CN1052857A - 抗细小核糖核酸病毒用的哒嗪胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

式(I)所示的哌啶基、吡咯烷基、氮杂基和哌嗪 基哒嗪类化合物及其加成盐和立体化学异构形式，所 述化合物具有抗细小核糖核酸病毒活性；含有所述化 合物作为活性成分的药物组合物；以及制备所述化合 物和药物组合物的方法。式(I)中，R1、R2、R3、R4、 R5、m、n、X、Alk和Het如在说明书中所定义。

Description

EP-A-0，156，433和EP-A-0，320，032描述了具有抗病毒活性的哒嗪胺类化合物。US-4，451，476、EP-A-0，137，242和EP-A-0，207，453公开了其它抗病毒剂。
本发明的化合物与所列举的哒嗪胺化合物的区别在于，本发明的化合物含有被噁二唑基、噻二唑基、1，3-噁唑-4-基、噻唑基或异噁唑基环取代的苯氧基部分，特别地，本发明化合物具有良好的抗细小核糖核酸病毒性质。
本发明涉及下式的新哒嗪胺类化合物及其酸加成盐和立体化学异构形式，
式中
Figure 901100137_IMG72
部分中的CH2基团的一个或两个碳原子可被C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，或者所述部分中的CH2基团的两个碳原子可由C2-4烷二基桥连;
X表示CH或N;
m和n分别独立地表示1、2、3或4，m和n的总和为3、4或5;
R1表示氢、C1-4烷基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基或芳基;
R2和R3分别独立地表示氢或C1-4烷基;
Alk表示C1-4烷二基;
R4和R5分别独立地表示氢、C1-4烷基或卤素;
Het表示
其中R6表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、三氟甲基或氨基;
各R7独立地表示氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或三氟甲基;
各芳基独立地表示苯基或被1或2个取代基取代的苯基，其中取代基分别独立地选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基或羟基。
在上述定义中所用的，“卤素”指氟、氯、溴和碘;“C1-4烷基”指具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1，1-二甲基乙基等;“C1-6烷基”指上述限定的C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的高级同系物;“C3-6环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基和环己基;“C1-4烷二基”指具有1-4个碳原子的直链和支链二价烃基如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基及其支链异构体。应该理解，在基团（d）、（e）、（g）和（h）中，各R7可相同或不同。 部分的典型实例有
上述的可药用的酸加成盐包括式（Ⅰ）化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的酸加成盐形式。用适当的酸处理式（Ⅰ）化合物的碱形式可方便地得到所述盐形式，适当的酸的例子有，无机酸类如氢卤酸（如盐酸、氢溴酸等）、硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸类如乙酸、羟乙酸、丙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸、（E）-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反地，用碱处理盐形式可将其转化成游离碱形式。术语“酸加成盐”也包括式（Ⅰ）化合物可形成的水合物和溶剂加成形式。这些形式的实例有，例如，水合物、醇化物等。
式（Ⅰ）化合物在其结构中可以具有不对称碳原子。这些中心的绝对构型可由立体化学描述符R和S表明。两个不对称中心的相对构型可由立体化学描述符“顺式”和“反式”表明。除非另有述及或指明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。显然，各种立体化学异构形式及其混合物都包含在本发明的范围内。
式（Ⅰ）化合物在其结构中可以含有酮-烯醇互变异构体系，因此，所述化合物可以其酮形式及其烯醇形式存在。式（Ⅰ）化合物的这些互变异构形式自然包含在本发明的范围内。
特别的式（Ⅰ）化合物是那些化合物，其中m为1、2或3，n为1或2，m和n的总和为3、4或5;和/或R1为氢、C1-4烷基或卤素;和/或R2和R3都为氢;和/或R4和R5分别独立地为氢或卤素。
更特别的化合物是那些特别的化合物，其中X为N;和/或在基团（a）、（b）、（c）和（f）中，R6或R7为C1-4烷基、三氟甲基、苯基、C3-6环烷基或氨基，或者在基团（d）、（e）、（g）和（h）中，一个R7为C1-4烷基，而另一个R7为氢或C1-4烷基。
其它更特别的化合物是那些特别的化合物，其中X为CH;和/或在基团（a）、（b）、（c）和（f）中，R6或R7为C1-4烷基、三氟甲基、苯基、C3-6环烷基或氨基，或者在基团（d）、（e）、（g）和（h）中，一个R7为C1-4烷基，而另一个R7为氢或C1-4烷基。
令人感兴趣的化合物是那些更特别的化合物，其中X为N;和/或Alk为亚甲基、乙二基或丙二基;和/或R1为甲基、氯或溴;和/或m和n都为2;和/或R4和R5都为氢;Het是其中R6或R7为乙基的式（b）或（c）基团。
其它令人感兴趣的化合物是那些更特别的化合物，其中X为CH;和/或Alk为亚甲基、乙二基或丙二基;和/或R1为甲基、氯或溴;和/或m为1或2，n为2;和/或R4和R5为氢或氯;在基团（a）、（b）、（c）和（f）中，R6或R7为乙基或三氟甲基，在基团（d）、（e）、（g）和（h）中，一个R7为乙基，而另一个R7为氢或乙基。
更令人感兴趣的化合物是那些令人感兴趣的化合物，其中X为CH;和/或R1为甲基或氯;和/或m和n都为2;和/或R4和R5为氢;在基团（a）、（b）、（c）和（f）中，R6或R7为乙基，在基团（d）、（e）、（g）和（h）中，一个R7为乙基，而另一个R7为氢。
优选的化合物是那些更特别的化合物，其中X为CH;和/或
Figure 901100137_IMG76
部分中的CH2基团是未取代的。
更优选的化合物是那些优选化合物，其中Alk是乙二基;和/或Het是其中R7为乙基的式（a）基团、其中R6为甲基、乙基或丁基的式（b）基团、或其中R7为甲基、乙基或丙基的式（c）基团。
其它更优选的化合物是那些优选的化合物，其中Alk是乙二基;和/或Het是其中一个R7是乙基或丙基而另一个R7为氢的式（d）基团、或其中一个R7为乙基而另一个R7为氢的式（e）基团，基团（d）是特别优选的。
另一些更优选的化合物是那些优选的化合物，其中Alk是乙二基;和/或Het是其中R7是乙基的式（f）基团、其中一个R7是甲基或乙基而另一个R7是氢或甲基的式（g）基团、或其中一个R7为乙基而另一个R7为氢的式（h）基团。
本发明中最优选的化合物选自：
3-〔4-〔2-〔4-（3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪，
3-〔4-〔2-〔4-（5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪，
3-甲基-6-〔4-〔2-〔4-（3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕哒嗪，
3-〔4-〔2-〔4-（2-乙基-4-噁唑基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪，以及它们可药用的酸加成盐。
在下述段落中，描述的是式（Ⅰ）化合物的各种不同的制备方法。
式（Ⅰ）化合物通常可由式（Ⅱ）胺与式（Ⅲ）哒嗪按照技术上已知的N-烷基化方法进行反应来制备。
Figure 901100137_IMG77
在上述和下述反应式中，W表示适当的活性离去基团例如卤素如氟、氯、溴、碘，或者在一些情况下，W也可以是磺酰氧基如4-甲基苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、2-萘磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等活性离去基团。
N-烷基化反应可以方便地通过任意地在反应惰性溶剂中混合各反应物来进行，所述溶剂的例子有水;芳族溶剂如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等;C1-6链烷醇如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;酯如乙酸乙酯、γ-丁内酯等;醚如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、吡啶、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1，1，3，3-四甲基脲、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯、乙腈等;或这些溶剂的混合物。可任意地加入适当的碱来中和反应过程中形成的酸，所述碱的例子有碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、羧酸盐、醇盐、氢化物或氨化物，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钙、乙酸钠、甲醇钠、氢化钠、氨基钠等;或有机碱，例如叔胺如三乙胺、N-乙基-N-（1-甲基乙基）-2-丙胺、4-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环〔2·2·2〕辛烷、吡啶等。在一些情况下，加入碘化物盐、最好是碱金属碘化物，或冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等可能是合适的。搅拌并略微提高反应温度可以加快反应速度;更特别地，反应可以在反应混合物的回流温度下进行。此外，在惰性气氛如无氧的氩或氮气下进行所述N-烷基化反应可能是有利的。
另一方面，也可以应用技术上已知的相转移催化反应的条件来进行所述的N-烷基化反应。所述条件包括在合适的相转移催化剂存在下，任意地在上述限定的惰性气氛下，与适当的碱一起搅拌反应混合物，其中催化剂的例子有三烷基苯甲基铵、四烷基铵、四烷基鏻、四芳基鏻的卤化物、氢氧化物、硫酸氢盐等。为加快反应速度，略微提高温度可能是合适的。
在该制备和下述制备中，反应产物可从反应混合物中分离出来，并且如果需要，可按照在技术上通常已知的方法如提取、蒸馏、结晶、研制和层析进行进一步纯化。
式（Ⅰ）化合物也可以由式（Ⅳ）的哒嗪胺衍生物对式（Ⅴ）的苯酚进行烷基化来制备。
Figure 901100137_IMG78
所述O-烷基化反应可以方便地通过任意地在反应惰性溶剂中混合各反应物来进行，所述溶剂的例子有水;芳族溶剂如苯、甲苯、二甲苯等;C1-6链烷醇如甲醇、乙醇等;酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;酯如乙酸乙酯、γ-丁内酯等;醚如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等;或这些溶剂的混合物。可任意地加入适当的碱来中和反应过程中形成的酸，所述碱的例子有碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、羧酸盐、醇盐、氢化物或氨化物，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钙、乙酸钠、甲醇钠、氢化钠、氨基钠等;或有机碱如叔胺如三乙胺、N-乙基-N-（1-甲基乙基）-2-丙胺等。此外，按下述方法可能是有利的，即先使式（Ⅴ）中间体与上述限定的适当的碱反应将其转化成其适当的盐形式如碱金属或碱土金属盐，然后用所述盐形式与式（Ⅳ）的烷基化试剂反应。搅拌并略微提高反应温度可以加快反应速度，更特别地，反应可以在反应混合物的回流温度下进行。此外，在惰性气氛如无氧的氩或氮气下进行所述烷基化反应可能是有利的。
另一方面，也可以应用上述的技术上已知的相转移催化反应条件来进行所述的O-烷基化反应。
式（Ⅰ）化合物也可以通过在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的混合物存在下使式（Ⅴ）的苯酚与式（Ⅵ）的醇反应来制备。
Figure 901100137_IMG79
（Ⅵ）与（Ⅴ）的反应可方便地在无水反应惰性溶剂中，最好在温和的中性条件下，在室温或室温以下进行。合适的反应惰性溶剂有，例如，脂族烃类如己烷等;醚类如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等;偶极溶剂如六甲基磷酸三酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等;或这些溶剂的混合物。
式（Ⅰ）化合物也可以由式（Ⅵ）的醇与适当的式（Ⅶ）试剂按照上述的由（Ⅳ）和（Ⅴ）制备（Ⅰ）的O-烷基化方法进行反应来制备。
Figure 901100137_IMG80
其中X为N的式（Ⅰ）化合物（所述化合物用（Ⅰ-α）表示）也可以按照类似于上述从（Ⅱ）和（Ⅲ）开始制备（Ⅰ）时所述的方法由式（Ⅸ）试剂对式（Ⅷ）的哒嗪胺进行N-烷基化来制备。
式（Ⅰ-α）化合物也可以按照“技术上已知的还原性N-烷基化方法”由式（Ⅹ）的酮或醛对式（Ⅷ）中间体进行还原性N-烷基化反应来制备。
在式（Ⅹ）中，O＝Alk′-表示其中两个偕氢原子被氧代替了的式H-Alk-基团。
所述还原性N-烷基化反应可方便地在合适的反应惰性溶剂中还原反应物的混合物来进行。特别地，可以对反应混合物进行搅拌和/或加热，以加快反应速度。合适的溶剂有，例如，水;C1-6链烷醇如甲醇、乙醇、异丙醇等;酯如乙酸乙酯、γ-丁内酯等;醚如1，4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、2-甲氧基乙醇等;卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等;羧酸如乙酸、丙酸等;或这些溶剂的混合物。术语“技术上已知的还原性N-烷基化方法”是指反应或者用氰基硼氢化钠、硼氢化钠、甲酸或其盐如甲酸铵等还原剂进行，或者另一方面在氢气氛下，任意地在升高的温度和/或压力下，在适当的催化剂如Pd/C、Pt/C等存在下进行。为了防止反应物和反应产物中某些官能团的不希望的进一步氢化，向反应混合物中加入适当的催化毒物如噻吩、喹啉-硫等可能是有利的。在一些情况下，向反应混合物中加入碱金属盐如氟化钾、乙酸钾等也可能是有利的。
此外，式（Ⅰ-α）化合物可以由式（Ⅺ）的中间体与式（Ⅻ）的胺进行环化反应来制备。
Figure 901100137_IMG83
该反应通过在任意地与适当的极性溶剂混合的适当的有机溶剂如异丙醇、环己醇、丙酮等中，最好在升高的温度下搅拌反应混合物来进行。为中和在反应过程中释放出的酸，可适当地向反应混合物中加入合适的碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐或有机碱如叔胺例如三乙胺。为了加快反应速度，可以加入少量的适当碘化物盐如碘化钠或碘化钾。
其中X为CH的式（Ⅰ）化合物（所述化合物用式（Ⅰ-β）表示）也可以通过下述方法制备，即在反应惰性溶剂中使酮（ⅩⅢ）与式（ⅩⅤ）的内鎓盐或使醛（ⅩⅣ）与式（ⅩⅥ）的内鎓盐按照技术上已知的维悌希反应步骤（R8和R9为芳基或C1-6烷基）或Horner-Emmons反应步骤（R8为烷氧基，R9为O-）进行反应。适当的溶剂有，例如，烃如己烷、庚烷、环己烷等;醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等;偶极非质子性溶剂如二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺等。然后，可按照适当的还原方法，例如，在氢和适当的催化剂如Pd/C等存在下，在合适的反应惰性溶剂中搅拌以及需要时加热不饱和中间体（ⅩⅦ）和（ⅩⅧ）而将其还原。合适的溶剂有链烷醇如甲醇、乙醇等;以及羧酸如乙酸等。
Figure 901100137_IMG84
式（ⅩⅤ）和（ⅩⅥ）的中间体内鎓盐可以通过在惰性气氛下和反应惰性溶剂例如醚（如四氢呋喃、1，4-二噁烷等）中用适当的碱例如叔丁醇钾、甲基锂、丁基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠等处理鎓盐或磷酸盐来制备。在（ⅩⅤ）中，（R8）2R9P＝Alk′-表示其中两个偕氢原子由（R8）2R9P＝代替的式H-Alk-基团。在（ⅩⅥ）中，Alk″的意义与Alk′相同，但少一个亚甲基。
或者，式（Ⅰ-β）化合物可以通过下述方法来制备，即使酮（ⅩⅢ）与其中M表示金属基团如锂、卤镁、铜锂等的式（ⅩⅨ）的有机金属试剂在反应惰性溶剂例如醚（如四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等）中进行反应。然后可在合适的溶剂如乙酸乙酯中用例如亚硫酰氯或用适当的酸如盐酸或硫酸使所制得的式（ⅩⅩ）醇脱水，并按照上述将式（ⅩⅦ）中间体还原成化合物（Ⅰ-β）的方法氢化，得到式（Ⅰ-β）化合物。
以相似的方式，也可使式（ⅩⅣ）的醛与有机金属试剂反应、脱水并还原，得到式（Ⅰ-β）化合物。
本发明的化合物也可以由苯氧基部分带有氰基、羰基或肼基的中间体通过合成Het环来制备。
其中Het为式（a）的1，3，4-噁二唑-2-基（Y＝O）或式（f）的1，3，4-噻二唑-2-基（Y＝S）的式（Ⅰ）化合物可通过式（ⅩⅪ-a）或（ⅩⅪ-f）的活性肼与式（ⅩⅫ）的原酸酯缩合来制备。
Figure 901100137_IMG86
其中Het为式（b）的1，2，4-噁二唑-5-基环的式（Ⅰ）化合物（所述化合物用式（Ⅰ-b）表示）可通过使其中R10为氢或C1-4烷基的式（ⅩⅪ-b）中间体与式（ⅩⅩⅢ）的偕胺肟反应来制备。
Figure 901100137_IMG87
其中Het为式（c）的1，2，4-噁二唑-3-基环的式（Ⅰ）化合物（所述化合物用式（Ⅰ-c）表示）可以如下制备，即使式（ⅩⅪ-c）中间体与羟胺或其酸加成盐反应，然后使这样形成的偕胺肟与式（ⅩⅩⅣ）的羧酸或其官能衍生物如酰卤、酸酐或原酸酯形式反应。
Figure 901100137_IMG88
制备化合物（Ⅰ-a）、（Ⅰ-f）、（Ⅰ-b）和（Ⅰ-c）的缩合反应可以通过使用或不使用合适的反应惰性溶剂、任意地在适当的碱存在下搅拌以及需要时加热中间体起始原料来进行，适当的碱有，例如，叔胺、醇盐、氢化物或氨基化物如吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠或氨基钠。对于所述缩合反应来说，合适的溶剂有，例如，醚如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等;链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;或这些溶剂的混合物。可以通过共沸蒸馏、配位、成盐等方法从反应混合物中除去在缩合反应过程中释放出的水或氢卤酸。
也可以按照技术上已知的官能团转化方法将式（Ⅰ）化合物进行相互转化。
按照技术上已知的皂化方法，例如，通过用碱水溶液或酸水溶液处理起始化合物，可将含有酯基团的式（Ⅰ）化合物转化成相应的羧酸。通过用合适的卤化试剂如亚硫酰氯、五氯化磷和磺酰氯处理，可将所述羧酸进一步转化成相应的酰卤。通过在催化剂如Pd/C存在下用氢还原可将酰卤转化成醛。所述醛可，例如，在催化剂如阮内镍存在下用氢进一步还原成醇。
上述制备中的许多中间体和起始原料是已知化合物，它们可以按照技术上已知的方法制备。一些中间体是新的，它们是为制备式（Ⅰ）化合物而专门设计合成的，例如，式（Ⅱ）中间体及式（Ⅴ）中间体中的一些。下面将更详细地描述一些制备方法，特别是制备所述新中间体的方法。
在下述反应式中，描述了一些不同的制备式（Ⅱ）中间体的方法。在一些情况下，将下述的用于制备式（Ⅱ）中间体的式（ⅩⅩⅤ）、（ⅩⅩⅥ）、（ⅩⅩⅦ）、（ⅩⅩⅧ）、（ⅩⅩⅠⅩ）和（ⅩⅩⅩ）起始原料中的游离氮原子保护起来可能是有利的。特别是对于式（ⅩⅩⅤ）、（ⅩⅩⅥ）、（ⅩⅩⅠⅩ）和（ⅩⅩⅩ）中间体，保护基是重要的。优选的保护基可以是，例如，可氢解的基团如苯甲基、苯甲氧基羰基等;或可水解的基团如C1-4烷基羰基、C1-4烷基苯基磺酰基等。
式（Ⅱ）中间体可以按照上述制备化合物（Ⅰ）时所述的同样方法通过下述反应来制备：用式（ⅩⅩⅤ）试剂对式（Ⅴ）的苯酚进行O-烷基化;使苯酚（Ⅴ）与式（ⅩⅩⅤⅠ）的醇反应;或者用适当的式（Ⅶ）试剂对式（ⅩⅩⅥ）醇进行O-烷基化。
Figure 901100137_IMG89
其中X为N的式（Ⅱ）中间体（所述中间体用（Ⅱ-α）表示）可以按照上述的N-烷基化方法用式（Ⅸ）试剂对式（ⅩⅩⅦ）胺进行N-烷基化来制备。
式（Ⅱ-α）中间体也可以按照上述由（Ⅷ）和（Ⅹ）开始合成（Ⅰ-α）时所述的技术上已知的N-烷基化方法用式（Ⅹ）的酮或醛对式（ⅩⅩⅦ）中间体进行还原性N-烷基化来制备。
Figure 901100137_IMG91
此外，式（Ⅱ-α）中间体可如前用（Ⅺ）和（Ⅻ）制备（Ⅰ-α）时所述的那样通过式（ⅩⅩⅧ）中间体与式（Ⅻ）胺的环化反应来制备。
Figure 901100137_IMG92
其中X为CH的式（Ⅱ）中间体（所述中间体用式（Ⅱ-β）表示）也可由式（ⅩⅩⅠⅩ）的酮与式（ⅩⅤ）的内鎓盐反应或由醛（ⅩⅩⅩ）与式（ⅩⅥ）的内鎓盐反应，然后如制备（Ⅰ-β）时所述的那样还原这样得到的中间体来制备。
或者，式（Ⅱ-β）中间体可以如下制备，即使式（ⅩⅩⅠⅩ）的酮与式（ⅩⅨ）的有机金属试剂反应，然后如上述从（ⅩⅢ）和（ⅩⅨ）制备（Ⅰ-β）时所述的那样将这样制备的式（ⅩⅩⅩⅠ）链烷醇脱水并氢化，得到（Ⅱ-β）。以相似的方式，也可使式（ⅩⅩⅩ）醛与有机金属试剂反应、脱水并还原，得到式（Ⅱ-β）中间体。
Figure 901100137_IMG94
在其中游离氮原子被保护的式（Ⅱ）中间体中，可以通过下述方法脱除所述保护基：所述方法有氢解，例如，在反应惰性溶剂中、在氢化催化剂如Pd/C、Pt/C等存在下、在氢气氛下处理所述化合物;或者在酸性或碱性含水介质中、任意地在与共溶剂如链烷醇（如甲醇、乙醇等）混合的条件下进行水解。
式（Ⅳ）中间体可如下制备，即按照技术上已知的N-烷基化方法用式（Ⅲ）的哒嗪对式
Figure 901100137_IMG95
的胺进行N-烷基化，然后用适当的卤化试剂将这样得到的中间体（Ⅵ）中的醇官能团转化成适当的离去基团，所述卤化试剂的例子有亚硫酰氯、磺酰氯、五氯化磷、五溴化磷或适当的磺酰卤如甲磺酰氯或4-甲基苯磺酰氯。
式（Ⅱ）和（Ⅴ）中间体也可按照相似于上述合成（Ⅰ-α）、（Ⅰ-b）、（Ⅰ-c）和（Ⅰ-f）时所述的环化方法从具有氰基、羧基或肼基的相应中间体通过合成Het环来制备。在一些情况下，在闭环反应期间可能需要用适当的保护基保护起始化合物中的羟基或氨基部分。下面描述式（Ⅴ）中间体的制备。
其中Het为式（a）的1，3，4-噁二唑-2-（Y＝O）或式（f）的1，3，4-噻二唑-2-基（Y＝S）的式（Ⅴ）中间体可以如上述制备（Ⅰ-a）和（Ⅰ-f）时所述的那样由式（ⅩⅩⅩⅡ）的活性肼与式（ⅩⅫ）的原酸酯缩合来制备。
Figure 901100137_IMG96
其中Het为式（b）的1，2，4-噁二唑-5-基环的式（Ⅴ）中间体（所述中间体用式（Ⅴ-b）表示）可以由其中R10为氢或C1-4烷基的式（ⅩⅩⅩⅢ）中间体与式（ⅩⅩⅢ）的偕胺肟反应来制备。该反应可以如上述制备（Ⅰ-b）时所述的那样来进行。
Figure 901100137_IMG97
其中Het为式（c）的1，2，4-噁二唑-3-基的式（Ⅴ）中间体（所述中间体用式（Ⅴ-c）表示）可如下制备，即使式（ⅩⅩⅩⅣ）中间体与羟胺或其酸加成盐反应，然后使所形成的偕胺肟与式（ⅩⅩⅣ）的羧酸或其官能衍生物如酰卤、酸酐或原酸酯形式反应。该反应可以如上述制备式（Ⅰ-c）时所述的那样进行。
Figure 901100137_IMG98
其中Het为式（d）的1，3-噁唑-4-基的式（Ⅴ）中间体（所述中间体用式（Ⅴ-d）表示）可以在酸例如乙酸存在下通过式（ⅩⅩⅩⅤ）中间体与式（ⅩⅩⅩⅥ）的铵盐反应来制备。
Figure 901100137_IMG99
其中Het为式（d）的1，3-噁唑-4-基或式（h）的1，3-噻唑-4-基的式（Ⅴ）中间体可以在适当的反应惰性溶剂例如醇（如乙醇）中通过式（ⅩⅩⅩⅦ）中间体与式（ⅩⅩⅩⅧ）的（硫代）酰胺反应来制备。式（ⅩⅩⅩⅦ）中，W1表示活性离去基团，例如，卤素如氯、溴等。
Figure 901100137_IMG100
最后，其中Het为式（g）的1，3-噻唑-2-基的式（Ⅴ）中间体可以通过式（ⅩⅩⅩⅨ）的硫代酰胺与式（ⅩⅩⅩⅩ）的酮衍生物反应来制备。该反应在合适的反应惰性溶剂例如醇如乙醇中进行。
Figure 901100137_IMG101
式（Ⅷ）中间体可以按照上述的技术上已知的N-烷基化方法通过使式（ⅩⅩⅤⅡ）中间体与式（Ⅲ）的哒嗪反应来制备。
Figure 901100137_IMG102
按照上述对式（Ⅰ）化合物所述的、技术上已知的官能团转化方法，也可将所述中间体进行相互转化。
本发明化合物的纯的立体化学异构形式可通过技术上已知的方法得到。非对映异构体可以用物理分离方法分离，例如，用选择结晶法和层析技术如逆流分配、液相层析等方法分离;而对映体可以按照技术上已知的拆分方法，例如，通过它们与光学活性的酸形成的非对映异构盐的选择结晶相互分离。
纯的立体化学异构形式也可以从相应的适当起始原料的纯立体化学异构形式衍生，条件是反应立体有择地发生。最好，如果需要一种特殊立体异构体，所述化合物可通过立体选择性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始原料。
式（Ⅰ）化合物及其可药用的加成盐和立体异构形式具有抗病毒活性，由于其有利的治疗指数、可接受的低度细胞毒性以及令人满意的抗病毒活性，它们是特别有吸引力的。式（Ⅰ）化合物的抗病毒性质可以用，例如，用于说明本发明化合物的有效抗病毒活性的“细小核糖核酸病毒最小抑制浓度（MIC）”试验来说明。
因此，本发明的化合物是有用的抑制病毒复制的试剂。式（Ⅰ）化合物及其可药用的加成盐和立体化学异构形式对细小核糖核酸病毒具有广谱活性，所述病毒包括肠道病毒类如脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、人肠道细胞病变孤病毒、肠道病毒如肠道病毒70，本发明化合物尤其对多种鼻病毒如人鼻病毒血清型HRV-2、-3、-4、-5、-6、-9、-14、-15、-29、-39、-51、-59、-63、-70、-72、-85、-86等有效。许多化合物还对血清型HRV-45有效，血清型HRV-45是一种特别顽强的鼻病毒。
本发明化合物的一个值得注意的优点是，它们没有先有技术化合物那样代谢迅速。因此，所述化合物的有效抗病毒浓度在用药部位可维持更长时间。
由于本发明化合物具有强的、局部及全身的抗病毒活性，所述它们是抑制、抵抗或预防病毒复制的有利工具。更具体地讲，本发明提供了一种治疗患所述病毒性疾病、尤其是下述疾病的温血动物的病毒性疾病的方法：呼吸疾病如感冒、肺炎、细支气管炎、疱疹性咽峡炎等;中枢神经系统疾病如麻痹、无菌软膜蛛网膜炎、脑炎等;心脏疾病如心包炎、心肌炎等;肝脏疾病如肝炎等;胃肠疾病如腹泻等;眼科疾病如急性出血性结膜炎等;皮肤疾病如疹病、疹、手-足-口病等。所述方法包括给温血动物全身或局部服用抗病毒有效量的式（Ⅰ）化合物、其可药用的加成盐或其立体异构形式。本发明的一些化合物，由于其在颊和鼻腔内具有持久的体内活性，所以特别适用于治疗呼吸疾病如感冒。此外，本发明提供了一种治疗昆虫如蜜蜂、蚕等的病毒性疾病的方法。
可把目的化合物配制成各种适于全身或局部服用的药物形式。为制备本发明的药物组合物，可把有效量的具体化合物（需要时以加成盐形式）作为活性成分，与可药用载体做成紧密混合物，可以根据给药所需的制剂形式采用各种载体形式。希望把这些药物组合物做成特别适于口服、直肠给药、经皮给药、鼻内给药、非肠道注射或眼用的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情况下，可以使用任何常用的药物介质如水、二醇类、油、醇类等;或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，可以使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于服用，所以片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂型，在此种情况下，很显然使用的是固体药物载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水（至少大部分），虽然也包括其它成分（如提高溶解度的成分）。例如，可以制备注射液，其中的载体包括盐溶液，葡萄糖溶液或两者混合液。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下，可以使用适当的液体载体和助悬剂等。也可以制备固体形式制剂，在临使用前将该制剂转变成液体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体可随意地包括提高穿透性的试剂和/或合适的润滑剂，还可随意地与少量的任何性质的合适添加剂结合，所述添加剂不对皮肤产生任何明显的有害影响。所述添加剂可以有利于皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以采用乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并且可以包括在皮用膏药的基质或该技术中供此目的使用的常规储罐中。在适于局部给药的组合物中，活性成分最好是半固体例如浓稠组合物如油膏、乳膏、胶凝剂、软膏剂等，它们可以通过药鉴施用。适于局部给药的药物组合物也可以是滴剂、洗剂或气雾剂形式。合适的气雾剂制剂可以包括与可药用载体如惰性压缩气结合使用的溶液和粉状固体。由于（Ⅰ）的加成盐的水溶解度比其相应的碱形式大，显然，加成盐形式更适于制备含水组合物。
本发明的另一方面提供了特殊的药物组合物，它包含式（Ⅰ）化合物、其可药用的加成盐或其立体化学异构体形式和环糊精或其衍生物。当用于感染部位时，这种基于环糊精的组合物使得式（Ⅰ）的抗病毒化合物能持续地并有控制地释放，从而将式（Ⅰ）的抗病毒化合物在感染部位以足够高的浓度维持很长的时间。
治疗局部病毒感染、特别是粘膜感染如鼻或眼的感染时，这样的组合物是特别方便的。
上述组合物中所用的环糊精包括技术上已知的、可药用的、未取代或取代的环糊精，更具体地讲包括α、β或γ-环糊精或其可药用的衍生物。
可用于本发明中的取代的环糊精包括美国专利3，459，731中所述的聚醚，该专利中的所述定义和制备方法在此引入作为参考。通常，在碱催化剂存在下，最好在超大气压力和提高的温度下，将未取代的环糊精与烯化氧反应。由于环糊精的羟基部分可被烯化氧取代，而烯化氧本身又可与另一分子的烯化氧反应，所以平均摩尔取代（MS）可用作每葡萄糖单元取代试剂的平均摩尔数的度量。MS可以大于3，并且理论上讲没有限制。
其它的取代环糊精有其中一个或多个环糊精羟基的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代的醚或其混合醚。特别地，这样的取代环糊精是其中一个或多个环糊精羟基的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代的醚;更特别地，它们是其中所述的氢被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚。
在上述定义中，术语“C1-6烷基”包括具有1-6个碳原子的支链或支链饱和烃基如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等。
这样的醚可通过使起始环糊精与为得到所需环糊精醚所选定浓度的适当的O-烷基化试剂或这类试剂的混合物反应来制备。所述反应最好在适当的碱存在下在合适的溶剂中进行。对于这些醚，取代度（DS）是就每葡萄糖单元而言取代的羟基官能团的平均数，DS为3或小于3。在用于本发明组合物的环糊精衍生物中，DS最好为0.125-3，特别地是0.3-2，更特别地是0.3-1;而MS的范围为0.125-10，特别地是0.3-3，更特别地是0.3-1.5。
下述参考文献描述了用于本发明组合物的环糊精，它们为环糊精的制备和特性：在环糊精分子空腔中沉积所选试剂的方法以及环糊精在药物组合物中的应用提供了一个指南，所述文献是：“Cyclodextrin Technology”（J
Figure 901100137_IMG103
zsef Szejtli，Kluwer  Academic  Publishers（1988））中“药物中的环糊精”一章;“Cyclodextrin  Chemistry”（M.L.Bender等人，Springer-Verlag，Berlin（1978）;“Advances  in  Carbohydrate  Chemistry”（M.L.Wolfrom，Academic  Press，New  York（157））的第12卷第189-260页中Dexter  French编写的“The  Schardinger  Dextrins”一章;“Cyclodextrins  and  their  Inclusions  Complexes”（J.Szejtli，Akademiai  Kiado，Budapest，Hungary（1982））;I.Tabushi，Acc.Chem.Research，1982，15，p.66-72;W.Sanger，Angewandte  Chemie，92，p.343-361（1981）;A.P.Croft和R.A.Bartsch，Tetrahedron，39，p.1417-1474（1983）;Cerman  Offenlegungsschrift  DE  3，118，218;Cerman  Offenlegungsschrift  DE  3，317，064;EP-A-0，094，157;EP-A-0，149，197;US-4，659，696以及US-4，383，992。
特别适用于本发明的是β-环糊精醚类例如M.Nogradi在1984年的“Drugs  of  the  Future”第9卷第8期第577-578页上所述的二甲基-β-环糊精和多醚类例如羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精。这样的烷基醚可以是具有约0.125-3例如约0.3-2的取代度的甲基酯。这样的羟丙基环糊精可以通过，例如，β-环糊精与环氧丙烷的反应形成，它们的MS值可以约为0.125-10，例如，约0.3-3。
在所述的特殊环糊精基组合物中，式（Ⅰ）的抗病毒化合物的分子至少部分地被环糊精包围，即所述药物镶嵌在环糊精的空腔中。
为了制备所述的本发明的特殊环糊精基药物组合物，将所选的式（Ⅰ）的抗病毒化合物、其可药用的加成盐或其立体化学异构形式沉积在环糊精分子本身内，这种方法对于其它活性试剂是技术上已知的。在最终组合物中，环糊精∶抗病毒化合物的摩尔比为约1∶1～约5∶1，特别地为约1∶1～约2∶1。通常，该组合物如下制备，即最好在剧烈搅拌下，优选在10℃～50℃、特别是15℃～30℃、最好是室温下，将环糊精溶于水中并将抗病毒化合物加到该溶液中。
在最终组合物中，环糊精的量可为约2.5～40%（重量），特别地为约2.5～25%，更特别地为5～25%或5～20%例如约10%;活性成分的量可为约0.001%～约0.1%（重量），特别地是0.005%～约0.075%，更特别地是0.01%～约0.05%例如约0.025%;余量为水、防腐剂和任何赋形剂。
具体地讲，所需药物组合物可以仅由水、环糊精和抗病毒剂组成，不需要共溶剂如乙醇或表面活性剂。
本发明的环糊精基组合物可以以气雾剂、滴剂或半固体如可用药鉴涂敷的浓稠组合物的形式使用，其中，气雾剂可以用抛射剂如氮气、二氧化碳、氟利昂，也可以不用抛射剂如泵喷。在具体应用中，可方便地使用半固体组合物如油膏、乳膏、胶凝剂、软膏剂等。
对于所述环糊精基组合物的液体制剂，可以加入任何常用的药物介质如二醇类、油类、醇类等，但其浓度低于刺激水平。为了稳定所述制剂，可通过加入适当的酸、碱或缓冲体系如柠檬酸盐、磷酸盐缓冲液来提高、降低或稳定其PH值。其它添加剂可包括使制剂等渗的物质如氯化钠、甘露醇、葡萄糖等。进一步推荐向制剂中加入防腐剂例如汞盐或配位盐如乙酸苯汞、硝酸苯汞、氯化苯汞或硼酸苯汞;苯乙醇;乙醇;丙二醇等。为获得上述浓稠组合物，合适的增稠剂包括聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物等。
根据所要控制的病毒的类型，可将所述环糊精基组合物使用在阴道、鼻、口腔、眼、肺部或面颊内，以控制尚未进入病人血流中的病毒例如位于人体粘膜内的病毒。本发明的环糊精基组合物特别适用于那些感染部位，其中由于活性化合物从感染部位的有效排除，自然防御机制在持续期内阻止抗病毒剂的释放。这种排除作用可能是由于睫毛运动或分泌、或吸收引起的消除作用。
作为本发明药物组合物的一部分，组合物也可包含在不同的释放载体中的相同或不同的活性抗病毒剂以提供不同的活性分布，例如，提供一个组合物显示活性的宽时间范围或提供一种补充以支持在环糊精释放过程中在具体部分的低水平。
由于易于服用和剂量均一，所以把上述药物组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。本发明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为一个单位剂量的物理分散单位，每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分，该量是根据产生所需治疗效果计算的。这种剂量单位形式的例子有片剂（包括刻痕片和包衣片）、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液、滴剂、茶匙、汤匙等，及其分隔开来的多室剂型。
治疗温血动物病毒性疾病的技术上熟练人员可容易地从下面给出的试验结果确定有效量。通常，预期有效量为0.001～50毫克/千克体重，优选为0.01～10毫克/千克体重。
下述实施例是用来说明本发明的所有方面，而不是限制本发明的范围。除非另有说明，其中所有份数均以重量计。
实验部分：
A.中间体的制备
实例1
a）将224份哌嗪、97份4-（3-氯丙氧基）苯甲酸乙酯和1044份甲苯的混合物在回流温度下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物用水（3×）洗涤，干燥、过滤并蒸发，得到115.2份（98.5%）的4-〔3-（1-哌嗪基）丙氧基〕苯甲酸乙酯（中间体1）。按类似的方法，还制得4-〔2-（1-哌嗪基）乙氧基〕苯甲酸乙酯（中间体2）。
b）向1.6份氢化钠在矿物油中的分散体（50%）和71.2份四氢呋喃的混合物中滴加2.64份N-羟基丙亚氨酸酰胺在22.3份四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌1小时后，滴加6.35份中间体1在40.0份四氢呋喃中的溶液。在回流温度下继续搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入冰水中。用二氯甲烷提取产物，提取液经过干燥、过滤并蒸发，得到5.0份（79.0%）1-〔3-〔4-（3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯氧基〕丙基〕哌嗪（中间体3）。
按相似的方法，还制得：2，6-二氯-4-（3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯酚;mp.173.3℃（中间体4）和2-氯-4-（3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯酚;mp.90.7℃（中间体5）。
实例2
向29.9份4-羟基苯甲酸乙酯和316份乙醇的混合物中分批加入35.6份乙醇钠。在室温下搅拌0.5小时后，滴加31.7份N-羟基丙亚氨酸酰胺在79份乙醇中的溶液。在室温下继续搅拌0.5小时，然后在回流温度下搅拌过夜。蒸发反应混合物，将残留物溶于水中，用乙酸中和后，滤出沉淀物，干燥。用柱层析（HPLC;硅胶;CH2Cl2/CH3OH 99∶1）纯化沉淀物。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，残留物在石油醚中搅拌。滤出沉淀物，干燥，得到7.56份（22.1%）4-（3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯酚;mp.137.7℃（中间体6）。
实例3
将4.0份N-羟基丙亚氨酸酰胺、2.9份乙醇钠、94.8份乙醇和25.3份分子筛的混合物在室温下搅拌15分钟。加入7.5份4-〔2-（4-哌啶基）乙氧基〕苯甲酸乙酯单盐酸盐，并在回流温度下继续搅拌12小时。过滤冷却后的反应混合物，蒸发滤液。将残留物在水和二氯甲烷之间分配。分出有机层，干燥、过滤并蒸发，得到6.5份（89.9%）的4-〔2-〔4-（3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯氧基〕乙基〕哌啶（中间体7）。
实例4
将19份4-羟基苯甲酸肼和89.8份1，1，1-三乙氧基丙烷的混合物回流过夜。冷却后，滤出沉淀物，用石油醚洗涤并干燥，得到23份（96.7%）的4-（5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基）苯酚（中间体8）。
按相似的方法，还制得4-（5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基）苯酚（中间体9）。
实例5
将6.2份N，4-二羟基苯甲亚氨酸酰胺和44.6份三乙氧基甲烷的混合物在回流温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用三氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl3/CH3OH 99∶1）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，得到1.5份（23.1%）4-（1，2，4-噁二唑-3-基）苯酚（中间体10）。
实例6
将14.1份3，5-二氯-N，4-二羟基苯甲亚氨酸酰胺、6.5份丙酰氯和98份吡啶的混合物在回流温度下搅拌4小时。浓缩反应混合物，并将残留物在水和二氯甲烷之间分配。分出有机层，依次用水（2×）和NaCl稀溶液洗涤。合并水层，用二氯甲烷洗涤，然后经硅藻土过滤。用乙酸酸化后，滤出沉淀物，溶于二氯甲烷中。将该溶液干燥、过滤并蒸发。残留物用乙醇和水的混合物进行结晶。滤出产物，于50℃真空干燥，得到4.25份（25.6%）2，6-二氯-4-（5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基）苯酚;mp.125.7℃（中间体11）。
实例7
将6.2份2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基丙酸酯、2.7份乙酸铵和52.5份乙酸的混合物在回流温度下搅拌6小时。加入另外的2.7份乙酸铵，并在回流温度下继续搅拌5小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，滤出沉淀物，得到第一部分产物。用甲苯提取水层。将提取液干燥、过滤，然后与第一部分产物合并。经干燥、过滤并蒸发，得到3.8份（66.9%）4-（2-乙基-4-噁唑基）苯酚（中间体12）。
按相似的方法，还制得4-（2-丙基-4-噁唑基）苯酚（中间体13）。
实例8
将4.6份4-羟基硫代苯甲酰胺、4.5份1-溴-2-丁酮和79份乙醇的混合物在回流温度下搅拌5小时。冷却后，滤出沉淀物，在50℃真空干燥，得到5.6份（65.2%）4-（4-乙基-2-噻唑基）苯酚氢溴酸盐（中间体14）。
按照相似的方法，还制得：4-（5-乙基-2-噻唑基）苯酚（中间体15）和4-（4，5-二甲基-2-噻唑基）苯酚氢溴酸盐;mp.257.5℃（中间体16）。
实例9
将3.6份硫代丙酰胺、8.6份2-溴-1-（4-羟基苯基）乙酮和79份乙醇的混合物在回流温度下搅拌7小时。将反应混合物浓缩至其体积的四分之一，向残留物中加入异丙醚。滤出沉淀物，然后溶于水中。用NH4OH碱化后，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，得到3.3份（40.2%）4-（2-乙基-4-噻唑基）苯酚（中间体17）。
实例10
a）在搅拌下，向175.4份4-哌啶乙酸乙酯、116.6份碘酸钠和2250份三氯甲烷的混合物中滴加119.4份氯甲酸乙酯。在室温下搅拌4小时后，用400份水稀释反应混合物。分出有机层，干燥、过滤并蒸发，得到277份（100%）1-（乙氧羰基）-4-哌啶乙酸乙酯（中间体18）。
b）将168份氢氧化钾和1000份水的混合物在10℃下进行搅拌。温热至室温后，加入249.4份中间体18和400份乙醇。继续搅拌过夜。蒸发溶剂，用水稀释冷却后的残留物，然后用盐酸酸化，同时保持温度在20℃以下。用二氯甲烷（2×520份）提取产物，将合并的提取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。将残留物在己烷（2×）中悬浮，然后搅拌下在异丙醚中固化。滤出产物，干燥，得到170.7份1-（乙氧羰基）-4-哌啶乙酸（中间体19）。
c）在10℃下，向960份亚硫酰氯中加入155.15份中间体19。在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物。蒸馏残留物，得到157份（93.3%）4-（2-氯-2-氧代乙基）-1-哌啶甲酸乙酯;bp.140-145℃/133Pa（中间体20）。
d）将157份中间体20、75份2，6-二甲基吡啶和1890份四氢呋喃的混合物在常压和室温下用15份10%的Pd/C催化剂进行氢化。当计算量的氢被吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液。将残留物溶于二氯甲烷中。将该溶液用稀盐酸（2×）和水洗涤，干燥、过滤并蒸发。蒸馏残留物，得到122.7份（91.6%）4-（2-氧代乙基）-1-哌啶甲酸乙酯;bp.125-130℃/133Pa（中间体21）。
e）将13.9份中间体21、39.5份甲醇和5份乙酸钾的混合物在常压和室温下用3份阮内镍进行氢化。当计算量的氢被吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液。将残留物溶于水中，用甲苯提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，得到8.3份（58.9%）4-（2-羟基乙基）-1-哌啶甲酸乙酯（中间体22）。
f）将8.3份中间体22和176份35%的盐酸的混合物在回流温度下搅拌1小时。蒸发反应混合物，得到6.1份（89.8%）4-哌啶乙醇盐酸盐（中间体23）。
实例11
a）将6.1份3，6-二氯哒嗪、6.8份中间体23、21份碳酸钠和188份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃搅拌过夜。蒸发反应混合物，将残留物在水和三氯甲烷之间分配。将有机层干燥、过滤并蒸发，所得残留物用柱层析（硅胶;CHCl3/CH3OH 97∶3）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，得到5.2份（52.5%）1-（6-氯-3-哒嗪基）-4-哌啶乙醇（中间体24）。
按相似的方法，还制得：
1-（6-氯-3-哒嗪基）-4-哌啶丙醇（中间体25）;
1-（6-氯-3-哒嗪基）-4-哌啶甲醇（中间体26）;
4-〔2-〔1-（6-甲基-3-哒嗪基）-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯;mp.130.1℃（中间体27）;
顺式-1-（6-氯-3-哒嗪基）-3-甲基-4-哌啶乙醇（中间体28）;
反式-1-（6-氯-3-哒嗪基）-3-甲基-4-哌啶乙醇（中间体29）;
1-（6-氯-3-哒嗪基）-六氢-1H-氮杂
Figure 901100137_IMG104
-4-乙醇（中间体30）。
用略加改变的制备方法，还制得：
1-（6-甲基-3-哒嗪基）-4-哌啶丙醇;mp.84.8℃（中间体31）（混合物在150℃搅拌5小时）;
1-（6-甲基-3-哒嗪基）-4-哌啶乙醇;bp.99-100℃/8Pa（中间体32）（混合物在150℃搅拌5小时）;
1-（6-甲基-3-哒嗪基）-4-哌啶甲醇;mp.120.1℃（中间体33）（混合物在N，N-二甲基乙酰胺中于150℃搅拌5小时）;
4-〔2-〔4-（6-氯-3-哒嗪基）-1-哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯;mp.132.9℃（中间体34）（混合物在140℃搅拌7小时）。
b）向5.1份亚硫酰氯中滴加5.2份中间体24在133份二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物。将残留物在水和三氯甲烷之间分配。将有机层干燥、过滤并蒸发，得到5.3份（94.8%）3-氯-6-〔4-（2-氯乙基）-1-哌啶基〕哒嗪（中间体35）。
按相似的方法，还制得：
3-氯-6-〔4-（3-氯丙基）-1-哌啶基〕哒嗪（中间体36）;
3-〔4-（2-氯乙基）-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪（中间体37）;
4-（2-氯乙基）-1-（6-氯-3-哒嗪基）-六氢-1H-氮杂
Figure 901100137_IMG105
（中间体38）;
3-氯-6-〔4-（2-氯乙基）-3-甲基-1-哌啶基〕哒嗪（中间体39）。
实例12
a）将7.份3-（2-羟基乙基）-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷-8-羧酸乙酯（如在EP-A-0，320，032中制备的）和127份盐酸的混合物回流0.5小时，然后蒸发。将残留物溶于水中，用NaOH碱化。用三氯甲烷提取产物，将提取液洗涤、干燥、过滤并蒸发，得到5.1份（99.6%）8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷-3-乙醇（中间体40）。
b）将5份3，6-二氯哒嗪、5.1份中间体40、3.5份碳酸钠和188份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃搅拌二天。冷却后，将反应混合物倒入水中。用甲苯提取产物，提取液用水洗涤、干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl3/CH3OH 97∶3）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，得到5.1份（57.7%）8-（6-氯-3-哒嗪基）-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷-3-乙醇（中间体41）。
按相似的方法，还制得：8-（6-甲基-3-哒嗪基）-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷-3-乙醇（中间体42）。
c）在冰浴冷却下，向4.8份亚硫酰氯和66份二氯甲烷的混合物中滴加5.1份中间体41在200份二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌过夜后，用稀氨水洗涤反应混合物，干燥、过滤并蒸发，得到4.3份（79.1%）3-（2-氯乙基）-8-（6-氯-3-哒嗪基）-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷（中间体43）。
按相似的方法，还制得：3-（2-氯乙基）-8-（6-甲基-3-哒嗪基）-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷（中间体44）。
实例13
a）将25.9份顺式-3-甲氧基-1-（苯基甲基）-4-哌啶乙醇（如在EP-A-0，320，032中制备的）和198份甲醇的混合物在常压和50℃下用3份10%Pd/C催化剂进行氢化。当计算量的氢被吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到16.5份（100%）顺式-3-甲氧基-4-哌啶乙醇（中间体45）。
b）将7.7份3-氯-6-甲基哒嗪、8.5份中间体45和6.4份碳酸钠的混合物在140℃搅拌过夜。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。分出有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl3/CH3OH 97∶3）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，得到8.5份（63.8%）顺式-3-甲氧基-1-（6-甲基-3-哒嗪基）-4-哌啶乙醇（中间体46）。
按相似的方法，还制得：
1-（6-甲基-3-哒嗪基）-3-吡咯烷乙醇（中间体47）及1-（6-甲基-3-哒嗪基）-3-哌啶乙醇（中间体48）。
c）在搅拌和冰浴冷却下，向8份亚硫酰氯和66份二氯甲烷的混合物中滴加8.5份中间体46在133份二氯甲烷中的溶液。继续搅拌过夜。蒸发反应混合物，并将残留物在稀氨水和二氯甲烷之间分配。分出有机层，干燥、过滤并蒸发，得到8.1份（88.3%）3-〔4-（2-氯乙基）-3-甲氧基-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪（中间体49）。
实例14
a）在搅拌下，向67份4-哌啶甲醇、61份三乙胺和750份三氯甲烷的混合物中滴加64.5份氯甲酸乙酯。在回流温度下继续搅拌2小时。冷却后，将反应混合物用水洗涤，干燥、过滤并蒸发，得到75份（70%）4-（羟基甲基）-1-哌啶甲酸乙酯（中间体50）。
b）在搅拌和冰浴冷却下，向46份中间体50在450份三氯甲烷中的溶液中滴加60份亚硫酰氯。在20℃搅拌过夜后，蒸发反应混合物。将残留物与甲苯一起共蒸发，得到48份（93.3%）4-（氯甲基）-1-哌啶甲酸乙酯（中间体51）。
c）将10.3份中间体51和190.5份盐酸的混合物在回流温度下搅拌45分钟。冷却后，蒸发反应混合物，得到8.6份（100%）3-（2-氯乙基）吡咯烷盐酸盐和4-（氯甲基）哌啶盐酸盐的混合物（2∶1）（中间体52）。
b）将8.9份3，6-二氯哒嗪、8.6份中间体52、21.2份碳酸钠和235份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，得到12.2份（99.1%）3-氯-6-〔3-（2-氯乙基）-1-吡咯烷基〕哒嗪和3-氯-6-（4-氯甲基-1-哌啶基）哒嗪的混合物（2∶1）（中间体53）。
实例15
在搅拌和冰浴冷却下，向7.1份亚硫酰氯和66份二氯甲烷的混合物中滴加6.2份中间体33在200份二氯甲烷中的溶液。在室温下继续搅拌过夜。蒸发反应混合物，将残留物在NH4OH和二氯甲烷之间分配。分出有机层，干燥、过滤并蒸发，得到5.2份（76.8%）3-〔3-（2-氯乙基）-1-吡咯烷基〕-6-甲基哒嗪和3-（4-氯甲基-1-哌啶基）-6-甲基哒嗪的混合物（1∶1）（中间体54）。
实例16
在搅拌和冷却（0℃）下，向25.2份乙硫醇和39.9份二氯甲烷的混合物中加入12份三氯化铝。将该溶液温热至室温，然后加入6.1份4-乙基-5-（4-甲氧基苯基）异噁唑。在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰-水和盐酸的混合物中。滤出沉淀物＊，分出滤液中的有机层，干燥、过滤并蒸发，得到第一部分产物。将沉淀物＊溶于KOH稀溶液中。用异丙醚提取后，酸化水层，滤出第二部分产物。总产量：5.6份（98.6%）4-（4-乙基-5-异噁唑基）苯酚（中间体55）。
实例17
在冰浴冷却下，向9.8份羟胺单盐酸盐在30份水和119份乙醇中的混合物中滴加25.4份30%甲醇钠甲醇溶液，搅拌15分钟后，滴加12份3-羟基丁腈在79份乙醇中的溶液。将整个混合物搅拌1小时，然后回流过夜。冷却后，过滤反应混合物，蒸发滤液。将残留物溶于三氯甲烷中，将该溶液干燥、过滤并蒸发，得到11份（66.5%）N，3-二羟基丁亚氨酸酰胺（中间体56）。
B.最终化合物的制备
实例18
将2.4份3-氯-6-甲基哒嗪、5.7份中间体7和2.1份碳酸钠的混合物在140℃搅拌3小时。冷却后，将反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。分出有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl3/CH3OH 98∶2）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，残留物用异丙醇（2×）结晶。滤出产物，在60℃下干燥，得到0.7份（9.4%）3-〔4-〔2-〔4-（3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯氧基）乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪;mp.122.0℃（化合物5）。
实例19
将3.12份3-〔4-（2-氯乙基）-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪、2.47份4-（5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基）苯酚、1.38份碳酸钠和94份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在110℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入水中。滤出沉淀物，用水洗涤后，溶于三氯甲烷中。将该溶液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl3/CH3OH 97∶3）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，残留物用丙酮结晶。滤出产物，干燥，得到1.7份（33.2%）3-〔4-〔2-〔4-（5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪;mp.125.3℃（化合物6）。
实例20
将5.6份中间体14、4.8份中间体37、5份碳酸钠和141份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在110℃搅拌5小时。将反应混合物倒入水中。滤出沉淀物，溶于二氯甲烷中。将该溶液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CH2Cl2/CH3OH 98∶2）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，残留物溶于二氯甲烷中。用10%NaOH洗涤该溶液，干燥、过滤并蒸发。残留物用异丙醇结晶。滤出产物，于50℃下真空干燥，得到1.0份（12.5%）3-〔4-〔2-〔4-（4-乙基-2-噻唑基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪;mp.112.6℃（化合物22）。
实例21
在冷却（10℃）下，向4.4份中间体32、3.8份中间体12、7.5份三苯膦和66.8份四氢呋喃的混合物中滴加5份偶氮二羧酸二乙酯在少量四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物。残留物用柱层析（硅胶;CH2Cl2/CH3OH 99∶1）纯化，蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，残留物用异丙醇结晶。滤出产物，于50℃下真空干燥，得到1.4份（17.8%）3-〔4-〔2-〔4-（2-乙基-4-噁唑基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪;mp.123.6℃（化合物21）。
实例22
向0.85份氢化钠分散体（50%）和44.5份四氢呋喃的悬浮液中滴加1.95份N-羟基己亚氨酸酰胺，在室温下搅拌1小时后，滴加5.1份中间体27在44.5份四氢呋喃中的溶液。在回流温度下继续搅拌过夜。蒸发反应混合物，并将残留物在水中搅拌0.5小时。滤出沉淀物，用水洗涤后，溶于二氯甲烷中。将该溶液干燥、过滤并蒸发，残留物用异丙醚结晶。滤出产物，于50℃下真空干燥，得到2.7份（41.3%）3-甲基-6-〔4-〔2-〔4-（3-戊基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕哒嗪;mp.111.1℃（化合物12）。
实例23
将3.1份N-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺、2.0份乙醇钠和79份乙醇的混合物搅拌15分钟。加入5.1份中间体27，并在回流温度下继续搅拌过夜。蒸发反应混合物，将残留物在水和二氯甲烷之间分配。分出有机层，干燥、过滤并蒸发，残留物用异丙醇结晶。滤出产物，用异丙醇和异丙醚洗涤，并于60℃下干燥，得到1.7份（27.8%）3-甲基-6-〔4-〔2-〔4-（3-（1-甲基乙基）-1，2，4-噁二唑-5-基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕哒嗪;mp.135.1℃（化合物10）。
按相似的方法，用甲醇钠代替乙醇钠，还制得3-〔4-〔2-〔4-（3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪;mp.143.8℃（化合物7）。
下述表1、2、3和4中所列化合物按照与“实例编号”栏中给出的实例相似的方法制得。
Figure 901100137_IMG106
Figure 901100137_IMG107
Figure 901100137_IMG108
Figure 901100137_IMG110
C.生物学实例
在下列实验中所获得的数据清楚地说明了式（Ⅰ）化合物的强抗病毒活性，给出这些数据，仅仅是用来说明所有式（Ⅰ）化合物的有效的抗病毒性质，而既不是就敏感病毒的范围也不是就式（Ⅰ）的范围限制本发明。
实例24：细小核糖核酸病毒最小抑制浓度试验
如下所述，用标准的细胞致病作用降低试验法测定本发明化合物对各种人鼻病毒（HRV）-2、-9、-14、-15、-29、-39、-41、-42、-45、-51、-59、-63、-70、-72、-85、-86和-89的最小抑制浓度。向微滴96孔组织培养平皿的96孔中的每个孔中加入60微升Ohio Hela细胞维持液〔加有5%胎牛血清（FCS）的Eagle氏基础培养基〕。向两个孔中加入60微升式（Ⅰ）化合物的适当起始稀释液，并制备两倍稀释液，得到宽范围的化合物浓度。然后，除了细胞和化合物对照外，向所有孔中加入120微升病毒在含有2%HEPES缓冲液、2%FCS和30mM MgCl2的Eagle氏基础培养基中的感染液。所述感染病毒溶液的TCID50值（组织培养感染剂量）约为100。
TCID50值是对50%接种细胞产生细胞致病作用的病毒量。然后，将150微升所得病毒-化合物混合物与亚混的（Subconfluent）Ohio Hela细胞一起转移到微滴平皿中，在100微升维持液中生长。每次试验都包括适当的病毒对照、细胞对照和化合物对照、将平皿在5%的CO2气氛中于33℃下保温3-5天。在不染色情况下用光学显微镜每天检查，并在病毒对照显示100%细胞致病作用（CPE），而病毒反滴证实试验所用的TCID50值在32～256之间时读取结果。对于每一病毒-化合物系列的IC50值被认为是就未处理的对照而言，使50%细胞免受细胞致病作用的浓度（毫微克/毫升，ng/ml）。在标准试验方法中，将化合物对两组鼻病毒进行试验，一组由血清型HRV-2、-29、-39、-85、-9、-15、-51、-59、-63、-89、-41组成，而另一组由HRV-42、-45、-14、-70、-72和-86组成。对每一血清型鼻病毒测定其IC50值，根据Med1值和Med2值，确定每一化合物的效果，Med1值和Med2值是分别从第一组和第二组得到的所有血清型鼻病毒的IC50值的平均值。
下表给出了用本发明的化合物得到的试验结果。
抗鼻病毒化合物的活性
化合物编号 Med1(ng/ml) Med2(ng/ml)
1 6 44
5 2.9 98
6 1.3 47
9 4 18
11 6 175
13 6.8 154
16 2 83
38 2.4 72
21 ＜0.5 20
22 1 203
25 8 105
44 14 166
26 5 ＞125
27 6 122
45 6 65
46 5 40
36 7 ＞125
D.组合物实例
下列制剂是举例说明适于按照本发明对温血动物进行全身给药或局部给药的、剂量单位形式的典型药物组合物。
在所有这些实例中所用的“活性成分”（A.I.）是指式（Ⅰ）化合物、其可药用的酸加成盐或其立体化学异构形式。
实例25：口腔滴剂
在60-80℃下，将500克活性成分（A.I.）溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，并将混合物充分搅拌。然后加入1750克糖精钠在2.5升纯水中的溶液，并在搅拌下加入2.5升可可调味香料和足量的聚乙二醇至体积50升，由此提供了A.I.含量为10毫克/毫升的口腔滴剂溶液。将得到的溶液装入合适的容器中。
实例26：口服液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的纯水中。在3升该溶液中先溶解10克2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20克A.I.。将后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升山梨醇70%溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水中，加入2毫升树莓和2毫升醋粟香精。将后一种溶液与前一种溶液合并，加入足量的水至体积20升，由此提供了每茶匙（5毫升）含5毫克A.I.的口服液，将得到的溶液装入合适的容器中。
实例27：胶囊
将20克A.I.、6克月桂基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后把得到的混合物装入1000个合适的硬明胶胶囊中，每个胶囊含有20毫克A.I.。
实例28：薄膜包衣片
片核的制备：
将100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯基吡咯烷酮（Kollidon-K90
Figure 901100137_IMG111
）在约200毫升水中的溶液润湿。将湿粉状混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100克微晶纤维素（Avicel
Figure 901100137_IMG112
）和15克氢化植物油（Sterotex
Figure 901100137_IMG113
）。将整个混合物充分混合并压成片，得到10，000片，每片含10毫克A.I.。
包衣：
于10克甲基纤维素（Methocel 60HG
Figure 901100137_IMG114
）在75毫升变性酒精中的溶液中加入5克乙基纤维素（Ethocel 22 cps
Figure 901100137_IMG115
）在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶解于75毫升二氯甲烷中。将后一种溶液加到前一种溶液中，然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯基吡咯烷酮和30毫升浓缩的着色悬浮液（Opaspray K-1-2109
Figure 901100137_IMG116
），将整个混合物均化。在包衣装置中用得到的这种混合物对片核进行包衣。
实例29：注射液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升煮沸的注射用水中。冷却至约50℃后，搅拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克A.I.。将该溶液冷却至室温，用足量的注射用水补足1升，得到每毫升含4毫克A.I.的溶液。将该溶液过滤灭菌（U.S.P.ⅩⅦ  P.811）并装入无菌容器中。
实例30：栓剂
将3克A.I.溶于3克2，3-二羟基丁二酸在25毫升聚乙二醇400中的溶液中。将12克表面活性剂（SPAN
Figure 901100137_IMG117
）和足量的甘油三酸酯（Witepsol 555 ）（加至300克）一起溶化，并将后面的混合物与前一种溶液很好混合。将由此得到的混合物倒入37-38℃的模子中，形成100粒栓剂，每粒含A.I.30毫克。
实例31：气雾剂
a）向0.1克羟丙基β-环糊精（MS＝0.43）在0.7毫升蒸馏水中的溶液中加入730微克0.1N盐酸溶液和2.5毫克A.I.。在室温下搅拌10分钟后，加入0.1N氢氧化钠溶液将所得溶液的PH值调至5.5。然后依次加入4毫克氯化钠和0.15毫克乙酸苯汞，并搅拌整个混合物，得到均匀的溶液。然后加入蒸馏水至体积1.0毫升。将该溶液装入用机械泵密封的玻璃瓶中，所述泵在给药时每喷一次可排出0.1毫升。
b）向0.1克二甲基β-环糊精在0.7毫升蒸馏水中的溶液中加入600微克0.1N盐酸盐溶液和2毫升A.I.。在室温下搅拌10分钟后，将10毫克聚乙烯醇溶于该混合物中，加入0.1N氢氧化钠溶液将所得溶液的PH值调至5.5。然后，依次加入4毫克氯化钠和2毫克苯乙醇，搅拌整个混合物，得到均匀溶液。加入蒸馏水至体积1.0毫升，将该溶液装入用机械泵密封的玻璃瓶中，所述泵在给药时每喷一次可排出0.1毫升。

Claims (14)

1、制备式(Ⅰ)化合物、其酸加成盐或其立体化学异构形式的方法，
Figure 901100137_IMG3
式中 部分中的CH2基团的一个或两个碳原子可被C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，或者所述部分中的CH2基团的两个碳原子可由C2-4烷二基桥连；
X表示CH或N；
m和n分别独立地表示1、2、3或4，m和n的总和为3、4或5；
R1表示氢、C1-4烷基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基或芳基；
R2和R3分别独立地表示氢或C1-4烷基；
Alk表示C1-4烷二基；
R4和R5分别独立地表示氢、C1-4烷基或卤素；
Het表示
其中R6表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、三氟甲基或氨基；
各R7独立地表示氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或三氟甲基；
各芳基独立地表示苯基或被1或2个取代基取代的苯基，其中取代基分别独立地选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基或羟基，
所述方法的特征在于
a)任意地在反应惰性溶剂中，用式(Ⅲ)的哒嗪对式(Ⅱ)的胺进行N-烷基化，
式中R1、R2和R3如在式(Ⅰ)中所定义，W为活性离去基团，
式中R4、R5、X、Alk、m、n和Het如在式(Ⅰ)中所定义；
b)在反应惰性溶剂中，用式(Ⅳ)的哒嗪胺对式(Ⅴ)的苯酚进行O-烷基化，
Figure 901100137_IMG8
式中R1、R2、R3、X、Alk、m和n如在式(Ⅰ)中所定义，W为活性离去基团，
Figure 901100137_IMG9
式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定义；
c)在无水反应惰性溶剂中，在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的混合物存在下用式(Ⅵ)的醇对式(Ⅴ)的苯酚进行O-烷基化，
式中R1、R2、R3、X、Alk、m和n如在式(Ⅰ)中所定义，
式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定义；
d)在反应惰性溶剂中，用式(Ⅶ)的试剂对式(Ⅵ)的醇进行O-烷基化，
式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定义，W表示活性离去基团，
Figure 901100137_IMG13
式中R1、R2、R3、X、Alk、m和n如在式(Ⅰ)中所定义；
e)在反应惰性溶剂中，用式(Ⅸ)的试剂对式(Ⅷ)的哒嗪胺进行N-烷基化，由此制备式(Ⅰ-α)化合物，
Figure 901100137_IMG14
式中R4、R5、Alk和Het如在式(Ⅰ)中所定义，W表示活性离去基团，
式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定义，
Figure 901100137_IMG16
f)在反应惰性溶剂中，用式(Ⅹ)的试剂对式(Ⅷ)的哒嗪胺进行还原性N-烷基化反应，由此制备式(Ⅰ-α)化合物，
Figure 901100137_IMG17
式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定义，O=Alk′表示其中两个偕氢原子由氧代替的式H-Alk基团，
式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定义；
g)在反应惰性溶剂中，使式(Ⅺ)中间体与式(Ⅻ)的胺进行环化反应，由此制备式(Ⅰ-α)化合物，
式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定义，W表示活性离去基团，
式中Alk、R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定义；
h)在反应惰性溶剂中，使式(ⅩⅢ)的酮与式(ⅩⅤ)的内鎓盐反应，
Figure 901100137_IMG21
式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定义，
式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定义，R8和R9为芳基或C1-6烷基，或R8为烷氧基和R9为O-，而
(R8)2R9p=Alk′-表示其中两个偕氢原子由(R8)2R9p=代替的式H-Alk-基团，
然后在反应惰性溶剂中，在氢和催化剂存在下，还原所得中间体(ⅩⅦ)，得到式(Ⅰ-β)化合物，
Figure 901100137_IMG23
i)在反应惰性溶剂中，使式(ⅩⅣ)的醛与式(ⅩⅥ)的内鎓盐反应，
Figure 901100137_IMG24
式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定义，
Figure 901100137_IMG25
式中R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定义，R8和R9为芳基或C1-6烷基；或者R8为烷氧基和R9为O-，而
(R8)2R9p=Alk″-表示其中两个偕氢原子被(R8)2R9p=代替的并且少一个亚甲基的式H-Alk-基团，
然后在反应惰性溶剂中，在氢和催化剂存在下，还原所得中间体(ⅩⅧ)，得到式(Ⅰ-β)化合物，
Figure 901100137_IMG26
j)在反应惰性溶剂中，使式(ⅩⅢ)的酮与式(ⅩⅨ)的有机金属试剂反应，
Figure 901100137_IMG27
式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定义，
式中Alk、R4、R5和Het如在式(Ⅰ)中所定义，M表示金属基团，
然后，在合适的反应惰性溶剂中使所得中间体(ⅩⅩ)脱水并氢化，得到式(Ⅰ-β)化合物，
Figure 901100137_IMG29
k)在合适的反应惰性溶剂中，使式(ⅩⅣ)的醛与有机金属试剂反应，使所得中间体脱水并还原，得到式(Ⅰ-β)化合物，
式中R1、R2、R3、m和n如在式(Ⅰ)中所定义；
l)在反应惰性溶剂中，使式(ⅩⅪ-a)或(ⅩⅪ-f)的肼与其中R7如在式(Ⅰ)中定义的式R7-C(O-C1-4烷基)3(ⅩⅫ)的原酸酯缩合，分别得到式(Ⅰ-a)或(Ⅰ-f)的化合物，
Figure 901100137_IMG31
式中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X和Alk如在式(Ⅰ)中所定义，
m)在反应惰性溶剂中，使式(ⅩⅪ-b)中间体与式(ⅩⅩⅢ)的偕胺肟反应，得到式(Ⅰ-b)化合物，
Figure 901100137_IMG33
式中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X和Alk如在式(Ⅰ)中所定义，R10为氢或C1-4烷基，
Figure 901100137_IMG34
式中R6如在式(Ⅰ)中所定义，
n)在反应惰性溶剂中，使式(ⅩⅪ-c)中间体与羟胺或其酸加成盐反应，然后使所得偕胺肟与其中R7如在式(Ⅰ)中所定义的式HOOC-R7(ⅩⅩⅣ)的羧酸反应，得到式(Ⅰ-c)化合物，
Figure 901100137_IMG36
式中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X和Alk如在式(Ⅰ)中所定义，
Figure 901100137_IMG37
或者，按照技术上已知的官能团转化方法，任意地将式(Ⅰ)化合物进行相互转化，并且，需要时，用适当的酸处理将式(Ⅰ)化合物转化成有治疗活性的无毒的酸加成盐形式，或者，相反地，用碱处理将酸加成盐转化成游离碱形式；和/或制备其立体化学异构形式。
2、根据权利要求1的方法，其中，在起始原料和制备的化合物中，m为1、2或3，n为1或2，m和n的总和为3、4或5;R1为氢、C1-4烷基或卤素;R2和R3都为氢;R4和R5分别独立地为氢或卤素。
3、根据权利要求2的方法，其中，在起始原料和制备的化合物中，X为N;在基团（a）、（b）、（c）和（f）中，R6或R7为C1-4烷基、三氟甲基、苯基、C3-6环烷基或氨基，或在基团（d）、（e）、（g）和（h）中，一个R7为C1-4烷基，而另一个R7为氢或C1-4烷基。
4、根据权利要求3的方法，其中，在起始原料和制备的化合物中，X为N;Alk为亚甲基、乙二基或丙二基;R1为甲基、氯或溴;m和n都为2;R4和R5都为氢;Het为其中R6或R7为乙基的式（b）或（c）基团。
5、根据权利要求2的方法，其中，在起始原料和制备的化合物中，X为CH;在基团（a）、（b）、（c）和（f）中，R6或R7为C1-4烷基、三氟甲基、苯基、C3-6环烷基或氨基，或在基团（d）、（e）、（g）和（h）中，一个R7为C1-4烷基，而另一个R7为氢或C1-4烷基。
6、根据权利要求5的方法，其中，在起始原料和制备的化合物中，X为CH;Alk为亚甲基、乙二基或丙二基;R1为甲基、氯或溴;m为1或2，n为2;R4和R5为氢或氯;在基团（a）、（b）、（c）和（f）中，R6或R7为乙基或三氟甲基，在基团（d）、（e）、（g）和（h）中，一个R7为乙基，而另一个R7为氢或乙基。
7、根据权利要求6的方法，其中，在起始原料和制备的化合物中，X为CH;R1为甲基或氯;m和n都为2;R4和R5为氢;在基团（a）、（b）、（c）和（f）中，R6或R7为乙基，在基团（d）、（e）、（g）和（h）中，一个R7为乙基，而另一个R7为氢。
8、根据权利要求5的方法，其中，在起始原料和制备的化合物中，X为CH;
Figure 901100137_IMG38
部分中的CH2基团是未取代的。
9、根据权利要求8的方法，其中，在起始原料和制备的化合物中，Alk为乙二基;Het为其中R7为乙基的式（a）基团;或其中R6为甲基、乙基或丁基的式（b）基团;或其中R7为甲基、乙基或丙基的式（c）基团。
10、根据权利要求8的方法，其中，在起始原料和制备的化合物中，Alk为乙二基;Het为其中一个R7为乙基或丙基而另一个R7为氢的式（d）基团;或其中一个R7为乙基而另一个R7为氢的式（e）基团;特别优选的是基团（d）。
11、根据权利要求8的方法，其中，在起始原料和制备的化合物中，Alk为乙二基;Het为其中R7为乙基的式（f）基团;或其中一个R7为甲基或乙基而另一个R7为氢或甲基的式（g）基团;或其中一个R7为乙基而另一个R7为氢的式（h）基团。
12、根据权利要求1的方法，其中，在起始原料中，m和n都为2;X为CH;R1为甲基;R2、R3、R4和R5为氢;Alk为乙二基;Het为其中R6为甲基或乙基的式（b）基团、其中R7为乙基的式（c）基团或其中一个R7为乙基而另一个R7为氢的式（d）基团，所制备的化合物为：
3-〔4-〔2-〔4-（3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪，
3-〔4-〔2-〔4-（5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪，
3-甲基-6-〔4-〔2-〔4-（3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕哒嗪，
3-〔4-〔2-〔4-（2-乙基-4-噁唑基）苯氧基〕乙基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪，或它们的可药用的酸加成盐。
13、根据权利要求1a）的方法，其中包括式（Ⅱ）化合物、其酸加成盐或其立体化学异构形式的制备方法，
Figure 901100137_IMG39
式中
Figure 901100137_IMG40
部分中的CH2基团的一个或两个碳原子可被C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，或者所述部分中的CH2基团的两个碳原子可由C2-4烷二基桥连;
X表示CH或N;
m和n分别独立地表示1、2、3或4，m和n的总和为3、4或5;
Alk表示C1-4烷二基;
R4和R5分别独立地表示氢、C1-4烷基或卤素;
Het表示
Figure 901100137_IMG41
其中R6表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、三氟甲基或氨基;
各R7独立地表示氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或三氟甲基;
各芳基独立地表示苯基或被1或2个取代基取代的苯基，其中取代基分别独立地选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基或羟基，
所述方法的特征在于
a）在反应惰性溶剂中，用式（ⅩⅩⅤ）的试剂对式（Ⅴ）的苯酚进行O-烷基化，
Figure 901100137_IMG42
式中X、Alk、m和n如在式（Ⅱ）中所定义，W为活性离去基团，
Figure 901100137_IMG43
式中R4、R5和Het如在式（Ⅱ）中所定义;
b）在无水反应惰性溶剂中，在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的混合物存在下使式（Ⅴ）的苯酚与式（ⅩⅩⅤⅠ）的醇反应，
Figure 901100137_IMG44
式中R4、R5和Het如在式（Ⅱ）中所定义，
式中X、Alk、m和n如在式（Ⅱ）中所定义;
c）在反应惰性溶剂中，用适当的式（Ⅶ）试剂对式（ⅩⅩⅤⅠ）的醇进行O-烷基化，
Figure 901100137_IMG46
式中R4、R5和Het如在式（Ⅱ）中所定义，W表示活性离去基团，
式中X、Alk、m和n如在式（Ⅱ）中所定义;
d）任意地在反应惰性溶剂中，用式（Ⅸ）的试剂对式（ⅩⅩⅤⅡ）的胺进行N-烷基化，由此制备式（Ⅱ-α）化合物，
Figure 901100137_IMG48
式中R4、R5、Alk和Het如在式（Ⅱ）中所定义，W表示活性离去基团，
式中m和n如在式（Ⅱ）中所定义，
Figure 901100137_IMG50
e）在反应惰性溶剂中，用式（Ⅹ）的酮或醛对式（ⅩⅩⅤⅡ）中间体进行还原性N-烷基化反应，由此制备式（Ⅱ-α）化合物，
式中R4、R5和Het如在式（Ⅱ）中所定义，O＝Alk′表示其中两个偕氢原子由氧代替的式H-Alk基团，
Figure 901100137_IMG52
式中m和n如在式（Ⅱ）中所定义;
f）在反应惰性溶剂中，使式（ⅩⅩⅤⅢ）中间体与式（Ⅻ）的胺进行环化反应，由此制备式（Ⅱ-α）化合物，
Figure 901100137_IMG53
式中m和n如在式（Ⅱ）中所定义，W表示活性离去基团，
式中Alk、R4、R5和Het如在式（Ⅱ）中所定义;
g）在反应惰性溶剂中，使式（ⅩⅩⅨ）的酮与式（ⅩⅤ）的内鎓盐反应，
Figure 901100137_IMG55
式中m和n如在式（Ⅱ）中所定义，
Figure 901100137_IMG56
式中R4、R5和Het如在式（Ⅱ）中所定义，R8和R9为芳基或C1-6烷基，或R8为烷氧基和R9为O-，而
（R8）2R9P＝Alk′-表示其中两个偕氢原子由（R8）2R9P＝代替的式H-Alk-基团，
然后在反应惰性溶剂中，在氢和催化剂存在下，还原所得中间体，得到式（Ⅱ-β）化合物，
Figure 901100137_IMG57
h）在反应惰性溶剂中，使式（ⅩⅩⅩ）的醛与式（ⅩⅥ）的内鎓盐反应，
式中m和n如在式（Ⅱ）中所定义，
式中R4、R5和Het如在式（Ⅱ）中所定义，R8和R9为芳基或C1-6烷基;或者R8为烷氧基和R9为O-，而
（R8）2R9P＝Alk″-表示其中两个偕氢原子被（R8）2R9P＝代替的并且少一个亚甲基的式H-Alk-基团，
然后在反应惰性溶剂中，在氢和催化剂存在下，还原所得中间体，得到式（Ⅱ-β）化合物;
i）在反应惰性溶剂中，使式（ⅩⅩⅨ）的酮与式（ⅪⅩ）的有机金属试剂反应，
式中m和n如在式（Ⅱ）中所定义，
Figure 901100137_IMG61
式中Alk、R4、R5和Het如在式（Ⅱ）中所定义，M表示金属基团，
然后，在合适的反应惰性溶剂中使所得中间体（ⅩⅩⅩⅠ）脱水并氢化，得到式（Ⅱ-β）化合物，
Figure 901100137_IMG62
j）在合适的反应惰性溶剂中，使式（ⅩⅩⅩ）的醛与有机金属试剂反应，使所得中间体脱水并还原，得到式（Ⅱ-β）化合物;
式中m和n如在式（Ⅱ）中所定义;
k）在反应惰性溶剂中，使式（ⅩⅪ′-a）或（ⅩⅪ′-f）的肼与其中R7如在式（Ⅱ）中定义的式R7-C（O-C1-4烷基）3（ⅩⅫ）的原酸酯缩合，分别得到式（Ⅱ-a）或（Ⅱ-f）的化合物，
式中R4、R5、m、n、X和Alk如在式（Ⅱ）中所定义，
Figure 901100137_IMG65
l）在反应惰性的溶剂中，使式（ⅩⅪ′-b）中间体与式（ⅩⅩⅢ）的偕胺肟反应，得到式（Ⅱ-b）化合物，
Figure 901100137_IMG66
式中R4、R5、m、n、X和Alk如在式（Ⅱ）中所定义，R10为氢或C1-4烷基，
Figure 901100137_IMG67
式中R6如在式（Ⅱ）中所定义，
m）在反应惰性溶剂中，使式（ⅩⅪ′-c）中间体与羟胺或其酸加成盐反应，然后使所得偕胺肟与其中R7如在式（Ⅱ）中所定义的式HOOC-R7（ⅩⅩⅠⅤ）的羧酸反应，得到式（Ⅱ-c）化合物，
Figure 901100137_IMG69
式中R4、R5、m、n、X和Alk如在式（Ⅱ）中所定义，
Figure 901100137_IMG70
需要时，在上述的一些情况下，将用于制备式（Ⅱ）中间体的起始原料中的游离氮原子保护起来，在反应完成后，通过氢解或水解除去所述保护基，这样做是有利的;
或者，按照技术上已知的官能团转化方法，任意地将式（Ⅱ）化合物进行相互转化，并且，需要时，用适当的酸处理将式（Ⅱ）化合物转化成有治疗活性的无毒的酸加成盐形式，或者，相反地，用碱处理将酸加成盐转化成游离碱形式;和/或制备其立体化学异构形式。
14、制备包含作为活性成分的抗病毒有效量的权利要求1-12中任何一项的式（Ⅰ）化合物、惰性载体和任意地包含环糊精或其衍生物的抗病毒组合物的方法，所述方法包括混合所述化合物、载体和环糊精或其衍生物。
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