popsány různé způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obecné být připraveny reakcí aminu obecného vzorce II s pyridazinem obecného vzorce III následující v oboru známou N-alkylační reakcí.

-5CZ 281251 B6

Ve výše uvedeném a v následujících reakčních schématech W představuje vhodnou odštěpitelnou reaktivní skupinu, jako je například halogen, např. chlor, brom, jod nebo v některých případech W může také být sulfonyloxyskupina, např. 4-methylbenzensulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina, 2-naftalensulfonyloxyskupina , methansulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina a podobné reaktivní odštépitelné skupiny.

N-Alkylačni reakce může být běžně prováděna smísením reaktantů, popřípadě v rozpouštědle, inertním vůči reakci, jako je například voda, aromatické rozpouštědlo, např. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen, chlorbenzen, methoxybenzen a podobně, C₁_₆alkanol, např. methanol, ethanol, 1-butanol a podobně, keton, např. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon a podobně, ester, např. ethylacetát, -butyrolakton a podobné, ether, např. 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně, dipolární aprotické rozpouštědlo, např. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, pyridin, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-tetramethylmočovina, l-methyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen, acetonitril a podobné, nebo směsi takových rozpouštědel. Pro potlačení kyseliny, která se tvoří během reakce, může být popřípadě použit přídavek vhodné báze, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jejich hydrogenuhličitan, hydroxid, oxid, karboxylát, alkoxid, hydrid nebo amid, např. uhličitan sodný, hydrogenuhličtan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, oxid vápenatý, octan sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, amid sodný a podobné, nebo organické báze, jako je například terciární amin, např. Ν,Ν-diethylethanamin, N-ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethylmorfolin, 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan, pyridin a podobně. V některých případech může být vhodný přídavek jodidové soli, výhodné jodidu alkalického kovu nebo crown-etheru, např. 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanu a podobné. Míchání a zvýšené teploty mohou zvyšovat reakční rychlost; výhodné může být reakce prováděna při teplotě refluxu reakční směsi. Dále může být výhodné provádět tuto N-alkylačni reakci pod inertní atmosférou, jako tvoři například argon prostý kyslíku nebo dusík.

Alternativně uvedená N-alkylační reakce může být provedena za použití v oboru známých podmínek katalytické reakce fázového přenosu. Uvedené podmínky zahrnují míchání reaktantů se vhodnou

-6CZ 281251 B6 bázi a popřípadě pod inertní atmosférou, definovanou výše, za přítomnosti vhodného katalyzátoru fázového přenosu, jako je například trialkylfenylmethylamonium, tetraalkylamonium, tetraalkylfosfonium, tetraarylfosfoniumhalogenid, hydroxid, hydrogensulfát a podobné katalyzátory. Zvýšená teplota může být vhodná pro zvýšení reakční rychlosti.

V této i v následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakční směsi a, je-li to nutné, dále čištěny obecně známými metodami v oboru, jako je například extrakce, destilace, krystalizace, triturace a chromatografie.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také lácí fenolu vzorce V pyridazinaminovým derivátem připraveny alkyvzorce IV.

Tato O-alkylačni reakce může být výhodné provedena smísením reaktantů, popřípadě v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek vůči reakci, jako je například voda, aromatické rozpouštědlo, např. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen a podobné, C^_₆ alkanol, např. methanol, ethanol a podobně, keton, např. 2-propanon,

4-methyl-2-pentanon a podobné, ester, např. ethylacetát, ť -butyrolakton a podobné, ether, např. 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně, dipolárni aprotické rozpouštědlo, např. N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfοχιά a podobně, nebo směs takových rozpouštědel. Pro potlačeni kyseliny vznikající během reakce, může být popřípadě použit přídavek vhodné báze, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan, hydroxid, oxid, karboxylát, alkoxid, hydrid, nebo amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, např. uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, oxid vápenatý, octan sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, amid sodný a podobně, nebo organické báze, jako je například terciární amin, např. N,N-diethylethanamin, N-ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin a podobně. Dále může být výhodné převést meziprodukt obecného vzorce V nejprve na jeho vhodnou solnou formu, jako je například sůl alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, reakcí sloučeniny vzorce V se vhodnou bázi, definovanou výše, a pak použít uvedenou solnou formu v reakci s alkylačním činidlem vzorce IV. Mícháni a zvýšená teplota mohou zvyšovat reakční rychlost; výhodně může být reakce provedena při teplotě refluxu reakční směsi. Dále může být výhodné provádět tuto alkylačni reakci pod inertní atmosférou, kterou tvoří například argon prostý kyslíku nebo dusík.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být alternativně připraveny reakci fenolu obecného vzorce V s alkoholem obecného vzorce VI za přítomnosti směsi diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu.

O-alkylace ------? (I) (VI)

Reakce sloučenin vzorce VI a V může být vhodně provedena v bezvodém, vůči reakci inertním rozpouštědle, výhodně za mírných neutrálních podmínek při teplotě místnosti nebo nižší. Vhodným inertním vůči reakci rozpouštědlem je například alifatický uhlovodík, např. hexan a podobně, ether, např. 1,1'-oxybisethan, 2,2'-oxybispropan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně, dipolární rozpouštědlo, např. hexamethylfosfortriamid, N,N-dimethylformamid a podobně, nebo směs takových rozpouštědel.

Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny reakcí alkoholu obecného vzorce VI se vhodným činidlem vzorce VII v souladu s výše popsaným O-alkylačním postupem pro přípravu sloučenin vzorce I ze sloučenin vzorce IV a V.

(VI)

Met (I)

I, kde X znamená N, představované obecného vzorce

I-a, mohou být také připraveny N-alkylací pyridyvzorce VIII činidlem obecného vzorce IX jak je popsáno výše pro přípravu za použiti výchozích sloučenin obecSloučeniny obecným vzorcem zinaminu obecného vzorce VIII s následujícím stejným postupem, sloučenin obecného vzorce I ných vzorců II a

III.

(¾)

<^CVn

V

CI-OÍ )

Sloučeniny obecného vzorce I- a mohou být také připraveny N-alkylací meziproduktu obecného vzorce VIII s ketonem nebo aldehydem obecného vzorce X s následujícím v oboru známým postupem redukční N-alkylace.

(VHI)

redukční

-----> (ΐ-ος)

Ν’-alky láce

V obecném vzorci X Η-Alk-, kde dva sousední skupina O=Alk'-představuje zbytek vzorce atomy vodíku jsou nahrazeny kyslíkem.

Uvedená redukční N-alkylační reakce může být provedena redukcí směsi reaktantů ve vhodném rozpouštědle, inertním vůči reakci. Výhodné reakční směs může být míchána a/nebo zahřívána za účelem zvýšeni reakční rychlosti. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, C-_L_₆alkanoly, např. methanol, ethanol, 2-propanol a podobně, estery např. ethylacetát, -butyrolakton a podobně, ethery např. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, 1,1-oxybisethan, 2-methoxyethanol a podobně, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan, trichlormethan a podobně, dipolární aprotická rozpouštědla, např. Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobné, karboxylové kyseliny, např. kyselina octová, kyselina propanová a podobné, nebo směs těchto rozpouštědel. Výraz v oboru známý postup redukční N-alkylace znamená, že reakce se provádí bud kyanoborohydridem sodným, borohydridem sodným, kyselinou mravenči nebo její solí, např. mravenčnanem amonným a podobnými redukčními činidly, nebo v atmosféře vodíku, popřípadě při zvýšené teplotě a/nebo tlaku za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí a podobně. Za účelem ochrany nežádoucí další hydrogenace některých funkčních skupin v reaktantech a reakčních produktech může být výhodně do reakční směsi přidán vhodný katalyzátorový jed, například thiofen, chinolin-síra a podobné. V některých případech může být také výhodné přidat k reakční směsi sůl alkalického kovu, jako je například fluorid draselný, octan draselný a podobné soli.

Dále sloučeniny obecného vzorce I-a mohou být připraveny cyklizaci meziproduktu obecného vzorce XI s aminem obecného vzorce XII.

-9CZ 281251 B6

(XI)

-------> (Ι-α)

HgN-Alk-0

(XII)

Reakce se provádí mícháním reaktantú ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například 2-propanol, cyklohexanol, 2-propanon a podobně, popřípadě ve směsi se vhodným polárním rozpouštědlem výhodně při zvýšené teplotě. Pro potlačeni kyseliny, která se uvolňuje při průběhu reakce, může být k reakční směsi přidána vhodná báze, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo organické báze, jako je například terciární amin, např. Ν,Ν-diethylethanamin. Za účelem zvýšeni reakční rychlosti může být přidáno malé množství jodidové soli, například jodidu sodného nebo draselného.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde X je CH, představované obecným vzorcem I-B, mohou být připraveny reakcí ketonu vzorce XIII s ylidem obecného vzorce XV, nebo reakcí aldehydu vzorce XIV s ylidem vzorce XVI v rozpouštědle, inertním vůči reakci, s následující v oboru známou Wittigovou reakcí (R⁸ a R⁹ jsou aryl nebo C₁_₆alkyl) nebo Horner-Emmonsovou reakci (R⁸ je alkyloxy a R⁹ je O^-). Vhodnými rozpouštědly jsou například uhlovodíky, např. hexan, heptan, cyklohexan a podobně, ethery, např. 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan a podobně, dipolární aprotická rozpouštědla, např. dimethylsulfoxid, hexamethylfosfortriamid a podobné. Nenasycené meziprodukty vzorců XVII a XVIII pak mohou být redukovány vhodným redukčním postupem, například mícháním a je-li to žádoucí, zahříváním nenasycených meziproduktů ve vhodném rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, za přítomnosti vodíku a vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí a podobné katalyzátory. Vhodnými rozpouštědly jsou alkanoly, např. methanol, ethanol a podobné a karboxylové kyseliny, např. kyselina octová a podobně .

-10CZ 281251 B6

(XIV) (XVI)

-11CZ 281251 B6

Meziprodukty- ylidy vzorců XV a XVI mohou být získány zpracováním s fosfoniovou solí nebo fosfonátem se vhodnou bází jako je například terč, butoxid draselný, methyllithium, amid sodný, hydrid sodný, alkoxid sodný a podobné báze, po inertní atmosférou a v rozpouštědle, inertním vůči reakci, jako je například ether, např. tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně.

Ve vzorci XV(R⁸)2R⁹P=Alk' - představuje zbytek vzorce Μ-Alk-, kde dva sousední atomy vodíku jsou nahrazeny (R⁸)2R⁹P=.

Ve vzorci XVI Alk má stejný význam jako Alk* s tím omezením, že neznamená methylen.

obecného vzorce Ι-β mohou být přiXIII s organokovovým činidlem vzorce jako je například lithiAlternativně sloučeniny praveny reakci ketonu vzorce XIX, kde M představuje kovovou skupinu, um, halogenmagnesium, méďlithium a podobně, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako je například ether, např. tetrahydrofuran, 1,1'-oxybisethan, 1,2-dimethoxyethan a podobně. Takto připravený alkohol vzorce XX může být následně dehydratován například thionylchloridem ve vhodném rozpouštědle, podobném ethylacetátu, nebo vhodnou kyselinou, např. chlorovodíkovou nebo sírovou, a hydrogenován na sloučeninu obecného vzorce Ι-β dalším postupem, který je zde výše popsán, pro redukci meziproduktu vzorce XVII na sloučeninu vzorce Ι-β.

(CH_)

1. dehydratace ./2. hydrogenace

-/l·)

XIII /^CH2’_bX_z0H )

(¾)

Podobným způsobem může také aldehyd obecného vzorce XIV reagovat s organokovovou sloučeninou být dehydratován a redukován na sloučeninu obecného vzorce Ι-β.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také připraveny vytvořením Het kruhu z meziproduktů, majících na fenoxyskupině kyano, karbonylovou nebo hydražidovou skupinu.

-12CZ 281251 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Het je 1,3,4-oxadiazol-2-yl (Y=0) vzorce a), nebo 1,3,4-thiadiazol-2-yl (Y=S) vzorce f), je možno připravit kondenzací reaktivního hydrazidu obecného vzorce XXI-a nebo XXI-b s ortoesterem obecného vzorce XXII.

(XXI-b)

(mu)

ΗΗ'

Β(I-b)

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Het je 1,2,4-oxadiazol-3-ylový kruh vzorce c), představované obecným vzorcem I-c, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XXI-c s hydroxylaminem, nebo adičních solí těchto sloučenin s kyselinami a reakcí takto vzniklého amidoximu s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XXIV nebo jejím funkčním derivátem, jako je například halogenid, anhydrid nebo ortoester.

H (XXI-c)

-130

(XXIV)

(I-c)

Kondenzační reakce pro příparvu sloučenin obecných vzorců I~a, I-f, I-b a I-c mohou být provedeny za míchání a je-li to žádoucí zahřívání výchozích meziproduktů ve nebo bez vhodného vůči reakci inertního rozpouštědla, popřípadě za přítomnosti vhodné báze, jako je terč.amin, alkoxid, hydrid nebo amid, např. pyridin, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný nebo amid sodný. Vhodná rozpouštědla pro tyto kondenzační reakce například zahrnují ethery, např. 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan a podobně, alkanoly, např. methanol, ethanol, propanol, butanol a podobně, nebo směsi takových rozpouštědel .

Voda nebo halogenovodiková kyselina, které se uvolňují během kondenzace, mohou být z reakční směsi odstraněny azeotropní destilací, komplexaci, tvorbou solí a podobnými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převedeny na jiné postupy přeměn funkčních skupin, které jsou v oboru známé.

Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující esterovou skupinu, mohou být převedeny na odpovídající karboxylové kyseliny zmýdelňovacími metodami, které jsou v oboru známé, například zpracováním výchozí sloučeniny s vodnou alkálií nebo vodným roztokem kyseliny. Uvedené karboxylové kyseliny mohou být dále převedeny na odpovídající acylhalogenidy zpracováním se vhodným halogenačnim činidlem, jako je například thionylchlorid, pentachlorfosforan a sulfurylchlorid. Acylhalogenidy mohou být převedeny na aldehydy redukcí vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí. Uvedené aldehydy mohou být dále redukovány na alkoholy například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je Raneyův nikl.

Část meziproduktů a výchozích látek v předcházejících přípravách jsou známé sloučeniny, které mohou být připraveny postupy známými v oboru. Některé meziprodukty jsou nové a jsou zvláště vyvinuty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, jako je tomu například u meziproduktů obecného vzorce II a některých meziproduktů obecného vzorce V. Detailněji je dále popsáno několik postupů, zejména pro uvedené nové meziprodukty.

V následujícím reakčnim schématu jsou popsány různé způsoby přípravy meziproduktů vzorců II. V některých případech může být výhodné chránit volný atom dusíku ve výchozích látkách vzorců XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX a XXX, použitých pro přípravu meziproduktů obecného vzorce II způsobem popsaným výše. Zvláště pro meziprodukty obecných vzorců XXV, XXVI, XXIX a XXX je chránící skupina důležitá. Výhodnými chránícími skupinami mohou být například hydrogenolyzovatělně skupiny, např. fenylmethylová, fenylmethoxykarbonylová a podobné skupiny, nebo hydrolyzovatelné

-14CZ 281251 B6 skupiny, např. C₁_₄alkylkarbonylová, C₁_₄alkylfenylsulfonylová a podobné skupiny.

Meziprodukty O-alkylaci fenolu fenolu vzorce V obecného vzorce II mohou vzorce V reakčním činidlem s alkoholem vzorce O-alkylaci alkoholu vzorce XXVI vhodným VII s následujícími stejnými postupy, přípravě sloučenin obecného vzorce

I.

být připraveny vzorce XXV, reakcí XXVI, nebo alternativně reakčním činidlem vzorce jak je popsáno výše při

H-H Σ-Alk-W + (XXV)

H-N X-Alk-OH +

Sch₂)/ (XX7I)

CCH₂)_n

(XXVI)

(VII)

Meziprodukty obecného váné obecným vzorcem II-a, vzorce XXVII s činidlem N-alkylací, popsanou výše.

vzorce II, kde X znamená N, představomohou být připraveny N-alkylací aminu obecného vzorce IX s následující

HM NH >>),/ (XXVII) ♦ (IX)

-15CZ 281251 B6

Meziprodukty obecného vzorce II-α mohou být alternativně připraveny redukční N-alkylací meziproduktů obecného vzorce XXVII s ketonem nebo aldehydem obecného vzorce X s následující N-alkylaci, popsanou výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce I-a za použití výchozích sloučenin vzorců VIII a X.

/^oií2’_b->

+ O=Alk

redukční N-alkylace

Dále meziprodukty obecného vzorce II-α mohou být připraveny cyklizací meziproduktu vzorce XXVIII s aminem vzorce XII, jak je popsáno výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-a ze sloučenin vzorců XI a XII.

H-lí ' <^C«2>_n-*

Hat

Meziprodukty obecného vzorce II, kde X je CH, představované obecným vzorcem ΙΙ-β, mohou být také připraveny reakcí ketonu obecného vzorce XXIX s ylidem obecného vzorce XV, nebo reakcí aldehydu vzorce XXX s ylidem vzorce XVI. Redukce takto získaných meziproduktů poskytuje meziprodukty obecného vzorce ΙΙ-β, jak je popsáno výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ιβ.

/^CH2^

H-N C=0 + (X7) o

H-N CH-CH + (XVI) /^CK2>/

-16CZ 281251 B6

Alternativně mohou být meziprodukty obecného vzorce ΙΙ-β připraveny reakcí ketonu vzorce XXIX s organokovovým činidlem vzorce XIX. Takto připravený alkanol vzorce XXXI může být následně dehydratován a hydrogenován za vzniku sloučenin vzorce ΙΙ-β, jak je popsáno výše pro přípravu sloučenin vzorce Ι-β ze sloučenin vzorce XIII a XIX. Podobným způsobem aldehyd vzorce XXX může také reagovat s organokovovým činidlem, být dehydratován a redukován za vzniku meziproduktu vzorce Ι-β.

/^CH21-N

H-N. C=0 ^T'(CH₂)_nZ (XXIX)

1. dehydratace

2, hydrogenape ^S (li-/3 ) I

V těchto meziproduktech obecného vzorce II, kde je volný atom dusíku chráněn, může být chránící skupina odstraněna hydrogenolýzou, např. zpracováním pod atmosférou vodíku v rozpouštědle, inertním za podmínek reakce, za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí a podobně, nebo hydrolýzou v kyselém nebo bázickém vodném médiu, popřípadě ve směsi s ko-rozpouštédlem, jako je alkanol, např. methanol, ethanol a podobně.

Meziprodukty obecného vzorce IV mohou být připraveny N-alkylací aminu obecného vzorce ^^(Cíi2’řX

X-Alk-OH (XXVI) s pyridazinem obecného vzorce

III s následující v oboru známou N-alkylací a dále převedením alkoholové funkce takto získaného meziproduktu vzorce VI na vhodnou odštěpítelnou skupinu se vhodným halogenačním činidlem, jako je například thionylchlorid, sulfurylchlorid, pentachlorfosforán, pentabromfosforan nebo vhodný sulfonylhalogenid, jako je například methansulfonylchlorid nebo 4-methylbenzensulfonylchlorid.

Meziprodukty obecného vzorce II a V mohou být také připraveny vytvořením Het kruhu ze vhodných meziproduktů, majících kyanovou, karboxylovou nebo hydrazidovou skupinu, podobnými cyklizač-17- nimi postupy, které jsou popsány výše pro syntézu sloučenin I-a, I-b, I-c a I-f. V některých případech muže být žádoucí chránit hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu výchozích sloučenin během rekce uzavírání kruhu vhodnou chránící skupinou. Příprava meziproduktů vzorce V je popsána dále.

Meziprodukty vzorce V, kde Het je 1,3,4-oxadiazol-2-yl (Y=0) vzorce a), nebo 1,3,4-thiadiazol (y=S) vzorce f), mohou být připraveny kondenzací reaktivního hydrazidu vzorce XXXII s ortoesterem vzorce XXII, jak je popsáno výše pro přípravu sloučenin vzorců I-a a I-f.

	R4
	/A	T
HO--	V/	-C-NH-NH2 + Rť-C(0-C1-4alkyl)3	-->
	Sl5	(XXII)

(XXXII-a; Y=0) (XXXII-f; Y=S)

(V-a; Y=0) (V-f; Y=S)

Meziprodukty vzorce V, kde Het je 1,2,4-oxadiazol-5-ylový kruh vzorce b, představované vzorcem V-b, mohou být připraveny reakci meziproduktu vzorce XXXIII, kde R¹⁰ je vodík nebo ^C14 alkyl, s amidoximem vzorce XXIII. Reakce může být provedena jak je popsáno výše pro přípravu sloučenin vzorce I-b.

cxmn)

-18CZ 281251 B6

(V-b)

Meziprodukty vzorce V, kde Het je 1,2,4-oxadiazol-3-yl vzorce c), představované vzorcem V-c, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XXXIV s hydroxylaminem nebo jeho adiční solí a kyselinou a reakcí takto získaného amidoximu s karboxylovou kyselinou vzorce XXIV, nebo jejím funkčním derivátem, jako je například halogenid, anhydrid nebo ortoester. Reakce může být provedena, jak je popsáno výše pro přípravu sloučenin vzorce I-c.

(XXXIV)

NHgOHsHCl

---0 * 7

HO-C-R

(V-c)

Meziprodukty vzorce V, kde Het je 1,3-oxazol-4-yl vzorce d), představované vzorcem V-d, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XXXV s amonnou solí vzorce XXXVI za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová.

C_1-4alkyl-C-Ο”ΝΗ₄ ⁺ (XXXVI)

------->

-19CZ 281251 B6

(V-ά)

Meziprodukty obecného vzorce V, kde Het je 1,3-oxazol-4-yl vzorce d) nebo 1,3-thiazol-4-yl vzorce h), mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XXXVII s (thio)amidem vzorce XXXVIII ve vhodném vůči reakci inertním rozpouštědle, jako je alkohol, např. ethanol. Ve vzorci XXXVII W¹ znamená reaktivní odštépitelnou skupinu, jako je např. halogen, např. chlor, brom, a podobně.

	R*
		o r
H0__	V	-C-CH-W·1· + R7 - Č - NH^ R7
	B5	(XKX7III-d: T«O)

(xmill-h: Y*S)

(ΣΠΠΙ)

(V-d; Y=0) (V-h; Y=X)

Nakonec meziprodukty vzorce V, kde Het je 1,3-thiazol-2-yl vzorce g), mohou být připraveny reakcí thioamidu vzorce XXXIX s ketoderivátem vzorce XXXX. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, inertním za podmínek reakce, jako je alkohol, např. ethanol.

-20CZ 281251 B6

	R4
	/-A	s	0
HO —/	Ο-	-C-NH2	+ R7 - C - CH-W1 L
			R7
	r5		(XXXX)

( XXXIX )

R⁴

(V-«)

Meziprodukty vzorce duktů vzorce XXVII s

VIII mohou být získány reakci mezipropyridazonem vzorce III následujícími

N-alkylačními způsoby, popsanými výše.

H - rf SH (ΣΧ7ΙΙ)

_Z ^(CH2^

Ν’ NH

Meziprodukty také mohou být převedeny na jiné dalšími v oboru známými postupy pro transformaci funkčních skupin, jak je popsáno výše pro sloučeniny obecného vzorce I.

-21CZ 281251 B6

Čisté stereochemické isomerni formy sloučenin podle vynálezu mohou být získány za použití postupů, které jsou v oboru známé. Diastereoisomery mohou být odděleny fyzikálními separačními metodami, jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, např. protiproudé dělení, kapalinová chromatografie a podobně; enantiomery mohou být vzájemně odděleny jinými v oboru známými postupy pro optické štěpení, například selektivní krystalizací jejich diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami.

Čisté stereochemické isomerni formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemických isomerních forem vhodných výchozích látek, jestliže reakce probíhá stereospecifíčky. Výhodné, jestliže je požadován specifický stereoisomer, mohou uvedené sloučeniny být syntetizovány stereoselektivními způsoby přípravy. Tyto způsoby výhodně pak využívají enantiomerné čisté výchozí materiály.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereoisomerní formy vykazují antivirální účinnost a jsou zvláště atraktivní pro jejich vynikající terapeutický index, způsobený přijatelně nízkým stupněm buněčné toxicity, spojeným se zaručenou antivirální účinností. Antivirální vlastnosti sloučenin vzorce I mohou být demonstrovány například Picornavirus Minimal Inhibitory Concentration (MIC)-testem, ilustrujícím antivirální účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu.

Sloučeniny podle předloženého činidly pro I, jejich isomerni zahrnujících enteroviry, např. ry, Enteroviry, např. počtu rhinovirú, např. -5, -6, -9, -14, -15, vynálezu jsou proto vhodnými inhibici replikace virů. Sloučeniny obecného vzorce farmaceuticky přijatelné adični soli a stereochemické formy, jsou účinné vůči širokému spektru picornavirú, Polioviry, Coxsackieviry, EchoviEnterovirus 70, a zejména vůči značnému lidského rhinoviru serotypů HR-2, -3, -4, -29, -39, -51, -59, -63, -70, -72, -85,

-86 a podobně. Značný počet sloučenin je také aktivní vůči serotypu HRV-45, zejména urputným kmenům rhinovirú.

Další předností sloučenin podle předloženého vynálezu je, že se metabolizuji o něco pomaleji než sloučeniny dříve známé. Proto se může účinná antivirální koncentrace těchto sloučenin udržovat podstatně déle na místě aplikace.

Vzhledem k jejich účinnosti antivirální, lokální, jakož i systémové, jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro inhibici, potlačováni nebo prevenci replikace virů. Zvláště je tak poskytnut způsob ošetřování virových chorob u teplokrevných živočichů, trpících uvedenými virovými chorobami, zejména respiračnimi chorobami, např. nachlazením, pneumonií, bronchitickým onemocněním, herpanginou a podobně, chorobami CNS, např. paralýzou, aseptickou meningitidou, encefalitidou a podobně, srdečními chorobami, např. pericarditidou, myokarditidou a podobně, onemocněními jater, např. hepatitidou a podobně, gastrointestinálnimi chorobami, např. průjmy a podobně, očními chorobami, např. akutní hemorrhagickou conjunctivitidou a podobně, dermatologickými chorobami, např. exanthemem, svrabem, chorobami rukou, nohou a ústními a podobnými chorobami. Uvedená metoda zahrnuje systémové nebo topické podání antivirálně účinného množství sloučenin

-22CZ 281251 B6 vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo stereoisomerních forem těchto sloučenin teplokrevným živočichům. Některé sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčeni respiračnich chorob, zejména nachlazení, vzhledem k jejich prolongované aktivitě in vivo v bukální a nasální dutině.

Dále je poskytnuta metoda léčení virových chorob u hmyzu, jako jsou včely, housenky bource morušového a podobně.

Uvedené sloučeniny mohou být formulovány do různých farmaceutických forem pro systémové nebo topické podání. Pro přípravu farmaceutických přípravků podle vynálezu se účinné množství výhodné sloučeniny, popřípadě ve formě adiční soli, jako účinné složky spojí do směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, který může být různý v závislosti na formě, požadované pro podáni. Tyto farmaceutické přípravky jsou žádoucí v jednotkové dávkové formě, vhodné zejména pro podáni orální, rektální, perkutánní, intranasálni, parenterální injekcí nebo oftalmickým podáním. Například při přípravě přípravků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné, v případě orálních kapalných přípravků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, kluzné látky, pojivá, dezintegrační činidla a podobné v případě prášků, pilulek, kapsli a tablet. Vzhledem ke své snadnosti podání představují tablety a kapsle nejvýhodnějši orální dávkovou jednotkovou formu, ve které se obvykle používá pevný farmaceutický nosič. Pro parenterální přípravky je nosičem obvykle sterilní voda, alespoň z velké části, ačkoliv mohou být použity i jiné složky, například k usnadnění rozpustnosti. Například mohou být připraveny injekční roztoky, u kterých nosič zahrnuje salinický roztok, roztok glukózy, nebo směs salinického a glukózového roztoku. Mohou být také připraveny injekční roztoky, ve kterých může být vhodný kapalný nosič, suspendační činidlo a podobné látky. Sem také spadají pevné formy přípravků, které jsou připraveny pro převedení krátce před použitím na kapalnou formu přípravků. V přípravcích vhodných pro perkutánní podáni obsahuje nosič výhodné činidlo, zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě v kombinaci se vhodnými aditivy libovolného charakteru v malých dávkách, přičemž aditiva nesmí vyvolávat signifikantní poškozeni kůže. Uvedená aditiva mohou usnadňovat podání kůži a/nebo mohou sloužit jako pomocné látky, při přípravě požadovaných přípravků. Tyto sloučeniny mohou mit formu krémů, lotionů, aerosolů a/nebo emulzi a mohou být obsaženy v transdermálni náplasti matricového nebo zásobníkového typu, jak to je obvyklé v oboru.

V přípravcích pro topické podání může účinná látka být výhodné polopevná, jako jsou zahuštěné přípravky, například balzámy, krémy, gely, masti a podobně, které mohou být aplikovány natíráním. Farmaceutické přípravky vhodné pro topické podání mohou být také ve formě kapek, lotionů nebo jako aerosol. Vhodné aerosolové přípravky mohou zahrnovat roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou být v kombinací s farmaceuticky vhodným nosičem, jako je inertní stlačený plyn. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I jsou pro jejich zvýšenou rozpustnost ve vodě v porovnání s odpovídající formou báze vhodnější pro přípravu vodných roztoků.

-23CZ 281251 B6

Z dalšího aspektu předloženého vynálezu jsou poskytnuty výhodné farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeninu vzorce I, její farmaceuticky přijatelnou adični sůl nebo stereochemicky isomerní formu a cyklodextrin, nebo jeho derivát. Jestliže se aplikuje na místo infekce takový přípravek, založený na cyklodextrinu, dochází ke kontinuálnímu a kontrolovanému doručováni dostatečně vysokých koncentraci antivirální sloučeniny vzorce I na místo infekce po potřebnou dobu.

Uvedené přípravky jsou zvláště vhodné pro léčení lokálních infekcí, zejména mukosálních infekcí, např. infekcí nasálních nebo očních.

Cyklodextrin, který může být ve výše uvedených přípravcích použit, zahrnuje farmaceuticky přijatelné nesubstituované a substituované cyklodextriny známé v oboru, zejména α, β nebo -cyklodextriny, nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Substituované cyklodextriny, které mohou být ve vynálezu použity, zahrnuji polyethery, popsané v patentu US č. 3459731, který je zde uveden jako odkaz pro definici a způsoby přípravy. Obecné se nechají nesubstituované cyklodextriny reagovat s alkylenoxidem, výhodně za tlaku vyššího než je tlak atmosférický a za zvýšené teploty, za přítomnosti alkalického katalyzátoru.

Protože hydroxyskupina cyklodextrinu může být substituována alkylenoxidem, který sám může reagovat s ještě další molekulou alkylenoxidu, je průměrná molární substituce (MS) použita jako měření průměrného počtu mol substituujícího činidla na jednotku glukózy. MS muže být větší než 3 a teoreticky není omezena.

Dalšími substituovanými cyklodextriny vodík jedné nebo více cyklodextrinových nahrazen C₁_₆alkylem, hydroxyC-^.galky lem, jsou ethery, kde je hydroxylových skupin karboxy-C^.g-alkylem nebo C₁_₆alkyloxykarbonylC₁_₆alkylem, nebo jejich smíšené ethery.

Výhodnými substituovanými cyklodextriny jsou ethery, kde vodík jedné nebo více cyklodextrinových hydroxylových skupin je nahrazen C^galkylem, hydroxy-C₂_₄alkylem nebo karboxyC₁_₂alkylem, nebo zvláště výhodně methylem, ethylem, hydroxyethylem, hydroxypropylem, hydroxybutylem, karboxymethylem nebo karboxyethylem.

Ve výše uvedených definicích výraz C₁_₆alkyl zahrnuje přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek, mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl a podobné.

Takové ethery mohou být připraveny reakcí výchozího cyklodextrinu se vhodným O-alkylačnim činidlem nebo směsí takových činidel v takové koncentraci, že se získá požadovaný cyklodextrinether, Uvedené reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze. V těchto etherech je stupeň substituce (DS) průměrný počet substituovaných hydroxyskupin na jednotku glukózy, DS je 3 nebo vyšší.

V cyklodextrinových derivátech pro použití v přípravcích podle předloženého vynálezu, je DS výhodné v rozmezí od 0,125 do

-24CZ 281251 B6

3, výhodněji od 0,3 do 2, ještě výhodněji 0,3ažlaMSjev rozmezí od 0,125 do 10, výhodně od 0,3 do 3 a výhodněji 0,3 do 1,5.

Další odkazy, popisující cyklodextriny pro použití v přípravcích podle předloženého vynálezu a uvádějící přípravu a charakteristiky cyklodextrinů, umístění vybraného činidla v dutině molekuly cyklodextrinů a použití cyklodextrinů ve farmaceutických přípravcích zahrnují:

Cyklodextrin Technology od Jozsefa Szejtliho, Kluwer Academie Publishers (1988), v kapitole Cyclodextrins in Pharmaceuticals; Cyclodextrin Chemistry od M.L. Bendera a spol., Springer-Verlag, Berlín (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, sv.12 vyd. M.L.Wolfromem, Academie Press, New York (157) v kapitole The Schardinger Dextrins od Dextera Frenche, str. 189-260; Cyclodextrins and their Inclusions Complexes od J.Szejtliho, Akademiai Kiado, Budapešť, Maďarsko (1982); I. Tabushi v Acc. Chem. Research, 1982, 15, str. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, str. 343-361 (1981); A. P.Croft a R. A. Bartsch v Tetrahedron, 39, str. 1417-1474 (1983); německý zveřejněný spis DE 31182118; německý zveřejněný spis DE-3317064; EP-A 0094157, EP-A 0149197, US 4659696 a US 4383992.

Zvláště užitečné pro vynález jsou 0-cyklodextrinové ethery, např. dimethyl-0-eyklodextrin, jak je popsán v Drugs of the Future, díl 9, č. 8, str 577-578 od M.Nogradiho (1984) a polyethery, např. hydroxypropyl-p-cyklodextrin a hydroxyethyl-p-cyklodextrin. Takovými alkylethery mohou být methylether se stupněm substituce asi 0,125 až 3, např. asi 0,3 až 2. Hydroxypropylcyklodextrin může být například získán reakcí mezi β-cyklodextrinem a propylenoxidem a může mít hodnotu MS asi 0,125 až 10, např. asi 0,3 až 3 .

V uvedených přípravcích na bázi cyklodextrinů jsou antivirální sloučeniny vzorce I obklopeny alespoň z části cyklodextrinem, tj. činidla je umístěno do dutiny cyklodextrinů.

Pro přípravu výhodných farmaceutických přípravků na bázi cyklodextrinů podle vynálezu se zvolená antivirálni sloučenina (nebo sloučeniny) vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo stereochemicky isomerni forma, umísti v molekule cyklodextrinu sama, takový způsob je v oboru známý pro jiné sloučeniny. Ve finálním přípravku je molárni poměr cyklodextrin:antivirálni sloučenina od asi 1:1 do asi 5:1, výhodně od asi 1:1 do asi 2:1. Obecně se přípravek získá rozpuštěním cyklodextrinů ve vodě a přidáním antivirálni sloučeniny k tomuto roztoku, výhodné za intenzivního míchání a výhodně při teplotě v rozmezí od 10 “C do 50 ’C, zvláště výhodně v rozmezí od 15 ’C do 30 ’C a výhodné při teplotě místnosti.

Ve finálních přípravcích bude množství cyklodextrinů asi od

2,5 do 40 % hmotnostních, výhodné asi 2,5 % až 25 %, výhodněji 5 až 25 % nebo 5 až 20 %, například asi 10 %, množství účinné látky, bude v rozmezí od asi 0,001 % do asi 0,1 % hmotnostního, výhodné od 0,005 % do asi 0,075 %, výhodněji od 0,01 % do asi 0,05 %, například asi 0,025 %, zbytek tvoří voda, ochranné látky a jakékoliv přísady.

Výhodně mohou farmaceutické přípravky obsahovat vodu, cyklodextrin a antivirálni činidlo, bez korozpouštědel, jako je ethanol, nebo povrchově aktivních látek.

Aplikace přípravků na bázi cyklodextrinu podle vynálezu muže být aerosolem, např. s propelentem, jako je dusík, oxid uhličitý, freon, nebo bez propelentu, jako je postřik rozstřikovačem, kapky nebo polopevné přípravky, jako jsou zahuštěné přípravky, které mohou být aplikovány natíráním. Ve výhodném provedení jsou výhodnými přípravky balzámy, krémy, gely, masti a podobné užívané přípravky.

Pro kapalné přípravky na bázi uvedených cyklodextrinů může být přidáno jakékoliv farmaceutické médium, jako jsou například glykoly, oleje, alkoholy a podobné, v koncentraci pod hladinou, působící podrážděni. Pro stabilizaci přípravků může být pH sníženo nebo zvýšeno přídavkem vhodných kyselin, bází nebo pufrovacích systémů, např. citrátového nebo fosfátového pufru. Další aditiva mohou obsahovat substance, které činí přípravky isotonickými, např. chlorid sodný, mannitol, glukózu a podobné. Dále se doporučuje přidat pro ochranu k přípravku chránící látku, jako je např. sůl rtuti nebo komplex soli, např. fenylmerkuriacetát, nitrát, chlorid nebo borát, fenylethylalkohol, ethanol, propylenglykoi a podobné. Vhodná zahušťovadla pro získáni výše uvedených zahuštěných přípravků zahrnuji polyvinylalkoholy, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, methylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, polymery akrylové kyseliny a podobné.

Podle typu viru, který má být potlačen, mohou být přípravky na bázi cyklodextrinu aplikovány do vagíny, nosu, úst, očí, plic, nebo na tvář tak, aby byl potlačen virus, který není obsažen v krevním toku pacienta, např. vir, který je lokalizován v mukosálnich membránách téla. Přípravky na bázi cyklodextrinu jsou zvláště vhodné pro ta infikovaná místa, kde přirozený ochranný mechanismus chrání a zabraňuje dopravě antivirálních činidel po požadovanou dobu účinnou eliminaci aktivní sloučeniny z infikovaného místa. Taková eliminace může být způsobena odstraněním ciliárního pohybu nebo sekrece, nebo absorpcí.

Některé farmaceutické přípravky mohou také obsahovat stejné nebo rozdílné antivirálně účinné látky v různých nosičích, takže poskytuji různý profil účinnosti, např. široké časové období, během kterého je přípravek aktivní, nebo dosávání nízké hladiny do podkladu při výhodném uvolňování z cyklodextrinu.

Je zvláště výhodné formulovat uvedené farmaceutické přípravky v jednotkové dávkové formě pro usnadněni podání a jednotnosti dávkování. Dávková jednotková forma, jak je označena zde v popise a nárocích, se týká fyzikálně oddělených jednotek, vhodných jako jednotkové dávky, obsahující předem stanovené množství účinné složky, vypočtené pro požadovaný terapeutický efekt, ve spojeni s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových dávkových jednotkových forem jsou tablety (zahrnující zářezové tablety nebo potažené tablety), kapsle, pilulky, práškové baličky, oplatky injekční roztoky nebo suspenze, kapky, čajové lžičky, jídelní lžíce a podobné a jejich oddělené násobky.

-26CZ 281251 B6

Pro odborníky v léčení antivirálních chorob u teplokrevných živočichů bude snadné stanovit účinné množství z výsledků testů, které jsou zde uvedeny. Obecně se uvažuje, že účinné množství bude od 0,001 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,01 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Následující příklady slouží k ilustraci a nijak neomezují rozsah předloženého vynálezu ve všech jeho aspektech. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny díly díly hmotnostními.

Experimentální část

A. Příprava meziproduktů

Příklad 1

a) Směs 224 dílů piperazinu, 97 dílů ethyl-4-(3-chlorpropoxy)benzoátu a 1044 dílů methylbenzenu se míchá přes noc při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs promyje vodou (3x), suší, filtruje a odpaří, získá se 115,2 dílů (98,5 %) ethyl-4-/3-(1-piperazinyl)propoxy/benzoátu (meziprod.1). Podobným způsobem se také připraví ethyl-4-/2-(1-piperazinyl)ethoxy/benzoát (meziprod.2).

b) Ke směsi 1,6 dílů disperze hydridu sodného v minerálním oleji (50%) a 71,2 dílů tetrahydrofuranu se přikape roztok 2,64 dílů N-hydroxypropanimidamidu ve 22,3 dílech tetrahydrofuranu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě místnosti se přikape roztok 6,35 dílů meziproduktu 1 ve 40,0 dílech tetrahydrofuranu. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po vychladnutí se reakční směs nalije do ledové vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se suší, filtruje a odpaří, získá se 5,0 dílů (79 %) 1-/3-/4-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenoxy/propyl/piperazinu (meziprod.3).

Podobným způsobem se také připraví:

2,6-dichlor-4-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenol, t.t. 173,3 °C (meziprod.4) a

2-chlor-4-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenol, t.t. 90,7 ’C (meziprodukt 5).

Přiklad 2

Ke směsi 29,9 dílů ethyl-4-hydroxybenzoátu a 316 dílů ethanolu se po částech přidá 35,6 dílů methoxidu sodného. Po mícháni 1/2 hodiny při teplotě místnosti se přikape roztok 31,7 dílů N-hydroxypropanimidamidu v 79 dílech ethanolu. V míchání se pokračuje 1/2 hodiny při teplotě místnosti a přes noc při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Po neutralizaci kyselinou octovou se sraženina odfiltruje a suší. Čisti se sloupcovou chromatografií (HPLC, silikagel, CH₂C1₂/CH₃OH 99:1). Eluent požadované frakce se odpaří a zbytek se míchá v petroletheru. Sraženina se odfiltruje a suší, výtěžek 7,56 dílů (22,1 %) 4-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenolu, t.t. 137 C (meziprod.6).

-27CZ 281251 B6

Příklad 3

Směs 4,0 dílů N-hydroxypropanimidamidu, 2,9 dílů methoxidu sodného, 94,8 dílů ethanolu a 25,3 dílů molekulárního síta se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 7,5 dílů ethyl-4-/2-(4-piperidinyl)ethoxy/benzoátu ve formě monohydrochloridu a v míchání se pokračuje 12 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Vychladnutá reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, suší, zfiltruje a odpaří, získá se 6,5 dílů (89,9 % ) 4-/2-/4-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenoxy/ethyl/piperidinu (meziprod.7).

Příklad 4

Směs 19 dílů hydrazidu 4-hydroxybenzoové kyseliny a 89,8 dílů 1,1,1-triethoxypropanu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem přes noc. Po vychladnutí se sraženina odfiltruje, promyje se petroletherem a suší, získá se 23 dílů (96,7 %)

4-(5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)fenolu (meziprod.8).

Podobným způsobem se také připraví 4-(5-ethyl-l,3,4-thiazol-2-yl)fenol (meziprod.9).

Příklad 5

Směs 6,2 dílů N-4-dihydroxybenzenkarboximidamidu a 44,6 dílů triethoxymethanu se přes noc míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, CHC1₃/CH₃OH 99:1). Eluent požadované frakce se odpaří, získá se 1,5 dílu (23,1 %)

4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenolu (meziprod.10).

Příklad 6

Směs 14,1 dílů 3,5-dichlor-N-4-dihydroxybenzenkarboximidamidu, 6,5 dílů propanoylchloridu a 98 dílů pyridinu se míchá 4 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně vodou (2x) a NaCl (zřeď). Spojené vodné vrstvy se promyji dichlormethanem a filtruji přes diatomickou hlinku. Po okyseleni kyselinou octovou se sraženina odfiltruje a vyjme do dichlormethanu. Roztok se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi ethanolu a vody. Produkt se odfiltruje a suší ve vakuu při 50 ’C, získá se 4,25 dílů (25,6 %) 2,6-dichlor-4-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenolu, t.t. 125,7 ’C (meziprod.il).

Příklad 7

Směs 6,2 dílů 2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoethylpropanoátu, 2,7 dílů octanu amonného a 52,5 dílů kyseliny octové se míchá 6 hodin

-28CZ 281251 B6 při teplotě zpětného toku. Přidá se dalších 2,7 dílů octanu amonného a v míchání se pokračuje 5 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem a přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a sraženina se odfiltruje, získá se první podíl produktu. Vodná vrstva se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se suší, filtruje a pak spojí s první frakcí produktu. Spojené frakce se suší, filtrují a odpaří,· získá se 3,8 dílů (66,9 %)

4-(2-ethyl-4-oxazolyl)fenolu (meziprod.12).

Podobným způsobem se také připraví 4-(2-propyl-4-oxazolyl)fenol (meziprod.13).

Příklad 8

Směs 4,6 dílů 4-hydroxybenzothioamidu, 4,5 dílů l-brom-2-butanonu a 79 dílů ethanolu se míchá 5 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po vychladnutí se sraženina odfiltruje a suší ve vakuu při 50 ’C, získá se 5,6 dílů (65,2 %) hydrobromidu 4-(4-ethyl-2-thiazolyl)fenolu (meziprod.14).

Podobným způsobem se také připraví:

4-(5-ethyl-2-thiazolyl)fenol (meziprod.15) a hydrobromid 4-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)fenolu, t.t. 257,5 °C (meziprod.16).

Příklad 9

Směs 3,6 dílů propanthioamidu, 8,6 dílů 2-brom-l-(4-hydroxyfenyl)ethanonu a 79 dílů ethanolu se míchá 7 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční smés se zahusti na 1/4 svého objemu a ke zbytku se přidá 2,2'-oxybispropan. Sraženina se odfiltruje a vyjme do vody. Po zalkalizováni pomoci hydroxidu amonného se produkt extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří, získá se 3,3 dílů (40,2 %) 4-(2-ethyl-4-thiazolyl)fenolu (meziprod.17).

Přiklad 10

a) K míchané směsi 175,4 dílů ethyl-4-piperidinacetátu, 116,6 dílů uhličitanu sodného a 2250 dílů trichlormethanu se přikape

119.4 dílů ethylchlorformiátu. Po 4 hodinách mícháni při teplotě místnosti se reakční smés zředí 400 díly vody. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a odpaří. Získá se 277 dílů (100 %)ethyl-l-(ethoxykarbonyl)-4-piperidinacetátu (meziprod.18).

b) Směs 168 dílů hydroxidu draselného a 1000 dílů vody se míchá při 10 C. Po vystoupení teploty na teplotu místnosti se přidá

249.4 dílů meziproduktu 18 a 400 dílů ethanolu. V míchání se pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a ochlazený zbytek se zředí vodou a pak okyselí kyselinou chlorovodíkovou při teplotě pod 20 ’C. Produkt se extrahuje dichlormethanem (2x520 dílů) a spojené extrakty se promyjí vodou, suší, filtrují a odpaří. Zbytek se suspenduje v hexanu (2x) a pak solidifikuje za míchání ve 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a suší, získá se

170,7 dílů l-(ethoxykarbonyl)-4-piperidinoctové kyseliny (meziprod . 19) .

-29CZ 281251 B6

c) K 960 dílům thionylchloridu se přidá 155,15 dílů meziproduktu 19 při 10 ’C. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs odpaří. Zbytek se destiluje, získá se 157 dílů (93,3 %) ethyl-4-(2-chlor-3-oxoethyl)-l-piperidinkarboxylátu, t.v. 140 až 145 °C při 133 Pa (meziprod.20).

d) Směs 157 dílů meziproduktu 20, 75 dílů 2,6-dimethylpyridinu a 1890 dílů tetrahydrofuranu se hydrogenuje za normálního tlaku a teplotě místnosti s 15 díly katalyzátoru palladium na aktivním uhlí 10%. Po spotřebování vypočítaného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2x) a vodou, suší, filtruje a odpaří. Zbytek se destiluje, získá se 122,7 dílů (91,6 %) ethyl-4-(2-oxoethyl)-1-piperidinkarboxylátu, t.v. 125 až 130 °C při 133 Pa (meziprod.21).

e) Směs 13,9 dílů meziproduktu 21, 39,5 dílů methanolu a 5 dílu octanu draselného se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti se 3 díly Raneyova niklu. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a produkt se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří, získá se 8,3 dílů (58,9 %) ethyl-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinkarboxylátu (meziprod.22).

f) Směs 8,3 dílů meziproduktu 22 a 176 dílů 35% kyseliny chlorovodíkové se míchá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří, získá se 6,1 dílů (89,8 %) hydrochloridu

4-piperidinethanolu (meziprod.23).

Příklad 11

a) Směs 6,1 dílů 3,6-dichlorpyridazinu, 6,8 dílů meziproduktu

23, 21 dílů uhličitanu sodného a 188 dílů N,N-dimethylformamidu se míchá přes noc při 60 ’C. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a trichlormethan. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří, zbytek se čisti sloupcovou chromatografií (silikagel, CHC1₃/CH₃ OH 97:3). Eluent požadované frakce se odpaří, získá se 5,2 dílů (52,5 %) 1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinethanolu (meziprod.24).

Podobným způsobem se také připraví:

1-(6-chlor-3-pyridazinyl)4-piperidinpropanol (meziprod.25),

1—(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinmethanol (meziprod.26), ethyl-4-/2-/l-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl/ethoxy/benzoát, t.t. 130,1 ’C (meziprod.27), cis-l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-3-methyl-4-piperidinethanol (meziprod.28), trans-l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-3-methyl-4-piperidinethanol (meziprod.29),

1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-hexahydro-lH-azepin-4-ethanol (meziprod.30)

-30CZ 281251 B6

Při použití mírně změněných preparačních metod se také připraví :

l-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinpropanol, t.t. 84,8 °C (meziprod.31), (smés míchána 5 hodin při 150 °C).

1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinethanol, t.v. 99 až 100 ’C při 8 Pa (meziprod.32), (směs se míchá 5 hodin při 150 °C), l-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinmethanol, t.t. 120,1 ’C (meziprod.33), (směs se míchá 5 hodin při 150 ’C v N,N-dimethylacetamidu, ethyl-4-/2-/4-(6-chlor-3-pyridazinyl)-1-piperazinyl/ethoxy/benzoát, t.t. 132,9 ’C (meziprod.34), (směs se míchá 7 hodin při 140 ’C).

b) K 5,1 dílům thionylchloridu se přikape roztok 5,2 dílů meziproduktu 24 ve 133 dílech dichlormethanu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a trichlormethan. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří, získá se 5,3 dílů (94,8 %) 3-chlor-6-/4-(2-chlorethyl)-1-piperidinyl/pyridazinu (meziprod.35).

Podobným způsobem se také připraví:

3-chlor-6-/4-(3-chlorpropyl)-1-piperidinyl/pyridazin (meziprod.

36) .

3- /4-(2-chlorethyl)-l-piperidinyl/-6-methylpyridazin (meziprod.37).

4- (2-chlorethyl)-l-(6-chlor-3-pyridazinyl)hexahydro-lH-azepin (meziprod.38),

3-chlor-6-/4-(2-chlorethyl)-3-methyl-l-piperidinyl/pyridazin (meziprod.39).

Příklad 12

a) Smés 7,5 dílů ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-8-azabicyklo/3.2.1/- oktan-8-karboxylátu (připraveného podle EP-A 0320032) a 127 dílů kyseliny chlorovodíkové se refluxuje 1/2 hodiny a pak se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a zalkalizuje se hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje trichlormethanem a extrakt se promyje, suší, filtruje a odpaří, získá se 5,1 dílů (99,6 %) 8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-ethanolu (meziprod.40).

b) Smés 5 dílů 3,6-dichlorpyridazinu, 5,1 dílů meziproduktu 40,

3,5 dílů uhličitanu sodného a 188 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá přes víkend při 60 °C. Po ochlazeni se reakční smés nalije do vody. Produkt se extrahuje methylbenzenem a extrakt se promyje vodou, suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, CHC1₃/ CH₃OH 97:3). Eluent požadované frakce se odpaří, získá se 5,1 dílů (57,7 %) 8-(6-chlor-3-pyridazinyl)-8-azabicyklo/3.2.l/-oktan-3-ethanol (meziprod.41).

Podobným způsobem se také připraví:

-31CZ 281251 B6

8-(6-methyl-3-pyridazinyl)-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-ethanol (meziprodukt 42).

c) Ke chlazené (ledová lázeň) směsi 4,8 dílů thionylchloridu a 66 dílů dichlormethanu se přikape roztok 5,1 dílů meziproduktu 41 ve 200 dílech dichlormethanu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs promyje zředěným hydroxidem amonným, suší, filtruje a odpaří, získá se 4,3 dílů (79,1 %) 3-(2-chlor- ethyl)-8-(6-chlor-3-pyridazinyl)-8-azabicyklo/3.2.l/-oktanu (meziprod.43).

Podobným způsobem se také připraví:

3-(2-chlorethyl)-8-(6-methyl-3-pyridazinyl)-8-azabicyklo/3.2.1/oktan (meziprod.44).

Příklad 13

a) Směs 25,9 dílů cis-3-methoxy-l-(fenylmethyl)-4-piperidinethanolu (připraveného podle EP-A-0320032) a 198 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při 50 °C se 3 díly katalyzátoru (10% palladia na aktivním uhlí. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, získá se 16,5 dílů (100 %) cis-3-methoxy-4-piperidinethanolu (meziprod.45).

b) Smés 7,7 dílů 3-chlor-6-methylpyridazinu, 8,5 dílů meziproduktu 45 a 6,4 dílů uhličitanu sodného se míchá přes noc při 140 C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, CHC1₃/ CH₃OH 97:3). Eluent požadované frakce se odpaří, získá se 8,5 dílů (63,8 %) cis-3-methoxy-l-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinethanolu (meziprod.46).

Podobným způsobem se také připraví:

1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-3-pyrolidinethanol (meziprod.47) a

1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-3-piperidinethanol (meziprod.48).

c) K míchané a chlazené (ledová lázeň) směsi 8 dílů thionylchloridu a 66 dílů dichlormethanu se přidá po kapkách roztok 8,5 dílů meziproduktu 46 ve 133 dílech dichlormethanu. V míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi zředěný hydroxid amonný a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a odpaří, získá se 8,1 dílů (88,3 %) 3-/4-(2-chlorethyl)-3-methoxy-l-piperidinyl/-6-methylpyridazinu (meziprod.49).

Příklad 14

a) K míchané směsi 67 dílů 4-piperidinmethanolu, 61 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu a 750 dílů trichlormethanu se přikape 64,5 dílů ethylchlorformiátu. V míchání se pokračuje 2 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po vychladnutí se reakční směs

-32CZ 281251 B6 promyje vodou, suší, filtruje a odpaří, získá se 75 dílů (70 %) ethyl-4-(hydroxymethyl)-1-piperidinkarboxylátu (meziprod.50).

b) K míchanému a chlazenému (ledovou lázní) roztoku 46 dílů meziproduktu 50 vé 450 dílech trichlormethanu se přikape 60 dílů thionylchloridu. Po míchání přes noc při 20 °C se reakční směs odpaří. Zbytek se odpaří s methylbenzenem, získá se 48 dílů (93,3 %) ethyl-4-(chlormethyl)-1-piperidinkarboxylátu (meziprod. 51) .

c) Směs 10,3 dílů meziproduktu 51 a 190,5 dílů kyseliny chlorovodíkové se míchá 45 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs odpaří, získá se 8,6 dílů (100 %) směsi hydrochloridu 3-(2-chlorethyl)pyrrolidinu a hydrochloridu 4-(chlormethyl)piperidinu (2:1) (meziprod.52).

d) Směs 8,9 dílů 3,6-dichlorpyridazinu, 8,6 dílů meziproduktu

52, 21,2 dílů uhličitanu sodného a 235 dílů N,N-dimethylformamidu se míchá přes noc při 65 “C. Reakční směs se nalije do ledové vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří, získá se 12,2 dílů (99,1 %) směsi 3-(chlor-6-/3-(2-chlorethyl)-1-pyrrolidinyl/pyridazinu a 3-chlor-6-(4-chlormethyl-l-piperidinyl)pyridazinu (2:1) (meziprod.53).

Příklad 15

K míchané a chlazené směsi (ledová lázeň) 7,1 dílů thionylchloridu a 66 dílů dichlormethanu se přikape roztok 6,2 dílů meziproduktu 33 ve 200 dílech dichlormethanu. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi hydroxid amonný a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a odpaří, získá se 5,2 dílu (76,8 %) směsi 3-/3-(2-chlorethyl)-l-pyrrolidinyl/-6-methylpyridazinu a 3-(4-chlormethyl-l-piperidinyl)-6-methylpyridazinu (1:1) (meziprod.54).

Přiklad 16

K míchané a chlazené (0 °C) směsi 25,2 dílů ethanthiolu a 39,9 dílů dichlormethanu se přidá 12 dílů chloridu hlinitého. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se přidá 6,1 dílů 4-ethyl-5-(4-methoxyfenyl)isoxazolu. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje přes noc. Reakční směs se nalije do směsi led-voda a kyselina chlorovodíková. Sraženina se odfiltruje a organická vrstva filtrátu se oddělí, suší, filtruje a odpaří, získá se první podíl produktu. Sraženina se rozpustí v hydroxidu draselném (zředěném). Po extrakci 2,2'-oxybispropanem se vodná vrstva okyselí a odfiltruje se druhý podíl produktu. Celkový výtěžek 5,6 dílů (98,6 %) 4-(4-ethyl-5-isocazolyl)fenolu (meziprodukt 55) .

Přiklad 17

Ke chlazené (ledová lázeň) směsi 9,8 dílů monohydrochloridu hydroxylaminu ve 30 dílech vody a 119 dílů ethanolu se přidá po

-33CZ 281251 B6 kapkách 25,4 dílu methoxidu sodného v methanolu 30% a po 15 minutovém mícháni roztok 12 dílů 3-hydroxybutannitrilu v 79 dílech ethanolu. Směs se míchá 1 hodinu a vaří pod zpětným chladičem přes noc. Po vychladnutí se reakční směs odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v trichlormethanu a tento roztok se suší, filtruje a odpaří, získá se 11 dílů (66,5 %) N-3-dihydroxybutanimidamidu (meziprodukt 56).

B. Příprava konečných sloučenin

Příklad 18

Směs 2,4 dílů 3-chlor-6-methylpyridazinu, 5,7 dílů meziproduktu 7a 2,1 dílů uhličitanu sodného se míchá 3 hodiny při 140 ’C. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čisti sloupcovou chromatografií (silikagel, CHC1₃/ CH₃OH 98:2). Eluent požadované frakce se odpaří a zbytek se krystaluje z 2-propanolu (2x). Produkt se odfiltruje a suší při 60 ’C, získá se 0,7 dílů (9,4 %) 3-/4-/2-/4-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-6-methylpyridazinu, t.t. 122,0 ”C (slouč.5).

Příklad 19

Směs 3,12 dílů 3-/4-(2-chlorethyl)-l-piperidinyl/-6-methylpyridazinu, 2,47 dílů 4-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenolu, 1,38 dílů uhličitanu sodného a 94 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá přes noc při 110 ’C. Po ochlazení se reakční směs nalije do vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a rozpustí v trichlormethanu. Roztok se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čisti sloupcovou chromatografií (silikagel, CHClg/CH-jOH 97:3). Eluční činidlo požadované frakce se odpaří a zbytek se krystaluje z 2-propanonu. Produkt se odfiltruje a suší, získá se 1,7 dílů (33,2 % ) 3-/4-/2-/4-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-6-methylpyridazinu, t.t. 125,3 ’C (slouč.6).

Příklad 20

Směs 5,6 dílů meziproduktu 14, 4,8 dílů meziproduktu 37, 5 dílů uhličitanu sodného a 141 dílu N,N-dimethylformamidu se míchá 5 hodin při 110 ’C. Reakční směs se nalije do vody. Sraženina se odfiltruje a rozpustí se v dichlormethanu. Roztok se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, CH₂C1₂/CH₃OH 98:2). Eluát požadované frakce se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje 10% hydroxidem sodným, suší, filtruje a odpaří. Zbytek se krystaluje z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a suší ve vakuu při 50 °C, získá se 1,0 díl (12,5 %) 3-/4-/2-/4-(4-ethyl-2-thiazolyl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-6-methylpyridazinu, t.t. 112,6 C (slouč.22).

-34 CZ 281251 B6

Příklad 21

K ochlazené (10 ’C) směsi 4,4 dílů meziproduktu 32, 3,8 dílů meziproduktu 12, 7,5 dílů trifenylfosfinu a 66,8 dílů tetrahydrofuranu se přikape roztok 5 dílů diethylazodikarboxylátu v malém množství tetrahydrofuranu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograf ií (silikagel), CH₂C1₂/CH₃OH 99:1). Eluent požadované frakce se odpaří a zbytek se krystaluje z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a suší ve vakuu při 50 ’C, získá se 1,4 dílů (17,8 %)

3-/4-/2-/4-(2-ethyl-4-oxazolyl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-6-methylpyridazinu, t.t. 123,6 ’C (slouč.21).

Příklad 22

K suspenzi 0,85 dílů 50% disperze hydridu sodného a 44,5 dílů tetrahydrofuranu se přikape 1,95 dílů N-hydroxyhexanimidamidu a po lhodinovém mícháni při teplotě místnosti roztok 5,1 dílů meziproduktu 27 ve 44,5 dílech tetrahydrofuranu. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se míchá ve vodě 1/2 hodiny. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a rozpustí v dichlormethanu. Roztok se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se krystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a suší ve vakuu při 50 ’C, získá se 2,7 dílů (41,3 %) 3-methyl-6-/4-/2-/4-(3-pentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenoxy/-ethyl/-l-piperidinyl/pyridazinu, t.t. 111,1 ’C (slouč.12).

Příklad 23

Směs 3,1 dílů N-hydroxy-2-methylpropanimidamidu, 2,0 dílů ethoxidu sodného a 79 dílů ethanolu se míchá 15 minut. Pak se přidá 5,1 dílů meziproduktu 27 a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a odpaří a zbytek se krystaluje z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje, promyje se 2-propanolem a ,2'-oxybispropanem a suší při 60 ’C, získá se 1,7 dílů (27,8 %)

3-methyl-6-/4-/2-/4-(3-(1-methylethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-pyridazinu, t.t. 135,1 C (slouč.10).

Podobným způsobem se také připraví 3-/4-/2-/4-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-6-methylpyridazin při použiti methoxidu sodného místo ethoxidu sodného, t.t.

143,8 ’C (slouč.7).

Sloučeniny uvedené dále v tabulkách 1,2,3 a 4, se připraví způsoby podobnými těm, které jsou uvedeny v příkladech podle čísel, uvedených ve sloupci př. č..

-35CZ 281251 B6

Tabulka 1

Slouč, δ.	př. δ.	R1	p	R4	R5	Het	fyz. data .
1	19	ch3	2	H	H	--(í /Z~ C2H5 N-N	135.0°C
2	19	a	2	H	H	--(í /Z“ C2H5 N-N	153.3°C
3	19	a	3	H	H	--C2H5 N-N	154.1°C
4	19	ch3	3	H	H	“XÍ°/)~ C2H5 N-N	151.1°C
5	18	ch3	2	H	H	-(ty N C2Hj —Ό N=< c2h5	122.0°C
6	19	ch3	2	H	H	125.3°C
7	23	ch3	2	H	H		143.8°C
8	22	ch3	2	H	H	N_\z(CH3)3	138.1°C
9	22	ch3	2	H	H	N^ch,	132.9°C
10	23	ch3	2	H	H	nA CH(CH3)2	135.1°C
11	22	ch3	2	H	H		106.6°C
12	22	ch3	2	H	H	~^λν C5Hu	111.1°C

-36CZ 281251 B6

51ouS. δ.	př.	R1	p	R4	R5	Het	fyz. data
13	22	ch3	2	H	H	Α°λΝ	118.1°C
					*A
						c3h7 c
14	20	ch3	2	H	H	o	138.7°C
					N-N
15	20	a	2	H	H		142.9°C
						NA
						C2Hj
16	21	ch3	1	H	H	A nA	147.7°C
						c2h3
17	21	a	1	H	H	A n-\	168.2°C
						c2H3
18	19	a	3	H	H	A^ nA	150.4°C
						c2h5
19	23	ch3	2	H	H	—<°;n A 9h	126.6°C
						ch2-ch-ch3
20	23	ch3	2	H	H	.0 A λν nA	209.6°C
						nh2	-
21	21	ch3	2	H	H	—1!_n	123.6°C
22	20	ch3	2	H	H		112.6°C
						c2H3
23	21	ch3	2	H	H	A?	99.3°C
						H5c/^
						S
24	21	ch3	2	H	H	—< >-c2H3 N-l/	155.9°C
25	20	ch3	2	H	H	A3 A _N —Q-cyt,	170.4°C
26	21	ch3	2	H	H	113.9°C

-37CZ 281251 B6

5louč, δ.	Př. X	R1	P	R4	R5	Het	fy z. data
27	19	ch3	2	H	H	—C3H7 N-0	122.7°C
28	21	ch3	2	H	H	_N —X~C6H3 N-0	16O.6°C
29	20	ch3	2	a	a	N C2H;	136.8°C
30	21	ch3	3	H	H	c2h3	142.9°C
31	20	ch3	2	a	H	c2h5 -A N=< c2h3 N=< cf3 —0 N=^	116.1°C
32	20	ch3	2	a	a	123.6°C
33	21	ch3	2	H	H	138.9°C
34	21	ch3	2	H	H	171.4°C
35	21	ch3	2	H	H	-ťr ch3	175.9°C
36	21	ch3	2	H	H	99.8°C

Tabulka 2

N-N

Het

-38CZ 281251 B6

Tabulka 3

N-N ^^(CH2)rtr^ __

R¹ —P ^XY-N CH— (CH₂)₂-O-4 λ—Het < ÍCH.)X' ^-⁷

S-louč č.	Př č.	R1	n	m	Het	fyz.data
44	20	a	2	1	.0 -<J nA c2h3	152.5°C
45	21	ch3	2	1	.0 -<J1 n-\ c2h3	128.8°C

-39CZ 281251 B6

Slouč δ..	Př. δ.	R1	Het	Fyz.data
51	19	ch3	N—< C2H3	155.0°C
52	19	a	N”^C2H5	165.5°C
53,	19	a	.N c2H5	164.4°C
54	19	ch3	.N N=< c2hs	147.4°C

-40CZ 281251 B6

C. Biologické příklady

Silná antivirální účinnost sloučenin obecného vzorce I je jasné zřejmá z údajů, získaných v následujících pokusech, kde uvedená data pouze ilustrují antivirální .vlastnosti všech sloučeniny obecného vzorce I a neomezují vynález s ohledem na rozsah citlivých virů a vzhledem k rozsahu sloučenin vzorce I.

Přiklad 24

Test minimální inhibiční koncentrace vůči picornavirům

Minimální inhibiční koncentrace sloučenin podle předloženého vynálezu vůči kmenům lidských rhinovirů (HRV)-2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, a -89 se stanoví standardní následující studií redukce cytopatického účinku. Do každé z devadesáti šesti (96) prohlubni 96jamkové tkáňové kultivační desky se přidá 60 μΐ Ohio Hela buňky udržujícího média /Eaglovo základní médium, doplněné 5 % fetálního telecího séra (FCS)/. Do dvou jamek se přidá 60 μΐ vhodného výchozího ředění sloučeniny vzorce I a provede se dvojnásobné ředěni pro pokrytí širokého rozsahu koncentraci sloučenin. Potom se přidá 120 μ.1 infikovaného roztoku viru v Eaglově základním médiu a 2 % Hepes pufru, 2 % FCS a 30 mM chloridu horečnatého do všech jamek s výjimkou buněčných kontrol a kontrol sloučenin. Uvedený infekční roztok viru má TCID_5Q-hodnotu (dávka infekční pro tkáňovou kulturu) asi 100.

TCID₅Q-hodnota je dávka viru, která iniciuje cytopatický efekt v 50 % inikulovaných buněk. 150 μΐ takto získané směsi vir-sloučenina se pak převede na mikrotitračni desky se subkonfluentem Ohio Hela buněk, rostoucích ve 100 μΐ udržovacího média. V každém testu byly zahrnuty vhodné kontroly virů, buněk a sloučenin. Desky byly inkubovány po 3 až 5 dnů při 33 “C v 5 % C0₂ atmosféře. Denně byly desky kontrolovány světelným mikroskopem bez zbarvení a hodnoceny, když kontrola viru ukázala 100 % cytopatický efekt (CPE) a zpětná titrace viru prokázala, že TCID-qhodnota byla v testech použita mezi 32 a 256. IC_5Q-hodnota pro každou sérii vir-sloučenina je vyjádřena jako koncentrace v ng/ml, chránící 50 % buněk před cytopatickým efektem vzhledem k neošetřené kontrole. Ve standardním postupu testu byly sloučeniny testovány vůči dvěma panelům rhinovirů, první panel obsahuje serotypy HRV-2, -29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63, -89, -41, a druhý panel obsahuje HRV-42, -45, -14, -70, -72 a -86.

ICsQ-hodnota pro každý serotyp rhinovirů byla stanovena a účinnost každé sloučeniny byla stanovena jako Med^-hodnota a Med₂~hodnota, což je střední hodnota IC^Q-hodnot všech serotypu z prvního a druhého panelu.

Následující tabulka uvádí výsledky testů se sloučeninami podle vynálezu.

-41CZ 281251 B6

Účinnost antirhinovirálních sloučenin

Slouč.č. Med-L (ng/ml) Med₂ (ng/ml)

1	6	44
5	2,9	98
6	1,3	47
9	4	18
11	6	175
13	6,8	154
16	2	83
38	2,4	72
21	<0,5	20
22	1	203
25	8	105
44	14	166
26	5	>125
27	6	122
45	6	65
46	5	40
36	7	>125

D. Příklady přípravků

Následující přípravky jsou příklady typických farmaceutických kompozic v jednotkové dávkové formě, vhodné pro systemické nebo topické podáni teplokrevným živočichům v souladu s předloženým vynálezem.

Aktivní složka (A.I.) je v těchto příkladech použita pro označení sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich stereochemicky isomernich forem.

Příklad 25

Orální kapky

500 g A.I. se rozpustí v 0,5 1 kyseliny 2-hydroxypropanové a 1,5 1 polyethylenglykolu při 60 až 80 °C. Po ochlazení na 30 až 40 ’C se přidá 35 1 polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Pak se přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 1 čištěné vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaové příchuti a polyethylenglykol q.s. do objemu 50 1, získá se roztok orálních kapek, obsahující 10 mg/ml A.I.. Výsledný roztok se plní do vhodných kontejneru.

Příklad 26

Orální roztoky g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí čištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a pak 20 g A.I. Tento roztok se spojí se zbývající částí předchozího roztoku a přidá se 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sor-42CZ 281251 B6 bitolu. 40 g sodné soli sacharinu se rozpustí v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové a 2 ml angrestové esence. Tento roztok se spojí s předcházejícím, přidá se voda q.s. do objemu 20 1, získá se tak orální roztok, obsahující 5 mg A.I. na čajovou lžičku (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných obalů.

Příklad 27

Kapsle g A.I., 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého se intenzivně promíchá. Výsledná směs se pak plní do 1000 tvrdých želatinových kapslí, každá obsahuje 20 mg A.I.

Příklad 28

Filmem potažené tablety

Příprava jádra tablet

Směs 100 g A.I., 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promisí a pak zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon-K 90^R) v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prošije, suší a znovu prošije. Pak se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy (Avicel^R) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotex^R). Směs se dobře promisí a lisuje do tablet, získá se 10000 tablet, každá obsahuje 10 mg aktivní složky.

Potah

K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HG^R) v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy (Ethocel 22 cps^R) ve 150 ml dichlormethanu. Pak se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí se v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá k předchozímu a pak se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze (Opaspray K-l-2109^R) a směs se zhomogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto získanou směsi v potahovacím zařízeni.

Přiklad 29

Injekční roztoky

1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po vychladnuti na asi 50 °C se za mícháni přidá 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g A.I.. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce q.s. do 1 1 objemu, získá se

-43CZ 281251 B6 tak roztok, obsahující 4 mg A.I. na ml. Roztok se sterilizuje filtrací (U.S.P.XVII str. 811) a plní do sterilních kontejnerů.

Přiklad 30

Čípky g A.I. se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Společně se roztaví 12 g povrchově aktivní látky (SPAN^R) a triglyceridu (Witepsol δδδ¹') q.s. do 300 g. Tato směs se dobře míchá s předcházejícím roztokem. Získaná směs se nalije do forem při teplotě 37 až 38 ’C, vytvoří se 100 čípků, každý obsahuje 30 mg A.I..

Přiklad 31

Aerosoly

a) K roztoku 0,1 g hydroxypropyl-p-cyklodextrinu (MS=0,43) v 0,7 ml destilované vody se přidá 730 μg 0,lN roztoku kyseliny chlorovodíkové a 2,5 mg A.I.. Po lOminutovém míchání při teplotě místnosti se pH takto získaného roztoku upraví na hodnotu 5,5 přidáním 0,lN roztoku hydroxidu sodného. Pak se postupné přidají 4 mg chloridu sodného a 0,15 mg fenylmerkuriacetátu a směs se míchá do úplného rozpuštěni. Pak se přidá destilovaná voda do objemu 1,0 ml. Roztok se naplní do skleněných lahviček, uzavřených mechanickým čerpadlem, uvolňujícím pro podání vystříknutím 0,1 ml.

b) K roztoku 0,1 g dimethyl-p-cyklodextrinu v 0,7 ml destilované vody se přidá 600 μ-g 0, IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a 2 mg A.I.. Po 10 minutách mícháni při teplotě místnosti se ve směsi rozpustí 10 mg polyvinylalkoholu a pH takto upraveného roztoku se upraví na hodnotu 5,5 přidáním 0,IN roztoku hydroxidu sodného. Pak se postupné přidá 4 mg chloridu sodného a 2 mg fenylethylalkoholu a směs se míchá do úplného rozpuštění. Přidá se destilovaná voda do objemu 1,0 ml, který se plni do skleněných lahviček, uzavřených mechanickým rozprašovačem, uvolňujícím pro podání 0,1 ml na stlačeni.

-44CZ 281251 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (28)

1) se kondenzuje hydrazid obecného vzorce XXI-a nebo XXI-f (XXI-a, Y=0) (XXI-f, Y=S), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m, η, X a Alk obecným vzorcem I, mají význam uvedený pod s orthoesterem obecného vzorce XXII

R⁷-C(O-C₁_₄alkyl)₃ (XXII), kde R⁷ má význam definovaný pod obecným vzorcem I, v rozpouštědle inertním vůči reakci, za vzniku sloučenin obecného vzorce I-a, I-f (I-a, Y=0) (I-f, Y=S),

-56CZ 281251 B6

m) se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce XXI-b (XXI-b), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m, η, X a Alk mají význam uvedený pod obecným vzorcem I a R¹⁰ znamená vodík nebo C₁_₄alkyl, s amidoxinem obecného vzorce XXIII y^H2

HO - N = C - R⁶ (XXIII), kde R⁶ má význam uvedený pod v rozpouštědle inertním vůči za vzniku sloučenin obecného obecným vzorcem I, reakci, vzorce I-b

XXI-c

n) se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce (XXI-c), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m, η, X a Alk mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, s hydroxylaminem nebo jeho adični soli s kyselinou a takto vzniklý amidoxim se nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XXIV

-57CZ 281251 B6

HOOC- R⁷ (XXIV), kde R⁷ má význam definovaný pod obecným vzorcem I, v rozpouštědle inertním vůči reakci a takto se získá sloučenina obecného vzorce I-c (I-c), nebo se popřípadě převedou sloučeniny obecného vzorce I na jiné dalšími v oboru známými způsoby transformace funkčních skupin a, je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I se převedou na terapeuticky aktivní netoxické adiční soli s kyselinami, zpracováním se vhodnou kyselinou, nebo se naopak převedou adiční soli s kyselinami na volné báze zpracováním s alkálií a/nebo se připraví jejich stereochemicky isomerní formy.

1 p 3 kde R , R , R , man mají význam definovaný pod obecným vzorcem I, s organokovovým činidlem, a takto získaný meziprodukt se dehydratuje a redukuje ve vhodném vůči reakci inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce Ι-β,

1. Pyridazinaminové deriváty obecného vzorce I z<^0H2>r\

S X---Alk

Sát,)/ (I), kde jeden nebo

-Z^ÍOH^x. ^<(σΗ2>>/

C₁_₄alkoxylem, piny mohou být dva atomy uhlíku CH₂ skupin ze skupiny mohou být substituovány C_1-4 alkylem, nebo dva uhlíkové atomy CH₂ skupin uvedené skuspojeny C₂_₄alkandiylovým zbytkem,

X znamená CH nebo N, man nezávisle na druhém znamená 1,2,3 nebo 4 s tím, že součet m a n je 3,4 nebo 5,

R¹ představuje vodík, C-_L_₄alkyl, halogen, hydroxyl, trifluormethyl, kyanoskupinu, C₁_₄alkyloxyskupinu, C₁_₄alkylthioskupinu, C-j^alkylsulfinylskupinu, C₁_₄alkylsulfonylskupinu, C₁_₄alkyloxykarbonylskupinu, Cj^alkylkarbonylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

R² a R³ nezávisle na sobé znamenají vodík nebo C₁_₄alkyl,

Alk představuje C-L^alkandiyl,

R⁴ a R⁵ představuje nezávisle na druhém vodík, C₁_₄alkyl nebo halogen a

Het představuje

-45CZ 281251 B6 (g) (h) kde R⁶ znamená vodík, C₁__galkyl, hydroxyC-^__galkyl, C₃__gcykloalkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, C₁_₄alkyloxyC₁_₄alkyl, C₃__gcykloalkylC₁_₄alkyl, trifluormethyl, nebo aminoskupinu, každý R⁷ nezávisle na druhém představuje vodík, C^galkyl, ^C3-6^cykl°^alkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, C₁_₄alkyloxyC₁_₄alkyl, C₃__gcykloalkylC₁_₄alkyl nebo trifluormethyl a každý aryl nezávisle na druhém představuje fenyl nebo fenyl, substituovaný 1 nebo 2 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze souboru, který tvoři halogen, C₁_₄alkyl, trifluormethyl, C₁_₄alkyloxyskupina nebo hydroxyskupina a jejich adični soli s kyselinami a jejich stereochemické isomerni formy.

2. Pyridazinaminový derivát podle nároku 1, kde X, m a n, R¹, R² a R³, Alk, R⁴ a R⁵ v nároku 1 a obecného vzorce I, mají význam uvedený

Het znamená /c/ kde R⁶ znamená vodík, C1_galkyl, C3_gcykloalkyl, arylC1_4alkyl, C1_4alkyloxyC1_4alkyl, C3_gcykloalkylC1_4alkyl, každý R⁷ nezávisle znamená vodík, C1__galkyl, C₃__gcykloalkyl, arylC₁_₄alkyl, C₁_₄alkyloxyC₁_₄alkyl, C₃__gcykloalkylC₁_₄alkyl a každý aryl nezávisle znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, C₁_₄alkyl, trifluormethyl, C₁_₄alkyloxyskupina nebo hydroxy.

3-/4-/2-/4-(2-ethyl-4-oxazolyl)fenoxy/ethyl/-+-piperidinyl/-

3-/methyl-6-/4-/2-/4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-pyridazin,

3-/4-/2-/4-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-6-methylpyridazin,

3-/4-/2-/4-(3-ethyl-l,2,4-oxadiol-5-yl)fenoxy/ethyl/-l-piperidinyl/-6-methylpyridazin,

3. Pyridazinaminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X, man, R¹, R², R³, Alk, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v nároku 1 a

-46CZ 281251 B6

Het znamená kde R⁶ a R⁷ a /g/ , /h/ znamená hydroxyCj.galkyl nebo amino, aryl mají význam uvedený v nároku 1.

Pyridazinaminový derivát vzorce I podle nároku 1, kde m je 1,2 nebo 3 a n je 1 nebo 2 a součet m a n je 3,

4 nebo

5.

Pyridazinaminový derivát vzorce I podle nároku 4, kde X je N, ve zbytcích a, b, c a f je R⁶ nebo R⁷ C1_4alkyl, trifluormethyl, fenyl, C3_6cykloalkyl nebo amino, nebo ve zbytcích d, e, g, a h jeden z R⁷ je C1_₄alkyl, zatímco druhý R⁷ je vodík nebo C₁_₄alkyl.

Pyridazinaminový derivát vzorce I podle nároku 5, kde X je N, Alk je methandiyl, ethandiyl nebo propandiyl, R¹ je methyl, chlor nebo brom, m a n jsou oba 2, R⁴ a R⁵ jsou oba vodík a Het je zbytek vzorce b nebo c, kde R nebo R je ethyl.

5, R¹ je vodík, C₁_₄alkyl nebo halogen, R² a R³ jsou oba vodík a R⁴ c a R jsou každý nezávisle vodík nebo halogen.

6-methylpyridazin nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

7. Pyridazinaminový derivát vzorce I podle nároku 4, kde X je CH, ve zbytcích a, b, c, a f R⁸ nebo R⁷ je C1_4alkyl, trifluormethyl, fenyl, C3_6cykloalkyl nebo amino, nebo ve zbytcích d, e, g a h jeden z R⁷ je C1_₄alkyl, zatímco druhý z R⁷ je vodík nebo C₁_₄alkyl.

8. Pyridazinaminový derivát vzorce I podle nároku 7, kde X je CH, Alk je methandiyl, ethandiyl nebo propandiyl, R¹ je methyl, chlor nebo brom, m je 1 nebo 2, R⁴ a R⁵ jsou vodík nebo chlor a ve zbytcích a, b, c a f je R⁶ nebo R⁷ ethyl nebo trifluormethyl, a ve zbytcích d, e, g a h je jeden z R⁷ ethyl a druhý z R⁷ je vodík nebo ethyl.

-47CZ 281251 B6

9. Pyridazinaminový derivát vzorce I podle nároku 8, kde X je CH, R¹ je methyl nebo chlor, man jsou oba 2, R⁴ a R⁵ jsou vodík a ve zbytcích a, b, c a f R⁸ nebo R⁷ je ethyl, a ve zbytcích d, e, g a h je jeden R⁷ ethyl a druhý R⁷ je vodík.

10.Pyridazinaminový derivát vzorce I podle a CH₂ skupiny vzorce nároku 7, kde X je CH •N

X- jsou nesubstituované.

11.Pyridazinaminový derivát vzorce I podle nároku 10, kde Alk je ethandiyl a Het je zbytek vzorce a, kde R⁷ je ethyl, nebo zbytek vzorce b, kde R⁶ je methyl, ethyl nebo butyl, nebo zbytek vzorce c, kde R⁷ je methyl, ethyl, nebo propyl.

12.Pyridazinaminový derivát vzorce I ethandiyl a Het je zbytek vzorce •7

R je ethyl nebo propyl, zatímco tek vzorce e, kde jeden R⁷ je vodík, zvláště výhodně zbytek d.

podle nároku 10, kde Alk je d, kde jeden ze substituentů druhý R⁷ je vodík, nebo zbyethyl, zatímco druhý R⁷ je

13.Pyridazinaminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 10, kde Alk je ethandiyl a Het je zbytek vzorce f, kde R⁷ je ethyl, nebo zbytek vzorce g, kde jeden R⁷ je methyl nebo ethyl, zatímco druhý R⁷ je vodík nebo methyl, nebo zbytek vzorce h, kde jeden R⁷ je ethyl a druhý R⁷ je vodík.

14. Pyridazinaminový derivát vzorce I podle nároku 1, kterým je

15. Pyridazinaminové deriváty vzorce I podle kteréhokoliv z nároku 1, 4 až 14 pro použití při inhibici, potlačeni nebo prevenci virů u teplokrevných živočichů.

16. Pyridazinaminové deriváty vzorce I podle nároku 2 pro použiti při inhibici, potlačení nebo prevenci replikace virů u teplokrevných živočichů.

-48CZ 281251 B6

17. Pyridazinaminové deriváty vzorce I podle nároku 3 pro použití při inhibici, potlačení nebo prevenci replikace virů u teplokrevných živočichů.

18. Antivirálni přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje inertní nosič a jako účinnou složku antivirálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 a 4 až 14.

19. Antivirálni přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje inertní nosič a jako účinnou složku antivirálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3.

20. Antivirálni přípravek podle nároku 17, vyznačující se tím, že dále obsahuje cyklodextrin nebo jeho deriváty.

21. Antibakteriálni přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje cyklodextrin nebo jeho deriváty.

22. Přípravek podle nároku 19, vyznačující se tím, že dále obsahuje cyklodextrin nebo jeho deriváty.

23. Meziprodukty pro přípravu sloučeniny vzorce I obecného vzorce II (II), kde R⁴, R⁵, X, Alk, m, n a Het mají význam uvedený pod obecným vzorcem I,

24. Meziprodukty podle nároku 23, obecného vzorce II, kde substituenty mají význam uvedený v nároku 2.

25. Meziprodukty obecného vzorce II podle nároku 23, kde uvedené substituenty mají význam uvedený v nároku 3.

26. Způsob přípravy pyridazinaminových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že

a) se N-alkyluje amin obecného vzorce II

-49CZ 281251 B6 kde R⁴ , R⁵ , X, Alk, m, na Het mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, s pyridazinem obecného vzorce III

H²^ 'H³ (III),

Ί O *3 kde R, R^z a R^J mají význam uvedený pod vzorce I a W představuje reaktivní odštěpítelnou skupinu, popřípadě v rozpouštědle, inertním vůči reakci,

b) se O-alkyluje fenol obecného vzorce V (V), kde R⁴, R⁵ a Het mají význam uvedený pod vzorcem I, s pyridazinaminem obecného vzorce IV (IV) ,

Ί p O kde R , R , R , X, Alk, m a n mají význam uvedený pod obecným vzorcem I a W představuje reaktivní odštépitelnou skupinu, v rozpouštědle inertním vůči reakci,

c) se O-alkyluje fenol obecného vzorce V

Het (V), kde R⁴, cem I,

R⁵ a Het mají výše definovaný význam pod obecným vzors alkoholem obecného vzorce VI

-50CZ 281251 B6 (VI) ,

Ί p 3 kde R , R\ R , X, Alk, m a n mají význam uvedený pod vzorcem I za přítomnosti směsi diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu v bezvodém, vůči reakci inertním rozpouštědle, obecného vzorce VI s činidlem obecného

d) se O-alkyluje alkohol vzorcem I, ‘^0H2\

X---ilk -OH (CH₂)_n (VI) , a n mají význam uvedený pod obecným

Het (Vil), kde R⁴, R⁵ a Het

I a W představuje reaktivní tédle inertním vůči reakci, mají význam uvedený pod obecným vzorcem odštépitelnou skupinu, v rozpouše) se N-alkyluje pyridazinamin obecného vzorce VIII

N - H (CH₂)/ (Vlil),

-51CZ 281251 B6

ΊΟ O kde R , R , R , m a n mají význam uvedený pod vzorcem I, činidlem obecného vzorce IX (IX) , kde R⁴, r5, Alk a Het mají význam uvedený I a W představuje reaktivní odštěpitelnou v rozpouštědle inertním vůči reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a pod obecným vzorcem skupinu,

N N· — Alk ^^(ch2>7 (I- oš )

f) se N-alkyluje pyridazinamin obecného vzorce VIII (VIII),

Ί O O kde R , R , R , man mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, s činidlem obecného vzorce X kde R⁴, R⁵ a Het mají význam uvedený pod obecným vzorcem I a O=Alk' představuje zbytek vzorce H-Alk, kde dva sousedící atomy vodíku jsou nahrazeny kyslíkem, v rozpouštědle inertním vůči reakci, získá se tak sloučenina obecného vzorce I-a,

-52CZ 281251 B6

g) se cyklizuje meziprodukt obecného vzorce XI kde R¹, R², R³ , man mají význam uvedený pod obecným vzorcem I a W představuje reaktivní odštěpitelnou skupinu, s aminem obecného vzorce XII (xii), kde Alk, R⁴ , R⁵ a Het mají význam definovaný pod obecným vzorcem I, v rozpouštědle inertním vůči reakci, za vzniku sloučenin obecného vzorce I-a,

h) se nechá reagovat keton obecného vzorce XIII (XIII), kde R¹, R², R³, m a n mají význam uvedený pod obecným vzorcem

I, s ylidem obecného vzorce XV

Alk*—0 (XV),

-53CZ 281251 B6 kde R⁴, R⁵ a Het ma j í význam uvedený pod obecným vzorcem I, R⁸ a R⁹ jsou aryl nebo C1_6alkyl, nebo R⁸ je alkyloxy a R⁹ je 0’ a (R⁸)2R⁹P=Alk'- představuje zbytek vzorce H-Alk-, kde dva sousední atomy vodíku jsou nahrazeny (R⁸)₂R⁹P=, v rozpouštědle inertním vůči reakci, a pak redukcí získaného meziproduktu obecného vzorce XVII (XVII) za přítomnosti vodíku a katalyzátoru v rozpouštědle inertním

kde R¹, R², R³ m a n mají význam definovaný pod vzorce I, s ylidem obecného vzorce XVI R⁸ R⁴ / 1 / / / H⁸ - P « 1 Alk* ’⁰ --Het (XVI), 1 R⁹ \⁵ kde R⁴, R⁵ a Het mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, R⁸ a R⁹ j sou aryl nebo C₁_₆alkyl, nebo R⁸ je alkyloxyskupina

a R⁹ je O“ a (R⁸)₂R⁹P=Alk''- představuje zbytek vzorce H-Alk-,

-54CZ 281251 B6 kde dva sousední atomy vodíku (R⁸)₂R⁹P= a jeden methylen chybí, v rozpouštědle inertním vůči reakci meziprodukt obecného vzorce XVIII jsou nahrazeny skupinou a pak se takto připravený redukuje za přítomnosti vodíku a katalyzátoru v rozpouštědle, inertním vůči reakci, za vzniku sloučenin obecného vzorce Ι-β,

I,

XIII ^k <^ch2>/ (XIII) význam uvedený pod obecným vzorcem s organokovovým činidlem vzorce XIX

M -

Het (XIX), kde Alk, R⁴, R⁵ a Het mají význam uvedený pod obecným vzorcem I a M představuje kovovou skupinu, v rozpouštědle inertním vůči reakci a následující dehydratací a hydrogenaci takto získaného meziproduktu obecného vzorce XX

R

N— N c— (0¾ )/

Alk--o (XX)

-55CZ 281251 B6 ve vhodném inertním rozpouštědle se získá sloučenina obecného vzorce Ι-β,

k) se nechá reagovat aldehyd obecného vzorce XIV o

N CH-ČH (XIV),

27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se použijí odpovídajícím způsobem substituované výchozí látky za vzniku pyridazinaminů obecného vzorce I, kde uvedené substituenty mají význam uvedený v nároku 2.

28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se použijí odpovídajícím způsobem substituované výchozí látky za vzniku pyridazinaminů obecného vzorce I, kde uvedené substituenty mají význam uvedený v nároku 3.