BG60591B1 - Антипикорнавирусни пиридазинамини - Google Patents

Abstract

Пиридазинамините намират приложение като фармацевтични средства. Изобретението се отнася до пиперидинил, пиролидинил, азепинил и пиперазинил пиридазини с формула, в която един или два въглеродни атома от частта могат да бъдат заместени с с1-4алкил,с1-4алкилокси или два въглеродни атома от сн2групите на посочената част могат да бъдат мостово свързани с с2-4 алкандиилов радикал; х означава снили n; r1 представлява водород, с1-4алкил, хало-, хидрокси-, трифлуорметил, циано-, с1-4алкилокси-, с1-4алкилтио-, с1-4алкилсулфинил, с1-4алкилсулфонил, с1-4алкилоксикарбонил, с1-4алкилкарбонил или арил; r2 и r3 поотделно и независимо означават водород или с1-4алкил; аlк означава с1-4алкандиил; r4 и r5 поотделно и независимо означават водород, с1-4 алкил или хало-; и нет представлява, техните кисели адитивни соли и техните стереохимично изомерни форми. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения като активна съставка, и метод за получаване на посочените съединенияи фармацевтични състави.

Description

(57) Пиридазинамините намират приложение като фармацевтични средства. Изобретението се отнася до пиперидинил, пиролидинил, азепинил и пиперазинил пиридазини с формула

R⁴

N x-AJk-o-4 />— На ^-(СН^>V/

R⁵ ·*14 в която един или два въглеродни атома от частта

—NхHcHjVмогат да бъдат заместени с С_1Чалкил, С^алкилокси или два въглеродни атома от СН₂- групите на посочената част могат да бъдат мостово свързани с C_w алкандиилов радикал; X означава СН или N; R¹ представлява водород, С^алкил, хало-, хидрокси-, трифлуорметил, циано-, С₁₄алкилокси-,

Cj ₄алкилтио-, C, ₄алкилсулфинил, C, ₄алкилсулфонил, С₁₄алкилоксикарбонил, С_{[ 4}алкилкарбонил или арил; R² и R³ поотделно и независимо означават водород или С14алкил; А1к означава С( 4алкандиил; R⁴ и R⁵ поотделно и независимо означават водород, С( 4 алкил или хало-; и Het представлява

техните кисели адитивни соли и техните стереохимично изомерни форми. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения като активна съставка, и метод за получаване на посочените съединения и фармацевтични състави.

м претенции (54) АНТИПИКОРНАВИРУСНИ ПИРИДАЗИНАМИНИ

Област на техниката

Изобретението се отнася до пиридазинамини, които могат да намерят приложение като фармацевтични средства.

Предшестващо състояние

Известни са пиридазинамини с противовирусна активност '11, /2/. Други противовирусни агенти са описани в /3/, /4/ и /5/.

Техническа същност на изобретението

Съединенията съгласно изобретението се различават от споменатите пиридазинаминни съединения по това,че съдържат феноксичаст,която е субституирана с оксадиазолилов,тиадиазолилов,1,3-оксазол-4-илов,тиазолилов или изоксазолилов пръстен и по-специално по това,че те притежават благоприятни антипикорнавирусни свойства.

Настоящото изобретение се отнася до нови пиридазинамини с формула I

Het

техните кисели адитивни соли и техните стереохимично изомерни форми, При което един или два въглеродни атома от CHg групите на частта —N Xмогат да бъдат заместени с С^^алкил,С^^алкилокси или два въглеродни атома от CHg групите на споменатата част могат д бъдат мостово свързани с ^2-4 ^ajsxaW^iliA01i радикал;

X представлява СН или М ;

тп и Ή поотделно и независимо представляват 1,2,3 или 4, като сумата от m и ή е 3,4 и 5j

Rt представлява водород, СЕ _л алкил, хало, хидрокси, трифлус метил, циано, алкилокси, СЕ_4 алкилтио, алкилсулфинил,

Ср_4 глкилсулфонил, q_₄ алкилоксика^бонил, С₄_₄ алкилкарбонил или арил*,

R² и r3 всеки независимо

Aik -представлява С|_₄ r4 и R⁵ всеки независимо хало и Het представлява представлява водород или С₄_₄ алкил,’ алкандиил;

представлява водород, С₄_₄ алкил или

където R6 представлява водород, C|_g алкил, хидроксиС₄_₃алкил, С₃_₃циклоалкил, арил, арилС₄_₄алкил, С^алкилоксиС-^алкил, Сд_£ЦйклоалкилС1_4алкил, трифлуорметил или амино;

всеки. R⁷, независимо представлява водород, С₄_₃алкил,С₃_₃циклоалкил, арил, арилС|_₄алкил, С₄_₄алкилоксиС₄_₄алкил, С₃_₃циклоалкилС^алкил или трифлуорметил и всеки арил независимо представлява фенил или фенил , заместен с 1 или 2 субституенти всеки независимо избран от хало, С^алкил, трифлуорметил, С|_₄алкилокси или хидрокси.

Както е използвано в предходните дефиниции хало означава флуор, хлор, бром и йод; С₄_₄алкил дефинира наситени въглеводород· ни радикали с права и разклонена верига с 1 до 4 въглеродни атома, такива като например метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил, 1,1— диметилетил и подобни; С^алкил дефинира С^алкилови радикали както е дефинирано по-горе и по-висши хомолози на същите имащи 5 или 6. въглеродни атоми; С₃_0циклоалкил дефинира циклопропил, циклобутил, цлклолбх-нил и циклохексил; С^_^алкандиил деТлн:’_;...а дз^ валентни въглеводородни радикали с права и разклонена верига, кмаща 1-4 въглеродни атомй. като например метален, 1,2-етандиил, 1,3—прспандиил, 1,4-бутан диил и разклонени изомери на същите.

Трябва да ле разбира, че в радикалите '(d), (с), (g) чен. Типични примери и-(h),' всеки R⁷ може да бъде еднакъв или разлиза —N * 'частта са ^-(СНР^

Фармацевтично приемливите присъединителни соли с киселини, kakmo е описано'по-горе,обхващат терапевтично активни нетоксични, присъединителни с киселини соли , които съединенията с формула I са способни да образуват. Такива соли . удобно се получават чрез третиране на основната форма от съединенията, с формула I с подходящи' киселини като неорганични киселини,например халогеноводорсдни киселини като хлороводородна, бромозодородна и подобни, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и подобни или с органични киселини като например оцетна, хидрокоиоцетна, пропанова, 2-хидрсксипропанова, 2-оксипропанова, етандионоша, пропандионова, бутандионова, /£/-2-бутендионова, /Е/-2-бутендпонова, 2-хидроксибутандионова,_2 ,3-дихидроксибутандионова, 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилова, метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова,

4-метилбензолсулфонова,циклохексансулфаминова, 2~хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена и подобни киселини. Обратно, солите могат да бъдат превръщани посредством третиране с алнали и nog формата (на свободни бази. Терминът присъединителни с киселини соли обхваща същс

хидратите и присъединителни с разтворителя Форми, които съединенията с формула I са способни да образуват. Примери за такива Ферми са хидрати, алкохолати и подобни.

Съединенията с Формула I могат да притежават асиметрични въглеродни атоми в тяхната структура. Абсолютната конфигурация на тези центрове може да бъде посочена врез дескрипторите Е и$. Относителната конфигурация на двата асиметрични центрове може да бъде посочена чрез стереохимичните десвриптори цис и транс,Освен ако е споменато ил е посочено друго, химичното означение на- съединенията отбелязва сместа от всички възможни стереохимично изомерни форми, като казаните сме си съдържат всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура.Стереохимични изомерни форми, както и смеси от тях очевидно влизат в обхвата на изобретението.

Съединенията с формула I могат да съдържат в тяхната структура кетоенолна тавтомерна система и вследствие на това съединенията могат да бъдат представени в тяхната кето форма както и в тяхната енолна форма.Тези тавтомерни форми на съединенията с формула L естествено се вйлючват в обхвата на изобретението.

Специфични съединения с формула I са тези съединения където м е 1,2 или 3 и а е 1 или 2:, като сумата от ш и tv е 3,4 или 5 и /или р о

R е водород, С^_₄алкил или хало, и/или В и К са и двете водород, и/или К⁴ и К⁵ са всеки независимо водород или хало.

По-специфични са съединенията,където X е N и/или в радикалите /а/, /I/, /ч/ и //·/ И⁶ или R? са С^_^алкил, трифлуорметил, фенил Сз_£ЦИкЛоалкил или амино или в радикалите /д/,/е/,/£К и /А/ единиятК? е С|_^алкил, докато другиЯГЙ е водород или С-^алкил.

Други по-специфични съединения са тези където X е СН и/или в радикалите /а/', /$\/с/ и -//в⁶ или В? е С^_^алкил, трифлуорметил, фенил, Qg _£циклоалкил или амино или в радикалите /cZ/,/e/,/j/ и /^ единият В е С^_^алкил, докато другия В е водород или С^_^алкил.

Интересни съединения са тези по-специфични съединения,където X е ΙΊ и/или А> е метандиил, етандиил или прспандизл _?л/::ли R е метил, хлор или бром, и/или м и п са и двете 2; и/или R и В? са и двата водород и Хет е ^адикал с формула /(/ иля /с/_} където или IV е етил.

Други интересни съединения са тези от по-специфичните_>къдетс X е СН и/или А^к е метандиил, етандиил, или пропандиил, и/или R¹ е метил, хлор или бром, и/или η е 1,Йли 2, a U е 2, и/или и ί са водород или хлор и в радикалите /а/, /6/,/й/ и В⁶ или Е?е етиг или трифлуорметил и в радикалите /&1/, /е/, /|/ и /V единият е етил дскато другият R е водород или етил.

По-интересни са тези съединения където X е СН и/или R~ е метил или хлор; и/или тти ?>.са и двете 2, и/или Я⁴И в⁵ са водород и в радикалите /а/,/^,/с/ и ///в⁶ или V? са етил и в радикалите /^,/е/, /# и /4/ единият JS? е етил, докато другият В? е водород.

Предпочитани съединения са тези по-специфични съединения, където £ е СЕ и/или CHg-групите на не са субституирани.

Повече предпочитани са тези —N X— частта съединения, където

е етандиил и/или Хет е радикал с формула /а/,където К? е етил, или радикал с формула ///, където Εθ е метил, етил или бутил, или раη дикал с формула /с/_?където Е е метил, етил или пропил.

Други повече предпочитани са тези съединения, където А$к е етандиил и/или Хет е радикал с формула /d/_t където еди ният R? е етил или пропил, докато другия Е? е водород, радикалът /&

е особено предпочитан.

И други повече предпочитани съединения са тези от предпочитаните съединения,- където а/к е етандиил и/или Хет е радикал с фор *7 мула /^ /,където Е е етил, или радикал с формула /^/, където единия В? е метил или етил, докато другият Е? е водород или метил, или ради

I 7 7 кал c формула /^/, където единият Н е етил, докато другият Д е водород.

Най-предпочитаните съединения от изобретението са избрани от групата,състояща се от :

3-/4-/2-/4-/3-етил/-1,2,4-оксидиазол-5-ил/фенокси/етил/-1-пиперидинил/-6-метил-пиридазин;

3-/4-/2-/4-/5-етил/-1,2,4-оксидиазол-3-ил/фенокси/етил/-1-пипер: динил/-6-метил-пиридазин;

3-метил-6-/4-/2-/4-/3-метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил/фенокси/етил/

-пиперидинил/-пиридазип

3-/4-/2-/4-/2-етил-4-оксазолил/фенокси/етил/-1-пиперидинил/-6- метилпиридазин и фармацевтично приемливите присъединителни соли на същите.

В следващите параграфи са описани различни пътища за получаване на съединенията с формула I.

Съединенията с формула I най-общо могат да се получат чрез взаи модействие на амин с формула IL, с пиридазин с формула III, като се следва известната на специалистите процедура на N-алкилиране.

алкилиране

-----► т

ГИ

В предходната и в следващата реакционни схеми W представлява подходящ реагент,освобождаващ групи каквито са например хало,напр. флуор,хлор,бром,йод_;или в някои примери W може също да бъде сулфонилокси група, напр. 4-метилбензенсулфонилокси, бензенсулфонилокси, 2-нафталенсулфонилокси, метансулфонилокси, трифлуорметансулфонилокси и други подобни реактиви освобождаващи групи.

Реакцията на N-алкллиране може да бъде извършена по обичаен начин чрез смесване на реагентите, по избор в реакционно инертен разтворител като например вода, ароматен разтворител напр. бекзен, метилбензен, диметилбензен, хлорбензен, метоксибензен и подобни; С|_£алканол_;напр. метанол, етанол, 1-бутанол и подобни; кетон,напр. 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и подобни; естер, напр. етилацетат, ^-бутиролактон и подобни; етер,напр. 1,1’-оксибисетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и подобни; биполярен, апротичен разтворител напр N, N-диметилформамид, , N-диметилацетамид, диметилсулфоокис, пир и·, дин, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидрс-2-/ 1Н/-пиримидинон, 1,3-ди:,:етил2-имидазолидинон,1,1,3,3-тетраметилкарбамид, 1-метил-2-пиролидинон, нитробензен, ацетонитрил и подобни; или смес от такива разтворители. Прибавянето на подходяща база като например алкален метал или алкалс земен метален карбонат, хидрогенкарбонат, хидроокис, окис, карбоксил лат, алкоксид, хидрид_?или амид_?напр. натриев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, калиев карбонат, натриев хидроокис, калциев окис, натриев ацетат, натриев метоксид, натриев хидрид, натриев амид и подобни ^ли на органични бази като например терциерен амин,напр. Т£,]М диетилетанамин, К-етил-К-/1-метилетил/-2~пропанамин, 4-етил-морфо* лин, 1,4-диазобицикло/2,2,2/октан, пиридин и подобни може по избор да се използва за улавяне на киселината^която се получава в хода на реакцията.В някои случаи прибавянето на йодидна сол, за предпочитане йодид на алкален метал , или краун-етер,напр. 1,4,7,10,13,16-хексаоксициклооктадекан и подобните подходящо. Разбъркване и до известна степен повишена температура могат да засилят скоростта на реакцията, по-снециално реакцията може да се проведе при температурата на кипене под обратен хладник на реакционната смес. Като допълнение, може да бъде изгодно да се извърши реакцията на BL-алкилиране под инертна атмосфера като например свободен от кислород аргон или азот газ.

Алтернативно, споменатата реакция на JSI -алкилиране може да се проведе чрез прилагане на известните на специалистите реакции в условия на каталитичен фазов пренос. Споменатите условия обхващат разбъркване на реагентите с подходяща база и по избор под инертна атмосфера,както бе дефинирано по-горе, в присъствието на катализатор за фазов пренос като например триалкилфенилметиламоний, тетраалкиламоний, тетраалкилфосфоний, тетраарилфосфониев халид, хидроокис, хидрогенсулфат и подобни катализатори. До известна степен повишена температура може да бъде подходяща за увеличаване скоростта на реакцията.

При това и при следващите синтези реакционните продукти

могат да се изолират от реакционната смес и_?ако е необходимо,да се пречистят допълнително съобразно известните в литературата методологии^ например чрез екстракция, дестилация, кристализация, оситняване и хроматография.

Съединенията с формула I могат също да се получат чрез алкилиране на фенол с формула V с пиридазинаминово производно с формула IV.

R⁴

Ν-Ν -L о-алкилирМ

R¹—V-N X- Aik—W + Н-ОЧ У-Ηα *- Т \=Г

R² R^3Ri

IVV

Споменатата реакция на Q-алкилиране може да се извърши по обичаен начин, като се смесят реагентите, по избор в реакционно инертен разтворител като например вода, ароматен разтворител ^апр.бензен, метилбензен, диметилбензен и подобни; С^алканол^напр* метанол,етанол и подобни; кетон,напр. 2-пропанон, 4-метил-2*-пентанон и подобни; естер,напр. етилацетат,^- бутиролактон и подобни; етер,напр. 1,1»окси-бисетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и подобни; биполярен апротичен разтворител,напр. Τϊ,Κ-диметилформамид, Ц, N-диметилацетамид.

от такива

бавякето на подходяща база като например алкалнометален- или алкалсземнометален карбонат, хидрсгенка^бонат, хидроокис, окис, карбоксилат, алкоксид, хидрид или амид . натриев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, калиев карбонат, натриев хидроокис, калциев окис, натриев аце-тат, натриев метоксид, натриев хидрид, натриев амид и подобни, или органична база като например терцис-рсн амин_;напр. 11,11 диетилетанамин, К-етлл-М.-/1-метил-етил/-2-пропанамин и подобни, могат по-избор да се използуват за улявяне на киселината ,която се

получава по време на протичането на реакцията. По-нататък може да бъде изгодно да се превърне междинното съединение с формула V първо в подходяща солева форма на същото, например сол с алкален или алкалоземен метал чрез взаимодействие на Ϊ с подходяща база както е дефинирано по-горе,и след това, като се използва споменатата солева форма,да се извърши реакцията с алкилиращия агент с формула IV. Разбъркване и до известна степен повишена температура може да увеличат скоростта на реакцията» по-специално реакцията може да се извърши при температурата на кипене под обратен хладник на реакционната смес Като допълнение, може да бъде изгодно да се проведе описаната: реакция на алкилиране под инертна атмосфера като например свободен от кис лород аргон или азотен газ.

Алтернативно, споменатата реакция на О-алкилиране може да с.е изпълни чрез прилагане на познати на специалистите условия на реакции с каталитичен фазов пренос, както е описано по-горе.

Съединенията с формула I могат да бъдат получени по алтернативен начин чрез взаимодействие на фенол с формула V с алкохол с формула VI в присъствие на смес от диетил азодикарбоксилат и трифенилфосфин.

Реакцията на VI с V може да се проведе удобно в безводен реак ционно инертен разтворител за предпочитане при меки.неутрални услови.

/7~\\ o-cb/Kbc/iupiiHe

R¹-# Y-N X-AlkOH + V -------- 1 >=( Sch^

R² R³

VT при стайна температура или по-ниска. Подходящ реакционно-инертен разтворител е например алифатен.въглеводород напр. хексан и подобни; етер,напр. 1,1 ’-оксибисетан, 2,2’-оксибиспропан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и подобни; бипсллрен разтворител,напр. хексаметилфссфо рен триамид, N., Н-диметилформамид и подобни или смес от такива разтворители.

Съединенията с формула I могат също да бъдат получени чрез взаимодействие на алкохол с формула VI с подходящ реагент с формула VII съгласно гореописаната процедура на 0-алкилиране за получаването на I. от IV и V.

(VI) +

о-алки пирате

------------* I

Съединенията с формула I, където X. е ДЕ, като споменатите съе- ! динения са представени с I. могат също да се получат чрез ЪЕ-алкили- I I ране на пиридазинамин с формула VIII с реагент с формула 1Х>като се J съблюдава подобна процедура както описаните ло-горе за получаване на I i Х,като се излиза от II и III. <

R*

N-N

VEH

N NH

Съединенията с формула 1-4/ могат да се получат също посредством редуктивно Н - алкилиране на междинно съединение с формула VIII с кетон или алдехид с формула Х,като се следват следните известни методи на редуктивно ϋ-алкилиране.

к-алкилиране

1-<х

Във формулата X, 0=А к- представлява радикал с формула Η-Α£κ-, където двата геминални водородни атоми са заменени с кислороден.

Споменатата реакция на TJ-алкилиране редуктивно може да се изпълни чрез редуциране на сместта от реагенти в подходящ реакционноинертен разтворител. В частност, реакционната смес може да бъде разбърквана и/или загрявана с оглед да се увеличи скоростта на реакцията. Подходящи разтворители са например вода, С^^алканоли^напр.метанол, етанол, 2-пропанол и подобни; естери напр. етилацетат, У^бутирс лактон и подобни; етери^напр. 1,4-диоксан, тетрахидрофуран, 1,1’-окс бисетан, 2-метоксиетанол и подобни; халогенирани въглеводороди,напр. дихлорметан, трихлорметан и подобни; биполярни апротични разтворители, напр. Ъ1,М-диметилформамид, диметилсулфоокис и подобни; карбокси лови киселини,напр. оцетна киселина, пропанкарбонова киселина и подобни или смесрзт такива разтворители. Терминът ’’ известни методи на редуктивно ΙΊ-алкилиране означава, че реакцията се извършва или с натриев циавборхидрид, натриев борхидрид, мравчена киселина^или соли на същите,напр. амониев формиат и подобни редуциращи агенти, или алтернативно под азотна атмосфера, по избор при повишена температура и/или налягане , в присъствие на подходящ катализатор като напри12 мер паладий върху въглен, платина върху въглен и подобни. С цел да се избегне по-нататъшно нежелано хидрогениране на някои функщюнал-ни групи в реагентите и в реакционните продукти може да бъде изгодно да се прибави подходяща каталитична отрова към реакционната смес, напр.тиофен, хинолин-сяра и подобни. В някои случаи може също да бъде полезно да се прибави сол на алкален метал към реакционната смес като напр. калиев флуорид, калиев ацетат и подобни соли.

Допълнително, съединенията с формула I-Х могат да се получат чрез циклизиране на междинно съединение с формула XI с амин с формула XII:'

Взаимодействието се извършва чрез разбъркване на реагентите в подходящ органичен разтворител например 2-пропанол, циклохексанол, 2-пропанон и подобни, по избор в смес с подходящ полярен разтворител, за предпочитане при повишена температура.

Прибавяне към реакционната смес на подходяща база като например карбонат на алкален или алкалоземен метал, хидрогенкарбон^т или органична основа например терциерен амин^напр. КГ,К-диетилетанамин_Ре удобно за улавяне на киселината ,която се освобождава през време на протичането на реакцията. С оглед да се увеличи скоростта на реакцията, могат да се прибавят .малки количества подходяща йодидна сол напр. натриев или калиев йодид.

Съединения с формула I, където Ж е СН, като споменатите съединения са представени с формулата' I- А , могат също да се получат чрез

- 13 взаимодействие на кетон XIII с илид с формула XV или чрез реагиране на алдехид XIV с илид с формула XVI в реакционно инертен разтворител, като се следва процедурата на познатата реакция на Витиг / и R^d са арил или С^^алкил/ или процедурата на реакцията на ХорнерЕмонс / I? е алкилокси и Κθ е СГ/.

Подходящи разтворители са например въглеводороди,напр.. хексан, хептан, циклохексан и подобни; етери_?напр. 1,1»-оксибисетан, тетрахидро фуран, 1,2-диметоксиетан и подобни; биполярни апротични разтворители,напр. диметилсулфоокис, хексаметилфосфорен триамид и подобни.След това ненаситените междинни съединения XVII и XVIII могат да се редуцират_?като се спазва подходяща процедура за редукция например чрез разбъркване и ако се желае-загряване на ненаситените междинни съединения в подходящ реакционно инертен разтворител в присъствие на водород и подходящ катализатор като например паладий върху въглен и подобни катализатори. Подходящи разтворители са алканолите,напр. метанол, етанол и подобни,и карбоксиловите киселини,напр. оцетна киселина и подобни.

N-N —/ Ч—N ^с=0 + >=< ^-CCHjV-⁷

R^zZ R³

ХШ f

N-N /ЧСН^пГх

R>—(/ \\_N СН—Aik—Ο·

R^{3 Τ}-β

R^l

N-N z-4CH2)m-> II _V/ \\__N CH-CH >=< HcHiV'⁷ r^2/^r³

XIV

Междинните илиди c формула XV и XVI могат да бъдат получени

чрез третиране на фосфониева сол или фосфонат с подходяща база като например калиев терциерен бутоксид, метиллитий, бутиллитий, натриев амид, натриев хидрид, натриев алкоксид и подобни бази под инертна атмосфера и в реакционно инертен разтворител като например етер,напр. тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и подобни.

В XV /Κθ/2ΚθΡ= А^к-’ представлява радикал С формула Н-А&-, където два геминални водородни атоми са заменени от /Й?/2^Е=. В XVI А& има същото значение както А&’ с уговорката, че един метилен липсва.

Алтернативно, съединенията с формула I-могат да бъдат получени чрез взаимодействие на кетон ΧΙΙΧ с органометален реаген с формула XIX, където М представлява метална група като например литий, халомагнезий, мед-литий и подобни, в реакционно.инертен раз творител като например етер,напр. тетрахидрофуран, 1,1*-оксибисетз 1,2-диметоксиетан и подобни. Така полученият алканол с формула XX може след,това да бъде дехидратиран,напр. с тионилхлорид в подходящ разтворител като етилацетат или с подходяща киселина, напр. хлс роводородна или сярна киселина,и да се хидрогенира до съединение с

X

като се следва методът .описан τνκ по-гоое f v — ране на междинно съединение с формула XVII до съединението

N-N

R¹

^(СНг)^ N С=О < АОДА	М—Aik—0
хш	XIX
zpu ч _ ОН	R4 АХ т

\.№*“9Р“Р^ане —----—Ι-β

Нсвдж ’ Чш/

XX R⁵

По подобен начин, алдехид с формула XIV може също да реагира с органометално съединение, да се дехидратира и да се редуцира^ като се получи съединение с 1-р ,

Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат получени чрез конструиране на Хет-пръстена от междинни съединения?имащи циано, карбонилна или хидразидна група във фенокси-частта.

Съединенията с формула 1?където Хет- е 1,3,4-оксидиазол-2_гил /У=0/ във формулата /а/ или 1 ,3,4-тиадиазол-2-ил/У=$/ във формулата / могат да бъдат получени чрез кондензиране на реакционноспосо^ бен хидразид с формула XXI-а или XXI-

с формула XXII.

XXI-a;Y = O XXI-f; Y » S opmoecmep

ХХН

С(О-С_ма1ку0з

Съединенията с формула I, където Хет е 1,2,4-оксидиазол-5-ил пръстен с формула /б/,като споменатите съединения се представят с формулата I-fe,могат да се пслучат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула XXI-6, където е водород или С^алкил, с амидоксим с формула XXIII.

N 3 'НснА^'

Съединенията с формула I, където Хет е 1,2,4-оксидиазол-З-ил пръстен с формула /с/,като споменатите съединения се представят с ( формулата 1-с, могат да бъдат получени посредством взаимодействие на междинно^съединение с формула XXI-c с хидроксиламин или с киселинна присъединителна сол на същото и реагиране на така получения амидоксим с карбоксилова киселина с формула XXIY или с функционално производно на същата, като например халид, анхидрид или неин ортоестер.

N X—Aik—О

XXI-C

nh₂oh . на ο

HO-C-R⁷

XXIV

R^l

N-N

R⁴

N X-Alk-0

Ί-с

Реакциите на кондензация за получаването 1-а, 1-^*, Ι-б и 1-с могат да се извършат при разбъркване и ако е желано, при нагряване на изходните междинни материали ,с или без подходящ реакционно инертен разтворител, по избор в присъствие на подходяща база катс терциерен амин, алкоксид, хидрид или амид_; напр. пиридин, натриев метсксид натриев етоксид, натриев хидрид или натриев амид.Подходящи разтворители за посочените реакции на кондензация са например етери,напр. 1,1’-оксибисетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан и подобни; алкааоли,напр.метанол, етанол, пропанол, бутанол и подобни; или смеси от такива разтворители.Водната или хидрохалидна киселина, която се освобождава през време на кондензацията^ може да бъде отстранена от реакционната смес посредством ацеотропна дестилация, комплекОиране, образуване на сол и подобни методи.

Съединенията с формула I могат също да бъдат превръщани във всякакви' функционални групи по известните методи за превръщане.

Съединенията с формула ^съдържащи естерна група_?могат да се превърнат в съответната карбоксилова киселина по известните методи не осапунване, напр. чрез, третиране на изходното съединение с водноалкален или воднокисел разтвор. Тези карбоксилови киселини по-нататък могат да се превърнат в съответните ацилхалиди чрез третиране с подходящ халогениращ агент като напр. тионилхлорид, пентахлорфосфоран и сулфурилхлорид. Ацилхалидите могат да се превърнат в алде. иди чрез редукция сводород в присъствие на катализаторнапример паладий· върху въглен. Споменатите .алдехиди могат да се редуцират по-нататък до алкохоли например с водород в присъствиета на катализатор от типа на Раней никел.

Много ст междинните и изходните материали в предходните получаван я са известни съединения, които могат да се получат по известни методологии. Някои от междинните съединения са нови и са специално развити за получаването на съединенията с Формула I, каквито са например междинните съединения с формула II и някои ст междинните продукти с формула V. Много от методите за получаване и поспециалнс за споменатите нови междинни съединения са описани по-нататък в повече подробности.

В следващата реакционна'схема са описани някои различни пътища за получаване на междинните съединения с формула II. Б някои случаи може да бъде изгодно да се защити свободният азотен атом на изходните вещества с формулите XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX и ХХХ,изполЗвани за получаването на междинните съединения с формула II,както е описано по-нататък. Специално за междинните съединения с формула XXV,XXVI,XXIX и XXX защитната група е важна. Предпочитани зо^ита/и групи могат да бъдат например хидрогенолизиращи групи,напр. фенилметилна, фенилметоксикарбонилна и подобни,или хидролизиращи се групи ,напр. С-^алкилкалбонил, С^^алкилфенилсулфонил и подобни.

Междинните съединения с формула II могат да бъдат получени чрез Q-алкилиране на фенол с формула V с реагент с формула XXV, чрез взаи модействие на фенол V с алкохол с формула XXVI или алтернативно чрез Q-алкилиране на алкохол с формула XXVI с подходящ реагент с формула VII , като се спазват същите методи, описани по-горе за получаването на I.

H-N X-Alk-W + V SchjV7 \
XXV '		R4
H-N X—Aik—OH + V Sch^	\ ^CHj).-^	-Alk-0-θ-Ηα
XXVI	/	n Rs
<(ОЪ)т^ / H-N X—Aik—OH + VH

XXVI

- 49Междинните съединения с формула II, където X е N, като тези междинни съединения се представят с формулата П-а, могат да се получат чрез М-алкилиране на амин с формула XXVII с реагент с фсрмулз IX, като се следват процедурите на N-алкилиране както са описани по-горе.

R⁴ х-ЧСНгк-х N-CMXtUH- z4CH2)m>

HN NH + (IX) HN N—Aik—O ^(СН^ HCH^

Междинните съединения c формула П-а могат алтернативно да се получат чрез редуктивно М-алкилиране на междинно съединение с формула

XXVII с кетон или алдехид с формула Хркато се съблюдават известни методики за М-алкилиране както е описано по-преди за синтезата на

1-а_?като се излиза от VIIL и X.

χχνπ

Pewtcruwo

Допълнително, междинните съединения с формула П-а могат да се получат чрез циклизиране на междинен продукт с формула XXVIII с амин с формула XII,както е описано по-рано_,за получаването на 1-а от XI и XII.

H-N '(CH^-w

ХХУШ

/ИСНЛ.H-N N

ACHJa-Z

Π-α

Междинните съединения с формула II където X. е СН, като споменатите съединения се представят с формулата П-^, могат също да бъдат получени чрез взаимодействие на кетон с формула XXIX-с или -d с формула XV или чрез взаимодействие на алдехид XXX.с илид с формула XVI. Редукцията на така получените междинни продукти дава меж-

динните съединения с получаването на 1формулата л както е описано пс-горе,за

H-N С=О + XV

XXIX θ

H-N CH-CH + XVI

R⁴

H-N CH-Alk-0

ScHjJfZ

Π-β

Het

XXX

Алтернативно, междинните съединения c формула 11-p могат да се получават чрез взаимодействие на кетон с формула XXIX с органометално съединение с формула XIX. Така полученият алканол с форму ла XXXI може след това да се дехидратира и хидрогенира до получа ването на IX- ^,както е описано по-горе,за получаването на Iот XIII и XIX. По подобен начин алдехид с формула XXX може да реаги ра с органометално съединение, да се дехидратира и редуцира до получаването на междинното съединение с

H-N C=0 +

XXIX ^(CH^ _Z ^OH

H-N C—Alk-0

XXXI

гЛи^рогмара^

В тези междинни съединения с формула’П, където свободният азот

е защитен, споменатите защитни групи могат да се отстранят посредством хидрогенолиза_;напр. чрез третиране под водородна атмосфера в реакционно инертен разтворител в присъствие на катализатор за хидрогениране от типа паладий върху въглен, платина върху въглен .и подобрили чрез хидролиза в киселинна или основна водна среда по избор в смес със съразтворители като алканол,напр. метанол, етанол и подобни

Междинни съединения с формула IV могат да се получат чрез N — алкилиране на амин с формула _h_n x-Aik—он,

XXVI, с пиридазин с'формула III,като !_се следват, из* вестните методи за К -алкилиране и след това превръщане на алкохолната функция на така полученото междинно съединение VI в подходяща освобождавана група с подходящ халогениращ агент като например тиоHUAXAopug, сулфурилхлорид, пентахлорфосфоран, пентабромфосфоран или подходящ сулфонилхалид като например метансулфонилхлорид или 4-метилбензенсулфонилхлорид.

Междинни съединения с формули II и V могат също да бъдат получени чрез изграждане на Хет-пръстена от съответни междинни съединения, съдържащи циано, карбоксилна или хидразидна група съобразно подобни методи за циклизиране_?както е описано по-гсре_?за синтезата на Ι-а, 1-й, Ι-с и I-J , В някои случаи може да бъде желано да се защити хидроксилната група или аминогрупата на изходните съединения през време на реакцията на затварян^ на пръстена с подходяща защитна група. За междинните съединения с формула V получаването е описано . по-надолу.

Междинните съединения с формула V,където Хет- е 1,3,4-оксидиа зол-2-ил /У=0/ с формула /а/ или 1,3,4-тиадиазол-2-ил Д =5/ с формула могат да се получат чрез кондензиране на реактивоспособен хидразид с формула XXXII с opmoecmep формула XXII както е описано по-преди за получаването на L-a и 1-£.

R⁷-C(O-Ci421k )з

ХХП

ХХХП-а;У=О XXXH-f;Y=S

Междинните съединения с формула V,където Хет е 1,2,4-оксидиазол-

5-илов пръстен с формула /#/, като споменатите междинни продукти са представени с формулата V-6, могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула XXXIIL, където е водород или

С^алкил, с амидоксим с формула XXIII. Реакцията може да се извърза получаването на L-6.

Междинните съединения с формула V, в която Хет- е 1,2,4-оксидиазол-3-ил с формула /с/, като споменатите междинни съединения са представено с формулата V-c, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на междинно съединение с формула XXXIV с хидроксиламиа или с киселинна присъединителна сол на .същия и взаимодействие на така получения' амидоксим с карбоксилова киселина с формула XXIV или с функционално произ23 водно на същата, каго например халид, анхидрид или opmoecmep на същата.Реакцията може да бъде осъществена както е описано по-горе за получаването на 1-с.

NH₂OH. НС1 о

HO-C-R⁷

XXIV

Междинните сьединения с формула V,където Хет- е 1,3-оксазол4-ил с формула/¢/ /, като споменатите междинни съединения се представят с формулата V-с/, могат да се получат чрез взаимодействие на !

междинно съединение с формула XXXV с амониева сол с формула XXXVI в присъствието на ктселина, като например оцетна киселина.

Междинните съединения с формула V, където Хет- е 1,3-оксазол4-ил с формула ,'d/ или 1,3-тиазол-4-ил с формула /М могат да се получат, като междинно съединение, с формула XXXVII реагира с /тио/амид с формула XXXVIII в подходящ реакционно инертен разтворител като алкохол,напр. етанол. Във формулата XXXVII представлява реактив, освобождаващ група като хало напр. хлор, бром и подобни.

R⁴ R*

χχχνπ

XXXVm-d;Y=O xxxvm-h,Y=s

V-d;Y=O V-h; Y«S

Накрая, междинните съединения с формула V, където Хет е 1,3тиазсл-2-ил с формула /у/ могат да се получат чрез взаимодействие на тиоамид с формула XXXIX с кетопроизбодно на формула ХХХХ. Реакцията се осъществява .в подходящ реакционно инертен разтворител като алкохол,напр, етанол.

R⁴

XXXIX о

II + R-C-CH-W¹

I

R⁷ хххх

Междинните съединения с формула YIII могат да се получат като междинни съединения с формула XXVII реагират с пиридазин с формула П1₇като се използуват известни методи на N -алкилиране както бе описано по-горе.

N-N R1—V- W +
H-N NH
R2 R3	^-(СНР^
ПГ	XXVH

R*

N-N

N NH νιπ

Междинните съединения могат да бъдат подлагани на всяка друга известна процедура на трансформация на функционална група както бе описано преди за съединенията с формула 1.

Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията от настоящото изобретение ‘могат да се получат чрез прилагането на известни методи. Диастереомери могат да бъдат разделени чрез методите на физичесско разделяне като селективна кристализация и хроматографска техник^ напр. противопоточно разпределение, течна хроматография и подобни, и енантиомери могат да се разделят един от друг, като се спазват известни разделителни методи,например чрез селе тивна кристализация на техните диастереомерни соли с хирални киселини.

Чисти стесеохимично ::so:..twHH Фооми могат също да се полччат от съответните чисти стересхимично изомерни формл на подходящи изходни продукти, при условие ,че реакцията протича стереоспецифично. За предпочитане е, ако е желан спецефичен стереоизомер, споменатото съединение да бъде синтезиране по стереоселектизни методи за получаване. Тези методи изгодно използуват енантиомерно чисти изходни материали .

Съединенията с формула I, фармацевтично приемливите им присъединителни соли и стереомбрНите им форми показват противовирусна актиз нсст и са особено привлекателни благодарение на техния благоприятен терапевтичен индекс, резултат на приемливо ниска степен на клетъчна токсичност,комбинирана със задоволителна противовирусна активност. Прстивовирусните свойства на съединенията с формула I могат да бъдат доказани например посредством теста на минимална инхибираща пикорнавируси концентрация ДЯС/, илюстриращ полезната противовирусно действие на съединенията от настоящото изобретение.

Съединенията съгласно изобретението следователно са полезни агенти за инхибиране репликацията на вирусите.Съединенията с формуле I, фармацевтично приемливите им присъединителни соли и стереохимично изомерните им форми са активни срещу широк спектър от пикорнавируси включително ентеровируси^напр. Полиовируси, Коксакивируси, Еховируси, Ентеровируси^напр. Ентеровирус 70,и специално срещу многобройни щамове от риновируси,напр.Човешки Риновирус серотип HR Y -2,-3-,-4,-5, -6,-9,-14,-15,-29,-39,-51,-59,-63,-70,-72,-85,-86 и подобни.Голям брой съединения са активни също спрямо серотип HR Y-45, особено устой чив щам от риновируси.

Достойно за отбелязване предимство на съединенията от настоящото изобретение е, че те се метаболизират -по-бавно отколкото известнгте досега съединения. Вследствие на това , ефективна противовирусна концентрация от дадено съединение може да'се поддържа съществено по-дъл го време на мястото на прилагане.

От гледна течна на тяхното модно, локално ,както и системно^ противовирусно действие съединенията съгласно изобретението представляват полезни средства за потискане, борба с и предотвратяване на възпроизвеждането на вирусите. По-специално,създаден е мете; за лечение на вирусни заболявания в толлокръвни животни., страдащи от споменатите вирусни заболявания, по-спещталнс респираторни заболявания_?напр. обикновенна настинка, пневмония, бронхиолитис, херпангина и подобни, болести на ЦНС_?напр. парализа, асептичен менингит, енцефалит и подобни, сърдечни заболявания_?напр. перикардит, миокардит и подобни, чернодробни болести напр. хепатит и подобни, гастроинтест нални заболявания напр.диария и подобни, очни болести,напр. остър, хеморагичен конюнктивит и подобни, дерматологични заболявания,напр. екзантема, обрив, болести на ръцете,стъпалата и устата и подобни заболявания.Методът обхваща системно или местно прилагане към тсплокръ: ни'животни на противовирусно ефективно количество от съединение с формула I, фармацевтично допустима присъединителна сол или стереоизомерна форма на същото.Някои съединения от изобретението са особено полезни за лекуване на респираторни заболявания като обикновенна настинка, което се дължи на тяхната продължителна ин виво активност в ноояата или устната кухина.

Освен това, създаден е метод за третиране на вирусни заболявания у насекоми като например пчели,копринени буби и подобни.

Съединенията, обект на изобретението,могат да бъдат преработвани до различни крайни фармацевтични форми за системно или локално приложение. За да се приготви фармацевтичен състав съгласно настоящото изобретение, ефективно количество от дадено съединение, пс избор във форма на присъединителна сол, в качеството на активна съставка, се комбинира в интимна смес с фармацевтично приемлив носител, който носител може да приема широко разнообразие от форми в зависимост от желаната за приемане форма. Тези фармацевтични състави са же27 дателни форми за единични дози подхохящи специално за приложение овално, ректално, перкутанно, знтраназално, за парентерално инжектиране или за очно приложение. Например, при приготвянето на състави за орални форми на дозиране може да се използува всяка обичайна фармацевтична среда като например вода, гликоли, масла, алкохоли и подобни в случаите на орални течни препарати като суспензии, сиропи елексири и разтвори;

или твърди носители като нитгесте

лин, смазващи вещества, свързващи, вещества, дезинтегриращи агенти и подобни в случаите на прахове, пилули, капсули и таблети. Поради лекотата на приемане таблетките и капсулите представляват най-изгодната лекарствена форма, в които случаи очевидно се използуват твърди носители. За парентерални състави носителят сбикнсвенно е етерилна вода, поне в по-голямата си част, но могат да се включват и други съставки,например да се подобри разтворимостта. Разтвори за инжекции. например могат да се приготвят като носителят обхваща солеви разтвор, разтвор на глюкоза или смес от разтвори на соли и глюкоза.Суспензии ва инжектиране могат стщо да се приготвят, при които случай се използуват подходящи течни носители, суспендиращи агенти и подобн: Тук се включват и твърди препарати, които са предназначени да се превръщат непосредствено преди употребата в течни лекарствени препарати. В съставите,предназначени зг перкутанно приложение, носителят по избор съдържа подобряващ пенетрацията агент и/или подходящ омокрящ .

агент, по желание комбинира!-, с подходящи добавки с различна природа, в по-малки пропорции, които добавки не внасят значителен увреждащ кожата ефект.Такива добавки могат да улесняват приемането през кожата и/или могат да подпомагат получаването на желаният състав. Тези състави могат да приемат формата на кремове, лосиони, аерозоли и/или емулсии и могат да се включват в трансдермални форми от матричен или резервоарен тип, които са конвенционални форми за тази цел.

При съставите за местно приложение активната съставка за предпочитане е полутвърда както в уплътнените състави като мехлеми,кремове, желета, мази и подобни^които могат да се нанасят с тампон. Фарма28

цевтични състави,подходящи за местно приложение,могат да бъдат също под формата на капки,лосиони или аерозоли. Подходящите аерозоли/ препарати могат да съдържат разтвори и твърди вещества в прахообразна форма, която може да бъде комбинирана с фармацевтично допустим носител, като инертен сгъстен газ. Присъединителните соли на I, благодарение на повишената си разтворимост спрямо съответната си базична форма, очевидно са по-подходящи при приготвянето на водни състави.

В по-нататъшен аспект на изобретението, създадени са фармацевтични състави, които обхващат съединение с формула I, фармацевтично приемлива присъединителна сол или стереохимична изомерна форма на същата и циклодекстрин или негов дериват. Когато се приложат на мястото на инжектиране, такива базирани на циклодекстрина състави дават в резултат продължително и контролирано освобождаване на достатъчно високи концентрации от противовирусното съединение с формула I, в мястото на инжектирането, за поддържан период от време.

Такива състави са особено подходящи за третиране на локални вирусни инфекции и особено мукозни инфекции напр. назални или очни инфекции.

Циклодекстринът_?който може да се използува в току-що споменатите състави_?включва фармацевтично приемливи несубституирани и субституирани циклодекстрини известни.от литературата и по-специално' или /циклодекстрини или фармацевтично приемливи техни деривати. I Субституираните циклодекстрини,които могат да се използуват в изобретението,включват полиетери описани в /6/ включени тук за сравнение за дефиницията и методите за приготвяне. Най-общо ,несубституирани циклодекстрини взаимодействуват с алкиренов окис, за предпочитане под свръхатмосферно налягане и при повишена температура, в присъствието на алкален катализатор. Тъй като xugpokcuapynama на , циклодекстрина може да бъде субституирана с алкиленов окис, който от

своя стр^а може да реагира с друга молекула алклленов ски с,с_г е диета молна субституция /МС/ се използува за мярка за средния брой делове на субсгитуиращия агент за гл.-окозна единица. МС може да бъде по-голям ст δ и теоретично няма граница.

Други заместени циклодекстрини са етери, в които водородът на една или позече циклодекстринови xugpokcuzpynu са заместени с С^_^ алкил, хидроксиС^^алкил, карбоксиС^^алкимщили С^^алкилоксикарбонилС-^алк/л или смесени етери на същите.В частност, такива субститу ирани циклодекстрини са-етери₇в които водородът на една или повече циклодекегринови хидрокси групи е заместен с С-,алкил,хидрокси^2-4^{алкил или} кз-Р^оксиС^-ралкил или еще по-специално с метил, етил, хидроксиетил, хидроксипропил, хидроксибутил, карбоксиметил или карбоксиетил,

В предходните дефиниции терминът ”С^_^алкил се разбира,че вкл:-? чва, прави и разклонени наситени въглеводородни радикали, притежаващи om 1 дс 6 въглеродни атомй. като метил, етил, 1-метилетил, 1,1-диметилетил, пропил, 2-метилпропил, бутил, пентил, хексил и подобни.

Такива етери могат да се получат чрез взаимодействие на изходния циклодекстрин с подходящ Q-алкилиращ агент или със смес от такива агенти в концентрация избрана така, w да се получи желаният циклодекстринов етер.Цитираната реакция се извършва за предпочитане в подходящ разтворител, в присъствието на подходяща база.С такива етери степента на субституиране /ДС/ е средният брой на субституираните хидрокси функции за глюкозна единица, като ДС е следователно 3, иди по-малко.

В циклодекстриновите производни за употреба в съставите съгласно наетоящото изобретение ДС е за предпочитане в порядъка от 0.125 до 3, по-специално 0.3 до 2, още по-специално 0.3 до 1, и МС е в порядъка на 0.125 до 10, по-специално 0.3 до 3 и още по-специално 0.3 до 1.5.

Други източници,описващи циклсдекстрини за използуване в съставите съобразно настоящото изобретение и които дават насока за по

лучаването и характеристика на циклодекстрините, за вкарване на избрани агенти в кухината на циклодекстриновата молекула и за отреба та на циклодекстрините във фармацевтични състави, са следните: /7/, /8/, /9/, /10/, /11/,/12/,/13/,/14/,/15/,/16/,/17/,/18/ и /19/.

От особена полза за изобретението са ^-цжлсдекстриновите етери напр. диметил- р-циклодекстрина както е описан в /20 / и полиетерите, напр. хидроксипропил--циклодекстрина и хидроксиетил- (Ъ циклодекстрина. Такива алкилови етери може да бъде метиловия етер със степен на субституция около 0.125 до 3 напр. около 0.3 до 2. Такъв хидроксипропилциклодекстрин например може да се получи: чрез взаимодействие между ft-циклодекстрин и прспиленов окис и може да има стойност на МС от около 0.125 до 10 напр. 0.3 до 3.

В споменатите специфични базирани на циклодекстнина форми. моу лекулите на противовирусното съединение с формула I са заобиколени поне частично от циклодекстрин, т.е. действуващият агент влиза в циклодекстриновата кухина.

За да са получат казаните специфични базирани на циклодекстрин фармацевтични състави съгласно изобретението, избраното противовирусно съединение /или съединения / с формула I, фармацевтично допустима присъединителна сол на стереохимичноизомерна форма на същото се отлага в самата циклодекстринова молекула по методи,известни на специалистите за други активни агенти. В крайния/ състав молното съотношение на циклодекстрин:лротивовирусно съединение а ог около 1:1 до около 5Ή, по-специално около 1:1 до 2:1. Така, най-общо съставът се приготвя чрез разтваряне на циклодекстрина във вода и прибавяне на антивирусното съединение към този разтвор, за предпочитане при силно разбъркване и за предпочитане при температури в границите на 10°С до 50,°С, по-специално в областта от 15°С до 30°C и за предпочитане при стайна температура.

Ь крайните състави количеството nd ЕЦ1А J1 U 1 2_-· >1п d

сколо 2.5 дс 40/тегловнив частност около 2,5 до 2и %, по-сг.ециално 5 до 25 % или 5 дс 20 %, например около 10 %, количеството на активната съставка възлиза

по тегло, по-специално от 0.005 % дс около 0.075 %, още по-специално от 0.01 % до около 0.05 %, например около 0.025 %, като остана п-.у

лото е вода, предпазващи средства и всякакви ексцядиенти.

В частност , фармацевтичните състави могат да се състоят от

Λ вода, циклодекстрин и прстивовирусните агенти само ^без нужда от съ-разтворители като етанол или повърхностно активни вещества.

Прилагането на базирани на циклодекстрин състави от изобретенито може да стане чрез аерозол^напр. с пропилеят като азот, въглероден двуокис, фреон_?или без пропелент като помпен спрей, капки или полутвърди, като уплътнени състави,които могат да бъдат прилагани посредством тампон. В частни прилозкспия полутвърди състави като мехлеми, кремове, телове, мази и подобни могат да се използуват по обичаен начин.

За течните препарати от споменатите базирани на циклодекстрин състави може да се използуват която и да е от обичайните фармацевтични среди като например гликоли, масла, алкохоли и подобни, все пак в концентрации?по-ниски от нивото на дразнене. С оглед да се стабилизират готовите форми pEL може да увеличено или намалено чрез прибавяне подходящи киселини, бази или буферни системи,напр. цитратни, фосфатни буфери. Другите добавки обхващат субстанции които правят формите изотонични,напр. натриев хлорид, манитол, глюкоза и подобни. За препоръчване е още да. се прибавят предпазващи средства към формите като например живачни соли или комплексни соли,напр. фенилмеркуриацетат, нитрат, хлорид или борат, фенилетилов алкохол, етанол, пропилен гликол и подобни. Подходящи уплътнители за получаване гореспоменатите уплътнени състави обхващат поливинилови алкохоли, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулози, метилцелулс32 ;одсб

В зависимост от типа на вирусите, които трябва рат, споменатите на база на ЦИКЛОдекстрин Състави прилагани във вагината, носа, устата, очите, гробовете или ь бузите както и да се контролират вирусите , които не са навлезли в кръвния поток на пациента, напр. вируси,които са локализирани в муксзните мембрани на тялото. Базираните на циклсдекстрин състави ст изсбре тението са особено полезни на тези места не инфекция,където естествените защитни механизми препятствуват освобождаването на антивирус ни агенти през време на поддържан период дължащо се на ефективно елиминиране на активното съединение от мястото на инфекция. Такова елиминиране може да се дълги на клирънс дължащ се на ресничесто движение или секреция или чрез абсорбция.

Като част от същия или различен фармацевтичния състав може също да се включи активен противовирусно с различно освобождаване се осигури различен профил на активност, напр.

носител така,че да широк обхват от време, през което съставът да показва активност или добавката да поддържа ниско ниво в специално място през времето на освобождаване на циклодекстрина t Особено изгодно е да се приготвнт гореспоменатите фармацев-[ тични състави под форма на едични дози за удобство'у^т^п£ЩШ&§ст на i дозирането. Форми единични дози,както е използувано в спесификацията и претенциите,се отнасят до физически дискретни единици,подходящи за единично дозиране, като всяка единица съдържа предвари телно определено количество от активната съставка изчислена да даде желаният терапевтичен ефект заедно със. изискващия се тижен носител. Примери за. такива форми единични дози са /включително таблети с делителна [черта и филм-таблети/, пилули, сашети, вагинални таблети, разтвори за инжекции фармацевтаблетки капсули, или еуспензии, капки, чаени и супени лъжички и подобни и отделни кратни на същите.

Специалистите пс лечение на вирусни забелязания у тсплонръв?.. животни могат лесно да определят ефективното количество от представените по-нататък резултати от изпитанията. Най-общо приема се^че ефективното кол.ичество е от 0.001 мг/кг до 50' мг/кг телесно тегло, за предпочитане от 0.01 мг/кг до 10 мг/кг телесно тегло.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се илюстрира със следните примери като всички части, посочени в примерите, са тегловни.

А.Получаване на междинните съединения

ПРИмПР 1.

а/ Смес от 22&части пиперазин, 97 части етил 4-/3-хлорпрспокси/бензоат и 1044 части метилбензен се разбъркват в продължение на една нощ при температура на кипене под обратен хладник. След охлаждане реакционната смес се промива с вода /Зх/, суши се, филтрува се и се изпарява, като се получават 115.2 части /98.5%/ етил 4-/3-/1пиперазинил/пропокси/бензоат /межд.съед. 1/ По аналогичен начин ί се получава също етил-4-/2-/1-пиперазинил/етокси/бензоат/межд.съед. i 2 /.

б/ Към смес от 1.6 части натриев хидрид диспергиран в минерално масло /50 %/,и 71.2 части тетрахидрофуран се прибавя на капки разтвор от 2.64 части KL-хидроксипропанимидамид в 22.3 части тетрахидрофуран. След разбъркване в продължение на 1 час при стайна темпе ратура, на капки,се прибавя разтвор от 6.35 части от междинно съединение 1 в 40.0 части тетрахидрофуран. Разбъркването продължава една нощ при температура на кипене под обратен хладник. След охлаждане реакционната смес се излива в ледена вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрува и изпарява,като се получават 5.0 части /79.0%/ от 1-/3-/4-/3-етил-1,2,4-оксидиазол-5-ил/феноксипропил/пиперазин /межд.съед.З/.

По подобен начин са получени също:

2,6-дихлор-4-/3-етил-1,2,4-оксидиазол-5-ил/фенол с т.т.173.3°С /межд. съед.4/ и 2-хлор-4-/3-етил-1,2,4-оксидиазол-5-ил/фенол т.т.90.7°q /межд.съединение 5 /.

ПРИМЕР 2 .

Към смес от 29.9 части етил 4-хидроксибензоат и 316 части етанол се прибавят на порции 35.6 части натриев метоксид. След разбъркване в продължение на 1/2 час при стайна температура се прибавя на капки разтвор от 3 1.7 части N-хидрокси-пропанимидамид в 79 части етанол. Разбъркването продължава половин час при стайна температура и в продължение на една нощ при температурата на кипене под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря във вода. След неутрализиране с оцетна киселина утайката се филтрува и се суши. Тя се пречиства чрез колонна хроматография /HPLC; слликагел^^С!^/ /СНдОН 99:1 /. Елуатът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се разбърква в петролев етер. Утайката се филтрува и суши, като се получават 7.56 части /22.1 % / 4-/3-етил-1,2,4-оксидиазол-5-ил/фенол с т.т. 137.7°С /межд.съед.6/.

ПРИМЕР 3

Смес от 4.0 части 1^~хидроксипропанимидамид,2.9 части натриев метоксид, 94.8 части етанол и 25.3 части молекулно сито се разбърква в продължение на 15 минути при стайна температура. Прибавят се 7.5 части етил 4-/2,-/4-пиперидинил/етокси/бензоатмонохидрохлорид. и разбъркването продължава 12часа! при температурата на кипене под обратен хладник.Охладената реакционна смес се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се разпределя между вода и дихлорметан. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и*се изпарява,като се получават

6.5 части /89.9 % / 4-/2-/4-/3-етил-1,2,4-оксидиазол-5-ил/фенокси/етил/пиперидин /межд.съед. 7 /.

ПРИМЕР 4

Смес от 19 части Федразид, на 4-хидроксибензоената киселина и 89.8 части 1,1,1-триетоксипропан се нагрява под обратен хладник. в продължение на една нощ. След охлаждане утайката се филтрува, промива се с петролеветер д се суши,като се получават 23 части/96.7^/

/.

4-/5-етил-1,С,4-оксидиазол-2-ил/фенол /межд.съе

По подобен начин се получава също 4-/5-етил-1,3,4-т?1адиазс.

2-ил/фенол /межд.съед. 9 /.

ПРЙХР 5

Смес от 6.2 части Bl-4-дихидроксибензйнкарСоксиимидамид и 44.6

части тризтоксиметан се разбърква в продължение на една нощ при температура ма кипене под обратен хладник. Реакционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши_? филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография.· / силикател; CHCig/CHgOH 99:1 /. Елуентът от желаната фракция се пзпарява^като се получават 1.5 части /23.1 // 4-/1,2,4-окси- * ί диазол-3-ил/фенол /межд.съед. 10/. [

ПРИМЕР 6

Смес от 14.1 части 3,5-дихлор-Ц.,4-дихидроксибензенкарбоксимидамид, с.5 части прспаноилхлорид и 98 части пиридин се разбъркват в npc-j дължение на 4 часа при температура на кипене под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя между вода и дихлорметан. Органичният слой се разделя и се промива последователно с вода /2х/ и NaCt /разр./. Обединените водни слоеве се промиват с дихлорметан и след това се филтрузат през инфузорна пръст. След подкисляване с оцетна киселина, утайката се филтрува и се разтваря в дихлорметан. Този разтвор се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се прекристализира из смес от етанол и вода.Продуктът се филтрува и суши под вакуум при 50°С, като се получават 4.25 части/25.6// 2,6-дихлор-4-/5-етил-1,2,4-оксидиазол-3-ил/фенсл с т.т.125.7°С/междвнно съединение 11 /.

ПРИМЕР 7

Смес от 6.2 части 2-/4-хидроксифенил/-2-оксиетил пропаноат, 2.7 ч асти амониев ацетат и 52.5 части оцетна киселина се разбъркват в продължение на 6 часа при температура на кипене псд обратен хладник.

и^одъллйлва разбъркването още о часа дол температурата на кипене обратен хладник и в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива въз вода и утайката се филтрува, като се получава първа фракция от продукта. Водшят слои се екстрахира с мети бензен. Екстрактът се суши, филтрува се и след това се.обединява с фракцията от първия продукт. Общото количество се суши, филтрува се :: се изпарява,като се получават 3.8 части /66.9 % / 4-/2-етил-4~оксаз : лил/фенол /межд.съед. 12 /.

По подобен начин се получава също 4-/2-пропил-4-оксазолил/фенсл /междинно съединение 1 3, / λ1Ρ/Ιι'.χ·Ρ 8

Смес от 4.6 части 4-хидроксибензотисамид, 4.5 части 1—бром-2— бутанон и 79 части етанол се разбъркват в продължение на 5 часа при температурата на кипене под обратен хладник. След охлаждане ут^йх^-. та се филтрува и суши под вакуум при 50°C,като се получават 5.6 част;

/65.2 % / 4-/4_-етил-2-тиазолил/фенол хидробромид / межд.съед. 14 /. По подобен начин се получават също:

4-/5-етил-2-тиазолил/ф)енол /межд.съед. 15 / и 4_/4,5-диметил-2-тиазолил/фенол хидробромад с т.т.257.5 С /межд.съед. 16/.

ПРИМЕР 9>

Смес от 3.6 части пропантиоамид, 8.6 части 2-бром-1-/4-хидроксифенил/етанон и 79 части етанол се разбъркват в продължение на 7 часа при температурата на кипене под обратен хладник. Реакционната смее се концентрира до 1/4 от нейния обем и към остатъка се прибавя 2,2’— оксибиспропан. Утайката се филтрува и се разтваря във вода. След алкализиране с МП₄0Н продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува се и се изпарява,като се получават 3.3 части /40.2</

xi-T' yinjiP 10

116.6 части натриев карбонат и 2250 части трихлсрметан се прибавят на капки 119.4 части етилхлорсформиат. След разбъркване 4 часа при стайна

реакционната смес се ,и

О^ха.-. лч— ният слой се отделя, суши се, филтрува се и се изпаряза,като се получават 277 части / 100 % / етил 1-/етоксикарбсн^л/-4-пиперидинацетат /межд.съединение 18 /.

б/Смес от 168 части калиев хидроокис и 1000 части вода се разбъркват при 10°С. След затопляне до стайна температура се прибавят 249.4 части от междинното съединение . 18 и 400 части етанол . Разбъркването продължава една нощ. Разтворителят се изпарява и охладената утайка се разрежда с вода и се подкислява с хлороводородна киселина,като се поддържа температура ,по-ниска от 20°С. Продуктът се екстрахира с дихлорметан /2х 520 ч асти/ и обединените екстракти се промиват с вода, сушат се .филтрузат се и се изпаряват. Остатъкът се суспендира в хексан /2х/ и след това се втвърдява при разбъркване във 2,2?-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши^като се получават 170.7 части 1-/етоксикарбоЕил/-4-пиперп^тдиноцетна киселина /межд.съед. 19 /. :

с/ Към 960 части тионилхлорид се прибавят 155.15 части от междинно | съединение 19 при 10^сС. След разбъркване една нощ при стайна температура реакционната смес се изпарява. Остатъкът се дестилира,като се получават 157 части /93.3 % / етил 4-/2-хлор-2-оксиетил/-1-пиперидин— карбоксилат с т.к. 140-145°С при 1 33 Ра / межд.съед. 20 /.

д/ Смес от 157 части ст междинното съединение 20, 75 части 2,6-диметилпиридин и 1890 части тетрахидрофуран се хидрогенира под нормално ' налягане и стайна температура с 15 части катализатор паладий върху въглен 10 %. След като се поеме изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в лхло_х.> метан. хСЗг! разтвор cs ^доилна c разредена солна киселина /хи/ и вода, суши се , филтрува се ϊ се изпарява. Остатъкът се дестилира, като се получават 122.7 части /31.6 / / етил 4-/2-оксиетил/-1-пиперидинкарбоксилат.с т.к. 125-130°С при 133 Ра / межд.съед. 21 /.

е/ Смес ст 13.9 части от межг.инното съединение 21, 39.5 части метанол и 5 части калиев ацетат се хидропенира при нормално налягане при стайна температура с три части Ратен никел. След като се поеме изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря във пода и продуктът се екстрахира с мети: бензен. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява,като се получават 3.3 части /58.9 % / етил 4-/2-хидроксиетил/-1-пиперидлнкарбоксилат /междинно съединение 22 /.

j/ Смес от 8.3 части от междинно съединение 22 и 176 части 35 %-на хлороводородна киселина се разбърква един час при температура на кипене под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява,като се получават

6.1 части /89.8 % / 4-пиперидинетанол хидрохлорид,/межд.съединение 23 /. ПРИМЕР 11.

а/ Смес о? 6.1 части 3,6-дихлорпиридазин, 6.8 части от междинното съединение 23, 21 части натриев карбонат и 188. части Τί,ΪΙ-диметилформамид се разбърква една нощ при 60°С. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разпределя между вода и трихлорметан . Органичният слой се суши, филтрира се и се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография / силикагел, CHCtg/CHgOE 97:3/. Елуатът от желаната фракция се изпарява_>като се получават 5.2 части /52.5 % / 1-/6-хлор-3-пиридазинил/-4-пиперидинетанол /межд.съед. 24 /.

По подобен начин се получават също:

1-/6-хлор-3-пиридазинил/-4-пиперидинпропанол /межд.съед. 25 / 1-/6-хлор-3-пиридазинил/-4-пиперидинметанол /межд.съед. 26 / етил 4-/2-1-/6-метил-3-пиридазинил/-4-пиперидинил/етоксибензоат с т.т. 130.1°С /межд.съед. 27 / цис-1-’/6-хлор-3-пиридазинил/-3-метил-4-пеперидинетанол /межд.съед. 28 /

1-/3-Х':ор-3-п:^::дазл.п1л/-хексах::к.о-1Н-азепян-4-етансл/межд.съед. 30/

Като се използува леко променен метод за получаване са получени:

1-/6-метлл-3-п;цлдазизил/-4-пипе~лдлнщкпанол с т.т. с4.3°С/межц.зъед.

31// сместа се разбърква в продължение на 5 часа πρχ 1о0°С/;

1-/6_метил-3-пиридазин:1л/-4-пиперидинетанол с т.к. 99-100°С при 8 Fa /межд.съед. 32//сместа се разбърква 5 часа при 150°С/;

1-/6-метил-3 -пиридазинил/-4-пиперидинметанол с т.т. 120.1°С/межд.съе;

3//сместа се разбърква 5 часа при 150°С в ΪΙ,Ν-диметилацетамид/;

етил 4-/2-/4-/6-хлор-3-т.ридазлн?^тл/-1-пиперазинил/етокси/бензоат с т.т.

132.9°С /межд.съед. 3 4//сместа се разбърква 7 часа при 140°С/.

б/ Към 5.1 части тионилхлсрид се прибавя на капки разтвор на 5.2 части от междинното съединение 24. в 133 части дихлорметан. След разбъркване една нощ при стайна температура, реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разпределя между вода и трихлорметан. Органичният слой се суши, филтрува се и се изпарява, като се получават 5.3 части /94.8 / /

3-хлор-6-/4-/2-хлоретил/-1-диперидинил/пиридазин /межд.съед. 35 /.

По подобен начин се получават също:

3- хлор-б-/4-/3-хлорпропил/-1-пиперидинил/пиридазин /межд.съед. 36 /; 3 -/4-/2-хлоретил/-1-пиперидинил/-6-метилпиридазин/ межд.съед. 37 /;

4- /2-хлоретил/-1-/6-хлор-3~пиридазинил/хексахидро-1Н-азепин/межд.съед38/_: 3-хлор-6-/4-/2-хлоретил/-3-метил-1-пиперидинил/пиридазин/межд.съед. 39/ ^:· HF/S/iEP 12 а/ Смес от 7.5 части етил-3-/2-хидроксиетил/-8-азабицикло/3.2.1/ок- ⁵ тан-8~карбоксилат /получен както в /2/ и 127 части хлороводородна кисе- * лина се нагрява под обратен хладник в продължение на 1/2 час и след това се изпарява. Остатъкът се разтваря във зода и цялото количество се алкализира с КЮН. Продуктът се екстрахира с трихлорметан и екстрактът се промива, суши се .филтрира се и се изпарява,като се получават 5.1 час-i ти /99.6 % / 8 -азабицикло/3.2.1./октан-3-етанол /межд.съед. 40 /. ^! б/ Смес динение

40, 3.5 части натриев амид се карбонат и 188 части .N, Н-Диметилформ30°С. След охлаждане реакционната, смес се екстрахира с метилбензен и екстрактъ се прсмява с вода, суши се, филтруване и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез коленна хроматография /силикагел; CHCtg/CHgOH 97:3/. Елуатът ст желаната фракция се изпарява,като се получават 5.1 части /57.7 % / 8-/б-хлор-3-пиридазинил/-8-азабицикло/3.2.1/октан-3-етанол /междинно съединение 41/

По подобен начин се получават също:

8-/6-метил-3-пиридазинил/-8-азабицикло/3.2.1/октан-З-етанол/междинно съединение 42/ с/ Към охладена /в ледена баня/ смес от 4.8 части тионилхлорид и части дихлорметан се прибавя на капки разтвор от 5.1 части от междинното съединение 4 1 з 200 части дихлорметан. След разбъркване една нощ при стайна температура реакционната смес се промива с МН^ОН/разреден/, суши се ,филтрира се и се изпарява,като се получават 4.3части /79.1 % / 3-/2-хлоретил/-8-/6-хлор-3-пиридазинил/~8-азабицикло/3.2.1/октан /межд.съед. 43 /

По подобен начин се получава също:

-/2-хлоретил/-8-/6-метил-3-пиридазинил/-8-азабицикло/3.2,1/октан /междинно съединение 44 /.

ПРИМЕР 13 а/ Смес от 25.9 части цис-3-метокси-1-/фенилметил/-4-пиперидинетанол,получен съгласно /2/, и 198 части метанол се хидрогенира при нормално налягане и при 50°С с 3 части катализатор паладий варху въглен 10 %. След като се поеме изчисленото количество водород,катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява,като се получават 16.5 части /100 % / цис-З-метокси-4-пиперидинетанол /междинно съединение45/¹ б/ Смес от 7.7 части 3-хлор-6-метилпиридазин,8.5 части от межд.съеди41

Реакционната смес се разпределя между вода и дихлорметан. Органичния? слой се отделя, суши се,филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография /силлкагел;СНС1з/СЕзОН 97:3 /. Елуатът от желаната фракция се изпарява,като се получават 8.5 части/бЗ.в/, цис-3~метокси-1-/6-метилЗ-пиридазинлл/-4-.п1перидинетанол/межд.съе“. 46/

По подобен начин са получени:

1-/6-метлл-3-лиридазинил/-3 -пиролидинетанол /межд.съед. 47 / и

1-/6-метил-3-пиридазинил/-3-пиперидинетано?1 /межд.съед. 48 / с/ Към разбърквана и охлаждана /с ледена баня/ смес от 8 части тио нилхлорид и 66 части дихлорметан се прибавя на капки разтвор ст 8.5 части от междинното съединение 46 в 133 части дихлорметан. Разбъркване^· то продължава една нощ. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разпределя между МНдОН/разр./ и дихлорметан. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и се изпарява като се получават 8.1 части /8&.3 % / 3-/4-/2-хлоретил/-3-метокси-1-пиперидинил/-6-метилпиридазин /междинно съединение 49 /

ПРИМЕР 14 а/ Към разбърквана смес от 67 части 4-пиперидинметанол, 61 части К_лЖ-диетилетанамин и 750 части трихлорметан се прибавят на капки

64.5 части етилхлороформиат. Разбъркването продължава в продължение на 2 часа при температурата на кипене под обратен хладник. След охлаждане реакционната смес се промива с веда, cynur се, филтрува се и се изпарява,като се получават 75 части /70 % / етил 4-/хидроксиметил/-1-пипери#и динкарбоксилат / междинно съединение 50 / б/ Към разбъркван и охлаждан /ледена баня / разтвор от 46 части от междинното съединение 50 в 450 части трихлорметан се прибавят на капки 60 части тионилхлорид. След разбъркване една нощ при 20°С реакционната смес се изпарява. Остатъкът се съизпарява с метилбензен^като се получават 48 части /93.3 % / етил^ 4·- /хлорметил/-1-пиперидинкар42 бокснлат /междинно съединение 51 /.

с/ Смес от 10.3 части от междинното съединение 51 и ISO.5 чести хлороводородна киселина се разбъркват в продължение на 45 минути л~и температурата на кипене под обратен гладник. След охлаждане реакционната смес се изпарява₇като се получават 8.6 части /100// cfcec от 3—/2— хлоретил/пиролидин хидрохлорид и 4- /хлорметил/пиперидин хидрохлорид. /2:1/ /междинно съединение 52 /.

д/ Смес от 8.9 части от 3,6-дихлорпиридазин, 8.6 части от междинното съединение 52, 21.2 части натриев карбонат и 235 части М.К-диметилформамид се разбърква в продължение на една нощ при 65°С. Реакционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува се и се изпарява като се получават 12.2 части /99.1 % / смес от 3-хлор-6-/3-/2-хлоретил/-1-пиролидинил/-пиридазин и 3-хлор-6-/4-хлорметил- 1-пиперидинил/плридазин /2:1// междинно съединение 53 /

ПРИМЕР 15 ч

Еъм разбърквана и охлаждана /с ледена баня / смес от 7.1 части тионилхлорид и 66. части дихлорметан се прибавя на капки разтвор от

6.2 части междинното съединение 33 в 200 части дихлорметан. Разбърк- ¹ ването продължава една нощ при стайна температура. Реакционната смес < се изпарява и остатъкът се разпределя между КЕЕ^ОН и дихлорметан. Органичният слой се отделя, суши се ,филтрува се и се изпарява,като се получават 5.2 чадги /76.8 % / смес от 3-/3-/2-хлоретил/-1- пиродидинил/-6-метилпиридазин и 3-/4-хлорметил-1-пиперидинил/-6-метилпиридазин /1:1// междинно съединение 54 /

ПРИМЕР 16

Към разбърквана и охлаждана/0°C/ смес от 25.2 части етантисл и 39.9 части дихлорметан се прибавят 12 части алуминиев трихлорид. Раз— творът се оставя да се стопли до стайна температура и след това се прибавят 6.1 части 4-етил-5-/4-метоксифенил/изоксазсл. Разбъркване43 το πρπ стайна температура излива въз смес от ледена продължава една нощ. Реакционната смес се вода и клОрО-зодОрОдна киселина . Утайката

J 'S за се и се изпарява,като се получава първа фракция от продукта. Утайката⁴· се разтваря в КОН /разр./. След екстракция с 2,2’-оксибиспрспан, водният слой се подкислява и се отфилтрува втора фракция от продукта.

Общ добив; 5.6 части/ 98.6 / / 4-/4-етил-5-изоксазоллл/фенол/междинно съединение 55 /

Към охлаждана /с ледена баня / смес от 9.8 части хидроксиламин монохлдрохлсрид в 30 части вода и 119 части етанол се прибавят на капки 25.4 части натриев метоксид в метанол 30 % и след разбъркване 15 минути, разтвор от 12 части 3-хлдроксибутаннитрил в 79 части етанол. Общата смес се разбърква 1 час и се кипи под обратен хладник една нощ. След охлаждане, реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в трихлорметан и този разтвор се суши,филтрува се и се изпарява,като се получават 11 части /66,.5 % / БЕ,3-дихидроксибутанимидамид /межд.съед. 56 /.

11РЖ1ЕР 18

Смес от 2.4 части З-хлор-6-метилпиридазин, 5.7 части от междинното съединение 7 и 2.1 части натриев карбонат се разбъркват три часа при 140°С. След охлаждане реакционната смес се разпределя между дихлорметан и вода. Органичният слой се отделя, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография/силикагел; СНС1₃/СН₃0Н 98:2/. Елуатът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се прекристализира из 2-пропанол/2х/.Продуктът се филтрува и суши при 60°С,като се получават 0.7 части /9.4 %/ 3-/4-/2-/4-/3-еТил-1,2,4оксазол-5-ил/феноксиетид/-1 -пиперидинил/-6-метилпиридазин с т.т.122°с /съединение 5/.

пиридазлн,	2.47 части 4-/5-етил-1,5,4-окспдиазол-З-ил/фенол, 1.36 час-
ти натриев	карбонат и 94 части S, ϊ^-диметллацетамид се разбъркза ед-
на вощ при	110 С. След охлаждане ^едкдлонната смес се излива във во-

да. Утайката се отфилтрува, пробва се с вода и се разтваря в трихлорметан. Разтворът се суши, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография /слпкагел

ΟΗΟΙβ/ΟΗθΟΗ 97:3 /.

Елуатът от желаната фракция се изпаряза и остатъкът се прекрлсталлзире от 2-пропанон. Продуктът се филтрува и се суши, като се получават 1.7 части /3 3.2 % / 3 -/4-/2-/4-/5-етил-1,2,4-оксидиазол-3-ил/фено?.си/етил/-1-пиперлдинил/-6-метилпирлдазин с т.т. 125.3°С /съединение 6 /. ПРИМЕР 2Q

Смес от 5.6 части от междинното съединение 14, 4.8. части от междинното съединение 37, 5. части натриев карбонат и 141 части Т£,Т£-диметилформамид се разбърква в продължение на 5 часа при 110°С. Реакционната смес се излива във вода. Утайката се филтрува и се разтваря в дихлорметан. Този разтвор се суши, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография/ силикагелjCEgCIg/ /СН^ОН 98:2 /. Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се разтваря в дихлорметан. Разтворът се промива с NaOH, 10% суши се филтрува се и се изпарява. Остатъкът се прекристализира из 2-пропанол. Продуктът се филтрува и суши под вакуум при 50°С,като се получават 1.0 части /12.5 % / 3-/4-/2-/4-/4-етлл-2-тиазолил/фенокси/етил/-1~ пиперидинил/-6-метилпиридазин с т.т. 112.6°С /съединение 22 /.

ПРИМЕР gj.

Към охлаждана /ΙΟθΟ / смес от 4.4 части от междинното съединение 32, 3.8 части от междинното съединение 12, 7.5 части трйфенилфосфин и 66.8 части тетрахидрофуран се прибавя, на капки разтвор от 5 части ^дйетилазодикарбоксилат в малко количество тетрахидрофуран. След разбъркване една нощ при стайна температура реакционната смес

остатъкът се прзкристализира из 2-прспанол. Продуктът се

-/4-/2-/4-/2-етил-4-оксазолил/фенскси/етил/-1-пиперидинил/-6-метилпиридазин с т.т. 123.6°С /съединение 21 /

ΉΚΕλΕΡ 22

Иъм суспензии от 0.85 части натриев хидрид дисперсия 50 % и 44.5 части тетрахидрофуран се прибавят на капки 1.95 части KL-хидроксихексанимидамид и съед разбъркване един час при стайна температура разтвор на 5.1 части' от междинното съединение 27 в 44.5 части тетрахидрофуран. Разбъркването продължава една нощ при температура на кипене под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разбърква във вода зе 1/2 час. Утайката се филтрира, промива се с вода и се разтваря в дихлорметан. Тези разтвор се суши, филтрува се и се изпарява , а остатъкът се прекристализира из 2,2*-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши във вакуум при 50°С,като’се получават

2.7 части /41.3 %/ З-ьетил-6-/4-/2-/4-/3-пентил-1,2,4-оксидиазол-5ил/фенокси/етил/-1-пиперидинил/пиридазин с т.т. 111.1°С /съединение 12,· ПРШЕР 23

Смес от 3.1 части И-хидрокси-2-метилпропанимидамид, 2.0 части натриев етоксид и 79 чести етанол се разбърква 15 минути. Прибавят се 5.1 части от междинното съед инение 27 и разбъркването продължава една нощ при температура на обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разпределя между вода и дихлорметан. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и се изпарява и остатъкът се кристализира от 2-пронанол. Продуктът се отфилтрува, промива се с 2-пропанол и 2,2·- оксиблспропан и се суши при 60°С,като се получават <

1.7 части /27.8 % / 3 -млтил-6-/4-/2-/4-/3-/1-метилетил/-1,2,4-окси- '

V-· ......

диазол-5-ил/фенокси/етилА1-пиперидинил/пиридазин с т.т. 135.1°С /съединение 10; /.

По подобен начин се пслучена също 3-/4-/2-/4-/3-плклопропил-1,2,4 -оксидиазол-5-ил/фенокси/етил/-1-пиперидинил/-6-метилпиридазин,като се използува натриев метоксид вместо натриев етоксид с т.т. 143.8°С / съединение 7 /.

Съединенията изброени в таблиците 1,2,3 и 4 тук по-нататък са получени по подобен начин както в примерите,посочени в колонката Прим. .

Силната противовирусна.активност на съединенията с формула I е илюстрирана с данните,получени в следващите експерименти, които данни са дадени с цел да илюстрират, без да ограничават,изобретението нито по обхвата на чуствителните вируси,нито по обхвата на формула I. ПРЖЕР 24. Тест, за Минимална Йнхибираща пикорнавируси Концентрация.

Минималната инхибираща концентрация на съединенията от настоящото изобретение спрямо щамове на човешки риновирус /НЕ V /-2,-9,-14, -15,- 29,-39,-41,-42, -45,-51,-59,-63,-70,-72,-85,-86 и -89 се опре* деля чрез стандартен тест на намаляване на цитопатичния ефект както следва. Към всяка от 96-те ямки на 96 ямкова ихжкахи.микротитърна плака с тъканна култура се прибавят 60 мкл Охайо Хела-цел подържаща среда / Назална среда на Ийглс допълнена с 5 % Говежди Фетален Серум /ГФС/.Към две ямки се прибавят 60 мкд подходящ изходнн разреждане на съединение с формула 1 и се правят двукратни разреждания за да се покрие широк ред от концентрации от съединението.След това се прибавят 120 мкл от инфектиращия разтвор на вируса във Назална среда на Ийгълс с 2% буфер на Тхепес , 2% ГФС и 30 мМ М^С£> към всички ямки, с изключение на контролите .клетъчни и за съединенията.Споменатият инфекциозен вирусен разтвор има ТСГД^д стойност /Инфекционна Дсза за Тъканна Култура / от сколо 100.

ТС1Д50-стойността е дозата от вируси,която причинява цитопатичен ефект в 50 % от заразените клетки. 150 мкл от така получената смес вирус-съединение след това се прехвърля в микротитърна плака, съдържаща Охайо Хелла клетки,отгледани в поддържаща среда. ПодхоI .4/Таблица 1

Съед. No.	Πρ.; No.	R1	P	R4	R5	Het	Физични данни
1	19	CH3	2	H	H	—(i N-N	135.0°C 1
2	19	a	2	H	H	__H N-N	153.3°C
3	19	a	3	H	H	__H N-N	154.1°C
4	19	CH3	3	H	H	_^°^_c H N-N	151.1°C
5	18	CH3	2	H	H	i. N^c2h5 Ъл> N=< C2H5	122.0°C
6	19	CH3	2	H	H	125.3°C
Ί	23	CH3	2	H	H	N JT	143.8°C
8	22	CH3	2	' H	H	Н_^С(СНз)з	138.1°C
9	22	CH3	2	H	H	-A Чн,	132.9°C
10	23	CH3	2	H	H	N4 CH(CH3)2	135.1°C l
11 12	22 22	CH3 ' CH3	2 2	H H	H H	N c4H9	106.6°C 111.1°C

i

Съед. NO.	lip. No.	R1	P	R4	R5	Het	Физични данни
13	22	CH3	2	H	H		118.1°С
						C3H7 c
14	20	CH3	2	H	H	-< V-CA	138.7°С
					N-N
15	20	a	2	H	H	Ar nA	142.9°С
						C2H5
						Ό
16	21	CH3	1	H	H		147.7°С
						c2H5	!
17	21	a '	1	H	H	Ar nA	168.2°С
						c2h5
18	19	a	3	H	H	N c2H5 .0 —< ;n nA 9h ch2-ch-ch3	150.4°С
19	23	CH3	2	H	H		126.6°С
*
20	23	CH3	2	H	H		_z9'N NH2	209.6°С
21	21	CH3	2	H	H	^°^-C2 H5	123.6°С
22	20	CH3	2	H	H	s nA	112.6ОС
				•		. c2H5
23	21	CH3	2	H	H .		99.3°С
			1
24	21	CH3	2	H	H	AH2”’	155.9°С
25 .	20	CH3	. 2	H	H	—(ί^Ό xCHj .n —<^-С2И5	170.4°С
26	21	CH3	2	H	H t	113.9°С

-W-

Съед. No.	Пр. No.	R1	Р	R4	R5	Het	Физични данни
27	19	СН3	2	Н	н	N -< х>-с,н,	122.7°C
					N-0
28	21	СН3	2	Н	н	\т-с6н5	160.6°C
			•		N—0
29	20	сн3	2	а	а	Ό NA	136.8°C
						с2н5 гч
30	21	СН3	3	н	н	А	142.9°C
						С2Н5
31	20	СН3	2	а	н	CiHs .N	116.1 °C
32	20	сн3	2	а	а	123.6°C
1 N_^C2HS .
33	21	сн3	2	н	н	138.9°C
					N=Z
						CF3
						.N
34	21	сн3	2	н	н	—(ж Ό №/	171.4°C
35	21	сн3	2	•н	н	N-Y CH3 -^%-С3И7	175.9°C
36	21	сн3	2	н	н	99.8°C

Таблица 2

Съед. No.	Tip. No.	R1	R	X	P	Het	Физични данни
37	20	a	H	N	3	•-Й 1 C2lii	157.1 °C
38	22	Cl	H	N	2	: Ό nA c2hs	15O.6°C
39	21	a	CH3	CH	2	. c2H5	122.5°C cis
40	21	Cl	CH3	CH	2 .	c2H5	146.7°C trans
. 41	20	a	CH3	CH	2’	N=< C2H5 -Л nA c2H3 -Л* Ά	135.7 °C cis 1
42 43	20 20	CH3 CH3	OCH3 OCH3	CH CH	2 2	120.1°C cis 132.1°C cis

Таблица 3 '

N-N ^^<СН^ ' J /==

R¹—(/ \\—N CH—(CHjJj—0—ζ\ /у—Het \=/ <(СН₂)? A^A

Съед. ' No.	Πρ. . No.	R1	n	m	Het	( Физични данни
44	20	a	2	1	An: A2h,	152.5°C
45	21	CH3	2	1	A-£ / C2H,	128.8°C l

-Я-

Съед. No.	Пр. No.	R1	η	ш	Het	Физични данни
46	20	СН3	2	1	—(^N'O нЧсгн,	146.0°C
47	20	а	2	3	• с]н,	135.0°C
48	21	СН3	1	3	--(^ΝΌ ”4w. C2HS —^N'O N=< C2H5	194.5°С/На
49 50	21 20	сн3 а	1 2	3 3	123.5°C/HC1 1/2H2O 131.2°C

Таблица 4

R¹

Съед. No.	Пр» No.	R1	Het	физични данни
51	19	ch3	N-\		155.0°С
}			С2Н5		•
		.0
52	19	а	—<_λΝ nA „		165.5°С
			C2Hj
53	19	а	—(^Nx> N=<		164.4°С
			с2н5
54	19	сн3	—		147.4°С
			c2H5

/

4СНТаО ;,т тест. Плв.клте се инкуби^ат 3 до 5

ДНИ Лри

Ар на светлинен икроскоп,без да се оцветяват и се отчитат,когато вируси fl

Pj те контрол/ покажат 100 % цитопатичен ефект /С?Е/и повторното титриране на вирусите покаже,че TCIK^q стойностите са между 32 и 236 л са използувани в опита. ЕС^д-стойността за всяка сер?1Я вируссъединение се дилема като концентрация в й^/мл, която защитава 50 / от клетките от цитопатични ефекти, спрямо нетретираш.те контроли. В стандартния тест

съединенията са изпитвани спрямо две .тинии риновируси, първата състс да се от серотипсвете HR V -2,-23,-39,-35,-9,-15,-51,-59,-63,-89,-41 втората,състояща се от HR V -42,-45,-14,-70,-72 и -86.

®^'50“^сто®^{ностите за всеки} рдновирусен серотип и ефикасността на всяко съединение се определя с понятията Мед^-стойност и Мед2-стойност, които са средната стойност на ЕС^-стойностите на всички серотипове от първата и втарата линия респективно.

Следващата таблица дава резултатите от изпитването със съединенията от изобретението

Активност, на антириновирусните съединения

Съед. $	Мед1/п^ /мл /	Мед^/л^/мл/
1	6	44
5 ί	2.9	98
6	1.3	47
9	4	18
11	6	175
13	6.8	154
16	2	83
38	2.4	72
21 i	<0.5	20
22 '	1	203
25	8	105

166 >125

122 >125

Следващите лекарствени форгои са примери за тини н тични състави във форма на единични дози,подходящи за системно или локално приемане у топлокръвни животни съобразно настоящото изобрете-

ние.

’’Активна съставка/А.I./,както е използувано в тези примерите отнася до съединение с формула 1, фармацевтично приемлива,присъединителна с киселини сол ' или техни стереохимично изомерни форми. ПРИшЕР 25.. Капки за орален прием

500 г от Α.Ι. се разтваря в 0.5 л 2-хидроксипропанова киселина и 1.5 л полиетиленгликол [ при 60 - 80°С. След охлаждане до 3040°С се прибавят. 35 л полиетиленгликол и сместа се разбърква добре. След това се добавя разтвор от 1750 г натриев захаринат. в 2.5 л пречистена вода и докато се разбъркваме прибавят 2.5 л кокосов аромат и полиетиленгликол колкото е необходимо до обем 50 л,като се получава: разтвор за капки за орално приемане,съдържащ 10 мг/мл от Α.Ι. Полученият разтвор се напълва в подоходящи съдове.

UPKEEP 26 . Орални разтвори г метил 4-хидроксибензоат и 1 г пропил 4-хидроксибензоат се разтварят в 4 л вряща пречистена вода. В 3 л от този разтвор се разтварят първо 10 г 2,3-дихидроксибутандионова киселина и след това 20 г от A.I. Последният разтвор се обединява с останалата част., от предишния лазтвор и 12. л 1,2,3-пропантриол и 3 л сорбитол 70 % разтвор се прибавят към него. 40 г натриев захаринат се разтварят в 0.5, <.·

?лл есенция ст цариградско грозде. Последният разтвор се смесва с предишния, добавя се веда колксто е необходимо до обем ст 20 л,като се получава разтво; за орална употреба,съдълкащ 5 от АТ за чаена лъжичка /5 мл /.

Получен 1Ят разтвор се пълни в педхедяши съдъве.

ПИПЕР 27 . Капсули г ст A.I., 6 г натриев лаурилеулхат, 56 г нишесте, 56 г лактоза, 0.8 г колоидален силициквнов длоксид и 1.2 г магнезиев стеарат се разбъркват заедно и силно. Получената смес се пълни в 10С0 твърди подходящи желатинови капсули, като всяка съдържа 20 мг ст A.I. ПРа;юГ ио , филмтаблети

Получаване на таблетното ядро

Смес от 100 г от A.I., 570 г лактоза и 200 г нишесте се смесват добре и след това се навлажняват с разтвор от 5 г натриев додецилсулфат и 10 г поливинилпиролидон /Колидон-К-90.^в около 200 мл вода.

Мократа прахова смес се пресява суши и отново се пресява. След това се прибавя 100 г микрокристална целулоза /Авице^^ 15 г хидрогенирано растително масло /Стеротекс^Ьбщото количество се размесва добре и се таблетйра,кото се получават 10. 6Q0l таблети,всяка .съдържаща 10 мг от,активната съставка.

Филмиране.Към разтвор от 10 г метилцелулоза / Метоцел 60 75 мл денатуриран етанол се прибавя разтвор от г етилцелулоза / Етоцел ср$г в 150 мл дихлорметан. След това се прибавят 75. мл дихлорметан и 2.5 мл 1 ,2,3 -пропантриол.Стапя се 10 г полиетиленгликол и се разтваря в 75 мл дихлорметан. Последният разтвор се прибавя.към първия¹ и след това се прибавят 2.5 г магнезиев октадеканоат, 5 г поливинилпиролидон и 30 мл конц. оцветяващ разтвор/Опаспрей К-1-2109/, хомогенизира се сместа, и с нея се обвиват таблетите в апарат за филмиране,

ПРИУЕР 2Sb, Разтвор за инжекции

1,8 г метил 4- хидроксибензоат и 0.2 г пропил-4-хидроксибензоат зс;

т. След сх

Г-:'С

-,r

Λ ленгликол и 4 г от A.I. Разтворът се^охлажда до стайна те :eи се 'ТЛ като

A.I. за мл . Разтворът се сте лизира чрез филтруване / Фармакопея на ва в стерилни съдове.

ΠΡΗϊνίΕΡ· 30 Супозитории3L г Α.Ι. ве разтварят в разтвор от 3 г 2,3- дихидроксибутандионсва киселина в 25 мл по/иетиленгликол 400. 12 г повърхност неактивно вещество /СПАН®/ и трлглицериди /Витепсол 555®/ колкотс е необходимо до 300 г се стопяват заедно. Последната смес се размесва добре с първия разтвор. Така получената смес се излива в калъпи при температура 37-38 °C, за да се по мучат 100 супозитории, всяка съдържаща 30 nt от A.I ПРИ.2Р 31. Аерозоли а/ Към разтвор от 0.1 г хидрсксипропил- циклодекстрин / = 0.43, в 0.7 мл дестилирана вада се прибавят 730 мкг 0.1 1SL разтвор на солна i

киселина и 2.5 мг A.I. След разбъркване в продължение на 10 минути

при стайна температура, pH на така полученият разтвор се наглася на pH 5.5 чрез прибавяне на 0.1 N разтвор на натриев хидроокис. След това се прибавят последователно 4 мг натриев хлорид и 0.15 мг фенилмеркуриацетат и общото количество се разбърква за да се получи пълно разтваряне.След това се прибавя дестилирана вода към обем от 1.0 мл. Разтворът се пълни в стъклени бутилки затворени с механична помпа осигуряваща 0.1 мл при натискане при приемане.

б/ Към разтвор ст 0.1 г диметил -циклодекстрин в 0.7 мл дестилирана вода се прибавят 600 мкг 0.1 N. разтвор на солна киселина и 2 г.т A.I След разбъркване 10 минути при стайна температура, 10 мг поливинилалка хол се разтваря в сместа и pH на така получения¹ разтвор се наглася на pH 5.5 чрез прибавяне на 0.1 разтвор на натриев хидроокис. След това се прибавят последователно 4 ?.т

.i

нилетилов алкохол и ’общото количество се разбърква^ за да се получи пълно разтваряне. Прибавя се дестилирана вода,за да се получи обем от 1.0 мл,който сс напълва в стъклена бутилка,затворена с механична помпа спрей,осигуряващ по 0.1 мл при натискане при приемане.

I

Claims (7)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1-4 ^/редуктивно пиридазинамин с формула

VIII в която формула

N N-H , тп и Ή са определени по формула I с

VIII реагент по ,в? и Heir са определени по формула I и О=АЙ* представв която лява радикал с формула Н-Аit,където два гемииални водородни атома са заместени с кислород,в реакционно-инертен разтворител,като по този начин се получава съединение с формула 1-4? g/циклизиране на мевдинно съединението формула XI N—N x^CH^W

R>_(/ >==< Hch^w

XI в която R¹ $ ,В? , τη и η са определени по формула I,a W представлява реактивна освобождаваща група,с амин по формулата XII,

XII

- 64 където A^tjR⁴ ,r5 и Het са определени по формула 1,в реакционноинертен разтворител,като по този начин се получава съединение с формула 1-<С, b/взаимодействие на кетон с формула XIII

N-N

R*-< Vn \θ

R² R³

XIII

R² в която Б? ,R? ,τη и η са определени по формула 1,с илид с фор- хи където ,д5 _{й ca 0П}р_{еделени по} формула ΐ;Κθ и В? са арил или С^алкил.или Βθ е алкокси,a R? е СГ,като /В*Ц^Р=А?/с»- представлява радикал с формула Н-АEtc,където два геминални водородни атома са заместени с /Βθ/2Β?Ρ= в реакционно-инертен разтворител,и последващо редуциране на полученото по този начин междинно съединение

R²

R³

R⁵

XVII в присъствието на водород и катализатор в реакционно-инертен разтворител, за да се получи съединение с формула Ι-β ν /взаимодействие на алдехид с формула XIV

XIV

- 65 където , τη и η са определени според формула I с илид по формулата XVI

XVI в която R⁴ ,R⁵ и Het са определени според формула 1;Я⁸ и R⁹ са арил или лкил,или R® е алкокси,a R⁸ е 0“; и представлява радикал с формула Н- АСЙ- ,където два геминални водородни атома са заместени с /Ηθ^ΚθΡ^ и един метилен липсва,в реакционно-инертен разтворител, и последващо редуциране ма на така полученото междинно съединение с формула XVIII

N-N /==>Л⁴ ' V—N СН-СН=А1Г-О—ά λ—Het

R⁵ в присъствие на водород и катализатор в реакционно-инертен разтворител ,при което се получава съединение с формула I-jb;

j/взаимодействие на кетон с формула XIII

R¹

XVIII

N-N

R* N .^С~°

АсНгА

XIII

XIX в която R¹ ·$ $ ,τη ά η са определени според формула I с органометален реагент с формула XIX.

r< М Alk~O~^— Het

R^s където _{и са 0П}р_{еделени} съгласно формула I и М представлява метална група в реакционно-инертен разтворител и последващо дехидратиране и хидриране на така полученото междинно съединение

R¹

XX

- 66 в подходящ реакционно-инертен разтворител до получаване на съединение с формула I-J>;

{(/взаимодействие на алдехид с формула XIV ,

N-N

R¹—-/ V-N СН—СН >=< XIV ί- Ο Ο в която R ,R ,R ,ти η са определени съгласно формула I с органо метален реагент,последващо дехидратиране и редуциране на така полу ченото междинно съединение в подходящ реакционно-инертен разтвори- тел до получаване на съединение с формула Ι-βζ ^/кондензиране на хидразид с формула XXI

R*

Ν-Ν ^(СН^ —(' 7—N X

R² \з

Y

II сNH-NHj

XXI-a; Y = O XXI-f; Y = S в която В? ,R? ,Κ^ ,R⁵ , τη , n , X и АЙ it са определени съгласно формула I с ортоестер с формула Я⁷-С/0-С_?_₄алкил/₃ /XXII/,където R е определен съгласно формула 1,в реакционно-инертен разтворител, като по този начин се получава съединение с формула

ЧЕ¹

N-N

R¹

R

N X—Aik—О ,I-a;Y»O

1-4.

като по този начин се приготовлява съединение с алкилиране на

1. Антипикорнавирусни пиридазинамини с формула

R⁴ негова кисела адативна сол или негова стереохимично изомерна форма, в което един или два въглеродни атома на групите в частта могат да бъдат заместени 6 С^-^алкил,С^_₄алкилокси или два въглеродни атома от СЕр групите могат да бъдат мостово свър- зани с Cg_₄ алкандиилов радикал;

X представлява СН или bi ;

тип поотделно и независимо представляват 1,2,3 или 4_;като сумат; от W и и е 3,4 или 5;

R представлява водород, С^-^алкил, хало, хидрокси ,_;трифлуорометил ,циано, С^^алкилокси, С^_^алкилтио ^^алкилсулфинил, ^алкилсулфонил, С^^алкилоксикарбонил,С^^алкилкарбонил или арил;

В? и Вр поотделно и независимо представляват водород или С^^алкил; представлява С^_^алкандиил;

_4 _5

R и R поотделно и независимо представляват водород,С^алкил или хало и Herb представлява

N—N (а), ,Ν, (с), алкил; арил; арил С^^алкил; С^^алкилоксиС^^алкил; Сд^циклоалкилС^^алкил;трифлуорометил или амино;

- 58 йсеки радикал R⁷ поотделно и независимо представлява водород;С^ал· кил; С₃_£циклоалкил; арил; арилС ^алкил; С-^алкилоксиС ^алкил; трифлуорметил; и всяка арилова група поотделно и независимо представлява фенил или фенил,заместен с I или 2 заместителя,поотделно и независимо подбрани от хало, С^-^алкил, трифлуорметил, С^-^алкилокси или хидрокси.

2. като сумата от m и ύ\ е 3,4 или 5;Е? е водород,С^далкил или хало; двата радикала S? и R^ са водород;кЛа поотделно и независимо водород или хало.

2.Съединение съгласно претенция Ί,β което тп е £,2 или 3,аи е Ί или

3-/4-/2-/4-/2-етил-4-оксазолил/фенокси/етил/-1-пиперидинил/-6~ метилпиридазин, или тяхна фармацевтически приемлива кисела адитивна сол.

13.Метод за инхибиране,борещ се срещу или предотвратяващ репликацията на вируси в топлокръвни животни чрез системно или външно приемане на антивирусно ефективно количество от съединението с формула I съгласно всяка от претенциите от I до 12.

44. Антивирусен състав,съдържащ инертен носител и като активна съставна част ефективно антивирусно количество от съединение с формула I съгласно всяка от претенциите от I до 12.

45. Състав съгласно претенция 44,допълнително съдържащ циклодекстрин или негово производно съединение.

46. Съединение с формула II, неговата кисела адитивна сол или неговата стереохимично изомерна форма,в което един или два въглеродни атома в групите CHg на частта —N X— могат да бъдат заместени с С^₄алкил,С^^алкилокси или два въглеродни атома от групите CHg на споменатата част могат да бъдат мостово свързани с (^^алкамдиилов радикал;

Σ е СН или N ;

символите тп и τι поотделно и независимо имат като сумата от тп и τι е 3,4 или 5;

Alt представлява С^^алкандиил;

_4 _5

R и R поотделно и независимо представляват хало' и Het представлява

N---N (а), N 4-_R6 (b), N=J—R⁷ (с), стойност Я,2,3 или 4, водород, С^^алкил или

R⁷

R⁷

R⁷

R⁷—1!---Lr7 (с), където R⁶ представлява водород^^алкил^хидроксиС^алкил^С^циклоалкил^рил^рилС^алкил^^алкилоксиС^алкил^С^циклоалкил С^_^алкил;трифлуорметил или амино;

(0.

R⁷

- 61 η всеки радикал R поотделно и независимо представлява водород; С^_₃ал· алкил;алкилок си алкил;

Сд_^циклоалкилС^_₄алкил или трифлуорметил; и всяка арилова група поотделно и независимо представлява фенил или фенил,заместен с един или два заместителя,поотделно и независимо подбрани от хало,С^^алкил, трифлуорметил, С^^алкилок си или хидрокси.

47.Метод за получаване на химично съединение с формула I съгласно всяка от претенциите от I до 12,характеризиращ се с: а/Ц -алкилиране на амин с формула II

ΙΓ където R⁴ ,$5 , η и Hetса със стойности, опре де лени по формула IjC пиридазин по формула III

III в която реактивна освобождаваща група по избор в реакционно-инертен разт ворител;

в/ 0 — алкилиране на фенол с формула V

Het

Het в която R⁴ и формула IV са определени по формула I с пиридазинамин по n-n ,в която

R* R3 | ? ,Х,А11с,ти п са определени по формула 1,а представлява реактивна освобождаваща група в реакционно-инертен разтворител;

- 62 V с/ Ο - алкилиране на фенол с формула V

R^{4 H_o}XL^~^Ha

R⁵ в която R⁴ ,r5 и Het са определени по формула I с алкохол по формула VI,

N X-AIk-OH

Нсн^

VI

N-N

R² R³ в която R¹ ,R² JR³ ,Х,аОс,тпи n са определени по формула I в при- съствието на смес от диетил азодикарбоксилат и трифенилфосфин в безводен реакционно-инертен разтвврител;

d/ 0 - алкилиране на алкохол с формула VI

N-N /ЧСНгк-^ ί ^R 2—N X-AJk-OH ( .Η. I « в която R¹ J? ,X,Alfc , rn и π са определени по формула I с реагент по формула VII,

VII в която R^ ,R⁵ _и Hetca определени съгласно формула 1,а V/ представлява реактивна освобождаваща група в реакционно-инертен разтворител е/ N - алкилиране на пиридазинамин с формула VIII

N-N

R³

N N-H

Schjv/

VIII

3-метил-8~/4-/2-/4-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенокси/етил/-1пиперидинил/-пиридазин,

3-/4-/2-/4-/5-етил-1,2,4’-оксадиазол-3-ил/фенокси/етил/-4-пипериданис

-пиридазин,

3-/4-/2-/4-/3-етил-4,2,4-оксадиазол-5-ил/фенокси/етил/-1-пиперидинш

3. Съединение съгласно претенция 2,в което X е N ;в радикалите /а/, /Ь/,/с/ и /|/ R⁶ или R? е С^алкил,трифлуорметил,фенил,Сд^циклоалкил или амино;или в радикалите Д/,/е/,/а/ и /V единият В⁷ е С^далкил,докато другият R' е водород или С^алкил.

4 ο Ч в която R ,R , ти и n са определени съгласно формула I с реаf гент по формула IX

R⁴

- ез в която R⁴ ДС* и He“t са определени по формула 1,а V/ представлява реактивна освобождаваща група в рекционно-инертен формула разтворител

4. Съединение съгласно претенция 3,в което X е N ;w и ή са със стойност 2;А?1 е метандиил,етандиил или пропандиил;В? е метил,хлор или бром;В? й $5 са водород,a Het е радикал по формула /6/ или /оДквде-i е 7 то R или R е етил. j

I

5. Съединение съгласно претенция 2,в което X е СН;в радикалите /а/, /Ь/,/с/ и /^/ В? или R⁷ е Cj-далкил,трифлуорметил,фенил,Сз__ециклоалкил или амино;или в радикалите /ά/,/е/,/^/ и/й/единият В? е Сд_д алкил,докато другият R е водород или Сд_далкил.

-6-метилпиридазин,

6. Съединение съгласно претенция 5,в което X е СН; Alic е метандиил, I етандиил или пропандиил;В? е метил,хлор или бром*,гпе 1 или 2,апе 2‘,R⁴ и R⁵ са водород или хлор и в радикали /а/Jb/ Jz/ J^/ Я⁶или R⁷ е етил или трифлуорметил,а в /d/,/e/,/<j/,/h/ единият В⁷ е етил.докато другият R е водород или етил.

7. Съединение съгласно претенция 6,в което X е CHJR⁴ е метил или хло]? w и и са 2*,R⁴ и Й⁵ са водород и в радикали/а/ ,/&/ ,/с/ ,Ζ^/R⁶ или R⁷e етил,а в /с1/,/е/,/д/,А/единият R⁷ е етил,а другият R⁷ е водород.

8.Съединение съгласно претенция 5,в което X е СН;а групите CHg от радикала не са заместени.

9.Съединение съгласно претенция 8,в което

Atk е етандиил;Не£ е радикал по формула /а/, в която R? е етил, или радикал по формула /6/, в която Κθ е метил,етил или бутил, или радикал по формула /с/,в която

R е метил,етил или пропил.

10.Съединение съгласно претенция 8,в което Ail е етандиил;а Het е радикал по формула /о!/,в която единият R? е етил или пропил,а другият R⁷ е водород, или радикал по формула /е/,в която единият R⁷e етил,а другият R е водород,като особено предпочитани са радикали тип /А/.

II.Съединение съгласно претенция 8,в което Ail е етандиил^а Het е радикал по формула Д/,ъ която R? е етил,или радикал по формула /а/, 7 7 в която единият R е метил или етил,а другият R е водород или меп тил, или радикал по формула /К/»в която единият Е/ е етил,а другият 7

В е водород.

12.Съединение съгласно претенция I,което представлява

7-f;Y«S тп/взаимодействие на междинно съединение с формула XXI-k (

ί t

'-A-MOR'»

I ,в?,^,в.⁴,к⁵ >τπ , η ,r и ktk са определени съгласно формуе водород или С^^алкил с амидоксим по формулата XXIII

N-N

R*

N X—Aik—O

Чсн^

XXI-b в която В? ла I,a Β?θ nh₂

I

HO-N=C-R⁶

XXIII където Κθ е определен съгласно формула 1,в реакционно-инертен разтворител,като по този начин се получава съединение с формула

N X- е

η/взаимодействие на междинно съединение с формула XXI-c

N-N /

R² R³ R⁵

Ш-с в която »n .х и АбЬ са определени съгласно формула I с хидроксиламин или негова кисела адитивна сол и взаимодействие на така получения амидоксим с карбоксилна киселина с формула HOOC-R? /XXIV/,където R? е определен съгласно формула 1,в реакционно-инертен разтворител,като по този начин се получава съединение •S&teAiK·, с формула 1-6;

R*

N-N

R⁴

N X—Aik—О

R⁷

I-c или по избор превръщане на съединенията с формула I във всяка друга известна функционална група съгласно известните методи за превръщане и,ако е желателно,превръщане на съединенията с формула I в терапевтично активна,нетоксична кисела адитивна сол чрез третиране с подходяща киселина или,обратно,превръщане на киселата адитивна сол в свободна основа посредством алкален хидроксид·,u/uau получаване на стереохимично изомерни форми на същите·