JPH0347181A - 抗ライノウイルス性（チオ）モルホリニル及びピペリジニルアルキルフエノールエーテル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 ヨーロッパ特許！０．１５６．４３３１：オイテは、抗
ウィルス的に活性なピリダジナミンを記している。その
他の抗ウィルス剤は米国特許筒４゜４５１．４７６号、
ヨーロッパ特許環０．１３７゜２４２号及びヨーロッパ
特許環０．２０７．４５３号中にも記されている。

本発明の化合物は、従来は開示してない具合に置換しで
ある（チオ）モルホリニル又はピペラジニル部分を含有
するという事実によって且つ特にそれらの有利な抗ライ
ノウィルス性によって、上記の公知の化合物とは異なっ
ている。

本発明を要約すれば、抗ライノウィルス性を有する新規
（チオ）モルホリニル及びピペラジニルアルキルフェノ
ールエーテル、活性成分としてこれらの化合物を含有す
る組成物、これらのウィルスによって生じた病気にかか
った温血動物中のウィルスの増殖を抑制し、それと戦い
又はそれを予防するための方法を提供する。

発明の説明 本発明は式 の（チオ）モルホリニル及びピペラジニルアルキルフェ
ノールエーテル、その付加塩及びその立体化学的異性体
形態に関するものであり、上式中でＨｅｔは式 の複素環であり、ここで Ｒ＠は水素、Ｃｌ−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキロキシ、ｃ
ｔ−ａアルキルチオ、Ｃｌ−４アルキルスルフイニル、
Ｃ３１アルキルスルホニル、Ｃト、アルキロキシカルボ
ニル、Ｃ，〜４アルキルカルボニル又はアリールであり
： Ｒ７及びＲ１はそれぞれ独立して水素又はｃ、−４アル
キルであり； Ｒ″は水素、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、トリフ
ルオロメチル又はアリールであり；ＲＩＯは水素、ハロ
、アミノ又はニトロであり；Ｒ１１は水素、ＣＩ〜、ア
ルキル、ｃｌ〜、アルキロキシカルボニル又はアリール
であり： ｍはＯｌｌ又は２であり； ＸはＯｌＳ又はＮＲ’であり、ここでＲ８は水素、Ｃ１
〜、アルキル又はアリ〜ルｃｌ〜、アルキルであり　　
； ｎは１〜４の整数であり； Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ｃ、〜。

アルキル又はハロであり；且つ Ｒｊは水素、ハロ、シアノ、ｃＩ〜、アルキロキシ、ア
リール又は−ＧＯＯＲ’であり、ここでＲ６は水素、Ｃ
Ｉ−、アルキノ呟アリールＣ８〜、アルキル、Ｃ１〜、
シクロアルキルＣ１１アルキル、Ｃ８，アルケニル、Ｃ
，，アルキニル又はＣ３〜、アルキロキシＣ１〜４アル
キルであり；あるいはＲ３は式％式％（） ＲＩ　２及びＲｌ　３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ
３〜、アルキル、アリール又はアリールＣ１〜４アルキ
ルであり、 ここで各アリールは、場合によっては、それぞれ独立し
て、ハロ、ＣＩ−、アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ
１〜４アルキａキシ又はヒドロキシから選択したｌ又は
２の置換基で置換しである、フェニルである。

上記の定義中で用いるときに、゛ノ１０”の用語は包括
的ｌこフルオロ、クロロ、ブロモ及びイオドであり；　
“Ｃ，−４アルキル”の用語は、たとえば、メチル、エ
チル、プロピル、ｌ−メチルエチル、ブチル、１．１−
ジメチルエチルなどのような、１〜４炭素原子を有する
、直鎖及び枝分れ鎖飽和炭化水素基を意味し；　“Ｃ１
〜、シクロアルキル”の用語はシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味し；
　“Ｃ１〜ラアルケニル”の用語は、たとえば、２−プ
ロペニル、３−７’テニル、２−ブテニル、２−ペンテ
ニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなど
のような、一つの二重結合を含有し且つ３〜５炭素原子
を有する直鎖及び枝分れ鎖炭化水素基を表わし；”Ｃ３
〜６アルキニル“は、たとえば、プロバルギル、２−ブ
チニル、３−ブチニル、２−ヘンチニル、３−ペンチニ
ル又は４−ペンチニルのような一つの三重結合を含有し
且つ３〜５炭素原子を有する直鎖及び枝分れ鎖炭化水素
基を表わし、且つＣ１〜、アルケニル又はＣＳ−Ｓアル
キニルがヘテロ原子上で置換しであるときは、該Ｃ１〜
。

アルケニル又はＣ３〜、アルキニルの該ヘテロ原子に結
合した炭素原子は飽和していることが好ましい。

式（Ｉ）の化合物はその構造中にケト−エノール互変異
性系を含有することができ、従って該化合物は、それら
のケト形態でもエノール形態でも存在することができる
。式（Ｉ）の化合物中の該互変異性体形態は本発明の範
囲内に包含させるべきである。

上記のような該付加塩は、式（ｒ）の化合物が形成する
ことができる、治療的に活性な、且つ特に、薬学的に許
容できる無毒の付加塩形態から成ることを意味する。酸
付加塩は塩基形態を、適当な酸、たとえば塩酸、臭化水
素酸などのようなハロゲン化水素酸、及び硫酸、硝酸、
りん酸などのような無機酸；あるいは、たとえば、酢酸
、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、２−ヒドロキシプロパ
ン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパ
ンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオ
ン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブ
タンジオン酸、２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸、
２−ヒドロキシ−１，２゜３−プロパントリカルボン酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサ
ンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−
２−ヒドロキシ安息香酸などのような有機酸によって処
理することにより便宜に取得することができる。逆に塩
形層はアルカリを用いる処理によって遊離の塩基形態に
転化させることができる。、Ｍ性のプロトンを含有する
式（Ｉ）の化合物もまた適当な有機及び無機塩基を用い
る処理によって、治療的に活性な、且つ特に薬学的に許
容できる無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化するこ
とができる。適当な塩基塩形態は、たとえば、アンモニ
ウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、たとえば、
リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム塩など、有機塩基による塩、ｊ；とえばベンザチ
ン、Ｎ−メチル−〇−グルカミン、ヒドラバミン塩、及
び、たとえば、アルギニン、リジンなどのようなアミノ
酸による塩を包含する。酸付加塩という用語は、式ＣＩ
）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加
形態をも包含する。そのような形態の例は、たとえば水
和物、アルコラードなどである。

式（Ｉ）から、本発明の化合物は、その構造中に、少な
くとも一つの不斉炭素、すなわち、（チオ）モルホリニ
ル又はピペラジニル核の２−位に位置する置換した炭素
原子を有していることは明らかである。この中心の絶対
配置は立体化学的指示記号Ｒ及びＳで指示することがで
きるが、このＲ及びＳ表示は、ピュアアンドアプライド
ケミストリー　１９７６．４５．１１〜３０中に記載の
法則に従う。他のことわりがない限りは、化合物の化学
的表示は可能なすべての立体化学的異性体形態の混合物
を指示し、該混合物は基本分子構造のすべてのジアステ
レオマー及びエナンチオマーを含有する。式ＣＩ）の化
合物の立体化学的異性体形態は、いうまでもなく、本発
明の範囲内に包含させるものとする。

式（１）の特定の化合物は、ＨｅｔがＲ６は水素、ＣＩ
〜、アルキル、ＣＩ〜、アルキルチオ、７〜口、Ｃ３−
４アルキルスルフイニル又はＣ３〜、アルキルスルホニ
ルであり、且つＲ７及びＲｏは共に水素である場合の式
（ａ）の基；あるいはＲｏが水素、ハロ、Ｃ４〜、アル
キル、アミノ又はアリールを表わしている場合の式（ｂ
）の基；あるいはＲＩＯが水素、ハロ又はニトロを表わ
し且つＲ１１が水素又はＣ０〜、アルキロキシカルボニ
ルを表わす場合の式（ｃ）の基；あるいはｍが２である
場合の式（ｄ）の基である場合の本発明内の化合物であ
る。

その他の特定の化合物はＲ１とＲ２がそれぞれ独立して
水素又はハロであり；且つ／又はＲ３が式−ＧＯＯＲ’
の基であり、ここでＲ４はＣ＋＋ａアルキル、Ｃ３−１
アルケニル、Ｃ３〜、アルキニル又は０１〜．アルキロ
キシＣ３〜、アルキルを表わし、又はＲｓは式（ｅ）、
（ｆ）　、（ｇ）　、（ｈ）又は（ｉ）の複素環であり
、その中でＲＩ！及びＲＩｓはそれぞれ独立して水素又
はＣ１〜、アルキルを表わし、該Ｒ３は好ましくは４−
位置に位置している場合の本発明内の化合物である。

上記のサブグループの中で、式（Ｉ）中でＨｅｔｌｌ　
Ｒ’がＣ１〜、アルキル、ハロ又はＣｌ−４アルキルチ
オを表わす場合の式（ａ）の基あるいはＲ１が０１〜．
アルキル又はハロを表わし；且つ／又はＲｏ及びＲ２は
共に水素であり；且つ／又はＲ３は式（ｈ）のＣｌ−４
アルキロキシカルボニル又はｌ、２゜４−オキサジアゾ
ール−５−イルであり、ここでＲ目はＣ３−４アルキル
であり；且つ／又はｎは１１２又は３である場合の式（
ｂ）の基であるときの式（Ｉ）の化合物が好適である。

一層好適な式（１）の化合物は、式（Ｉ）中でＨｅｔは
Ｒｏがメチル、クロロ、ブロモ、イオド又はメチルチオ
を表わしている場合の式（ａ）の基、又はＲｏがメチル
、クロロ、ブロモ又はイオドを表わし、且つ／又はｎが
１又は２である場合の式（ａ）の基であるときの式（Ｉ
）の化合物である。

本発明内の特に好適な化合物は、上記の一層好適な化合
物においてＨｅｔはＲ１がイオド、ブロモ又はメチルチ
オを表わしている場合の式（ａ）の基；あるいはＲ”が
メチル又はブロモを表わし：ｎは２であり、且つＲ３は
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又は３−エチ
ル−１，２゜４−オキサジアゾリル−５−イルである場
合の式（ｂ）の基であるときの該−層好適な化合物であ
る。

本発明内のもつとも好適な化合物は４−　［２−［４−
（６−イオドー３−ピリダジニル）−２−モルホリニル
１エトキシ］安息香酸エチル、４−［２−［４−［６−
（メチルチオ）−３−ピリダジニル］−２−モルホリニ
ル］エトキシ］安息香酸エチル、それらの立体化学的異
性体形態及び薬学的に許容できる付加塩から選択する。

式（Ｉ）の化合物は一般に式（ＩＩＩ）のアミンを公知
のＮ−アルキル化方法に従って、式（ＩＩＩ）の複素環
化合物と反応させることによって製造する。

（ＩＩＩ） 上式及び後記の反応スキームにおいて、Ｗは、たとえば
、ハロ、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、イオドの
ような適当な反応性の脱離基を表わし、あるいは場合に
よってはＷはスルホニロキシ基、たとえば、４−メチル
ベンゼンスルホニロキシ、ベンゼンスルホニロキシ、２
−す７タレンスルホニロキシ、メタンスルホニロキシ、
トリフルオロメタンスルホニロキシなどの反応性脱離基
であってもよい。

Ｎ−アルキル化反応は、場合によっては、たとえば、水
；芳香族溶剤、たとえば、ベンゼン、メチルベンゼン、
ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、メトキシベンゼン
など；Ｃｔ−ａアルカノールたとえばメタノール、エタ
ノール、ｌ−ブタノールなど；ケトン、たとえば２−プ
ロパノン、２−・ブタノン、４−メチルペンタノンなど
；エステル、たとえば酢酸エチル、γーブチロラクトン
など；エーテル、たとえば１．１’−オキシビスエタン
、テトラヒドロフラン、ｌ，４−ジオキサンなど；極性
非プロトン溶剤、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、ピリジン、１．３−ジメチル−３．４．５．６
−テトラヒドロ（ＩＨ）−ピリミジノン、１．３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン、ｌ　、　ｌ　、３　、３
−テトラメチル尿素、ｌ−メチル−２−ピリミジノン、
ニトロベンゼン、アセトリニトリルなど；又は、これら
の溶剤の混合物のような反応不活性溶剤中で、反応成分
を混合することによって具合よく行なうことができる。

場合によっては、たとえば、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、カル
ボン酸塩、アルコキシド、ヒドリド又はアミド、たとえ
ば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、醜化カルシウム、酢酸ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミドなどのような適当な無機塩基、あるいは、た
とえば、第三アミン、たとえばＮ，Ｎ−ジエチルエタン
アミン、Ｎ−　（１−メチルエチル）−２−プロパンア
ミン、４−エチルモルホリン、ｌ，４−ジアザビシクロ
［１１２］オクタン、ピリジンなどのような有機塩基の
添加によって反応の過程で生じる酸を取り上げることが
できる。ある場合には、よう化物塩、好ましくはアルカ
リ金属よう化物、又はクラウンエーテル、たとえば１．
４．７。

１　０、１　３．１　６−ヘキサオキサシクロオクタデ
カンなどの添加が適当なこともある。撹拌と多少の加熱
が反応速度を促進することができ；特に反応混合物の還
流温度で反応を行なうことができる。

加うるに、たとえば、酸素を含有しないアルゴン又は窒
素ガスのような不活性雰囲気下に該Ｎ−アルキル化反応
を行なうことが有利と思われる。

あるいは、該Ｎ−アルキル化反応は相関移動触媒反応の
公知の条件の適用によって行なうこともできる。該条件
は、反応成分を適当な塩基と共に、場合によっては上記
のような不活性雰囲気下に、たとえばトリアルキルフェ
ニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム
、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホ
ニウムのハロゲニド、水酸化物、硫酸水素塩などのよう
な適当な相間移動触媒の存在において撹拌することから
成っている。反応速度を増大させるために多少の加熱が
適当なこともある。

この製造及び以下の製造において、反応生成物は、たと
えば、抽出、蒸留、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィ
ーのような一般に公知の方法に従って、反応混合物から
分離し且つ、必要に応じ、さらに精製するこ七ができる
。

式（１）の化合物は式（Ｖ）のフェノールを式（ＩＶ）
の中間体でアルキル化することによって製造することも
できる。

該Ｏーアルキル化反応は、場合によっては、たとえば、
水：芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、メチルベン
ゼン、ジメチルベンゼンなど：Ｃ，〜．アルカノール、
たとえばメタノール、エタノールなど；ケトン、たとえ
ば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；
エステル、たとえば酢酸エチル、γ−ブチロラクトンな
ど；エーテル、たとえば、１．１’−オキシビスエタン
、テトラヒドロ７ラン、１．４−ジオキサンなど：双極
性非プロトン溶剤、たとえば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシドのような反応不活性溶剤中で、反応成分を混合
することによって具合よく行なうことができる。反応の
過程に生成する酸を取り上げるために、場合によっては
、たとえば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、
炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、カルボン酸塩、アルコ
キシド、ヒドリド又はアミド、たとえば炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどのよ
うな適当な塩基、あるいは、たとえば、第三アミン、た
とえばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチ
ルエチル）−２−プロパンアミンなどのような有機塩基
の添加を行なってもよい。さらに、先ず、式（ｖ）の中
間体を前記のような適当な塩基と反応させることによっ
て（Ｖ）を、たとえばアルカリ又はアルカリ土類金属塩
のような適当な塩の形態に転化させ、次いで該塩形前を
式（ＩＶ）のアルキル化剤との反応において使用するこ
とが有利なこともある。

撹拌と多少の加熱によって反応速度を増大させることが
でき、特に反応混合物の還流温度で反応を行なうことが
有利である。加うるに、たとえば酸素を含まないアルゴ
ン又は窒素ガスのような不活性雰囲気下に該アルキル化
反応を行なうこともまた有利と思われる。

あるいは、該Ｏ−アルキル化反応は前記のような相間移
動触媒反応の公知の条件の適用によって行なうこともで
きる。

式（１）の化合物は、あるいは、アゾジカルボン酸ジエ
チルとトリフェニルホスフィンの存在において式（Ｖ）
のフェノールを式（Ｖｌ）のアルコールと反応させるこ
とによって製造することができる。

（Ｖｌ） １）と（Ｖ）の反応は好ましくは室温以下の穏和な中性
条件下に無水の反応不活性溶剤中で便宜に行なうことが
できる。適当な反応不活性溶剤は、ｊ；とえば、脂肪族
炭化水素、たとえばヘキサンなど；エーテル、たとえば
１．１’−オキシジエタン、２．２’−オキシビスプロ
パン、テトラヒドロフラン、ｌ、４−ジオキサンなど；
極性溶剤、たとえば、ヘキサメチルりん酸トリアミド％
ＮｌＮ−ジメチルホルムアミドなど：又はそれらの溶剤
の混合物である。

式（Ｉ）の化合物は、（ｍＶ）と（Ｖ）からの（Ｉ）の
製造に対する上記のＯ−アルキル化方法に従って式（Ｖ
ｌ）のアルコールを適当な式（■）の試剤と反応させる
ことによって製造することもできる。

式（１）中でＸがＮＲ’又はＳを表わす場合の、それぞ
れ、式（Ｉ−１）及び（■−２）によって表わされる化
合物は、中間体（■）の二つのアルコール官能性を、た
とえば塩化チオニル、塩化スルフリル、ペンタクロロホ
スホラン、ペンタブロモホスホランのような適当なハロ
ゲン化剤を用いて又は適当なスルホニルハロゲニド、た
とえばメタンスルホニルクロリド又は４−メチルベンゼ
ンスルホニルクロリドを用いて適当な脱離基に転化して
式（ＩＩ）の中間体を取得することによって製造するこ
ともできる。この反応は、メチルベンゼン、エチルベン
ゼンなどのような芳香族炭化水素、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドのような極
性溶剤あるいはそれらの溶剤の混合物中で行なうことが
できる。引続いて、（１−１）のピペラジニル又は（−
１−２）のチオモルホリニル部分は、それぞれ、アミン
（ＮＨ，Ｒ’）の存在において又は硫化ナトリウムと硫
黄粉末の存在において（ＩＩ）を環化することによって
取得することができる。

（１−１：　Ｘ−ＮＲ’） （１−２７Ｘ−５） （１−３：　Ｘ−０） 式（Ｉ）中のＸが０を表わしている場合の式（Ｉ）の化
合物、すなわち、式（Ｉ＝３）で表わされる化合物は、
たとえばアゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホス
フィンの混合物のような脱水剤の存在において（■）を
環化することによって製造することができる。この反応
は、たとえば、炭化水素、たとえば、ヘキサン、ジクロ
ロメタン、トリクロロエタンなど；エーテル、たとえば
、１．１’−オキシビスエタン、テトラヒドロフランな
どのような反応不活性溶剤中で行なうことがてきる。

式（１）の化合物は公知の官能基変換方法に従って相互
に転換させることもできる。

Ｒ３が式（ｅ）の置換又は非置換４，５−ジヒドロ−２
−オキサシリルである場合の式ＣＩ）の化合物、すなわ
ち、（１−ｅ）で表わされる化合物は、ヨーロッパ特許
Ａ−２０７．４５４号及びヨーロッパ特許Ａ−１３７，
２４２号に記載の手順に従って製造することができる。

たとえば、適当な酸、アシル、ハロゲニド又はアルキル
エステルを置換又は非置換ヒドロキシアルキルアミンと
縮合させてヒドロキシアルキルアミドを取得することが
できる。後者を、その場で、又は必要に応じ、単離し且
つ精製したのちに、場合によっては、エーテル、たとえ
ばテトラヒドロ７ラン、１．４−ジオキサンなど、ハロ
ゲン化炭化水素、たとえばトリクロロメタン、ジクロロ
メタン、エステル、たとえば酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピルなどのような適当な不活性溶剤中で、塩化チオニル
又は三塩化りんと共に撹拌することによって環化する。

Ｒ３が式（ｈ）の１．２．４−才キサジアゾール−５−
イルである場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち式（１−
ｈ）によって表わされる化合物は、Ｒ１４が水素又はＣ
１〜、アルキルである場合の式（Ｘ）の化合物を式（ｎ
）のアミドキシムと反応させることによって製造するこ
とができる。

Ｒ３が式（ｉ）の１．２．４−才キサジアゾール−３−
イルである場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（１
−ｉ）で表わされる化合物は　Ｒ３がシアノである場合
の、式（１−ｊ）で表わされる式（Ｉ）の化合物をヒド
ロキシルアミン又はその酸付加塩と反応させ且つそれに
よって生じたアミドキシムを式（ｎ）のカルボン酸又は
それからのハロゲン化物、無水物又はオルトエステルの
ような、その反応官能性誘導体と反応させることによっ
て製造することができる。

（Ｉ−ｈ） 化合物（１−ｈ）と（１−ｉ）を与えるための縮合反応
は、出発物質を、無溶剤で又は適当な反応不活性溶剤中
で、且つ場合によっては、たとえば、アルコキシド、水
素化物又はアミド、たとえばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムア
ミドなどのような適当な塩基の存在において、撹拌し且
つ必要に応じ加熱することによって行なうことがてきる
。

該縮合反応のための適当な溶剤は、たとえば、エーテル
、たとえば、１．１’−オキシビスエタン、テトラヒド
ロフラン、１．４−ジオキサン、■、２−ジメトキシエ
タンなど；アルカノール、たとえば、メタノール、エタ
ノール、プロパツール、ブタノールなど；あるいはそれ
らの溶剤の′混合物である。縮合中に遊離する水、酸又
はノ＼ロゲン化水素酸は共沸蒸留、錆体生戊、塩形成な
どの方法によって反応混合物から除去することができる
。

Ｒ３がシアノである場合の化合物を加水分解することに
よってＲ３がカルボキシル基である場合の式（１）の化
合物を与えることができる。該加水分解反応は水性の酸
性媒体、たとえば、硫酸、塩酸又はりん酸の水溶液中で
、室温又は僅かに加温して行なうことが好ましい。反応
混合物に第二の酸、たとえば酢酸を添加することが有利
なこともある。

Ｒ３がカルボキシル基である場合の式（Ｉ）の化合物は
、たとえば、塩化チオニル、ペンタクロロホスホラン及
び塩化スル７リルのような適当なハロゲン化剤を用いる
処理によって相当するアシルハロゲン化物に変えること
ができる。該アシルハロゲン化物及び核酸は、それらを
公知のエステル化反応方法に従ってアルカノールと反応
させることによって、相当するエステルへとさらに誘導
することができる。そのような反応は、たとえば、テト
ラヒドロ７ラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、
アセトニトリルなどのような適当な溶剤中でもつとも具
合よく行なうことができる。

基Ｒ３がエステル基である場合の式（１）の化合物は、
公知のけん化方法に従って、たとえば出発化合物をアル
カリ又は酸の水溶液で処理することによって、相当する
カルボン酸に変えることができる。

ＨｅｔがＲ６をハロゲンとする式（ａ）の基である場合
の式（１）の化合物は、公知の水素化分解方法に従って
、すなわち、たとえば、アルカノール、たとえばメタノ
ール又はエタノールのような適当な反応不活性溶剤中で
、水素及び、たとえば、炭素上パラジウムなどのような
適当な触媒の存在において、出発化合物を撹拌し、必要
に応じ、加熱することによって、Ｒ・が水素である場合
の式ＣＩ）の化合物に転化することができる。該／％ロ
ゲン原子は、場合によっては、銅塩のような適当な触媒
の存在において、出発化合物を適当なアルコール又はチ
オアルコールあるいは好ましくは該アルコール又はチオ
アルコールのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と反
応させることによって、Ｃ１〜、アルキロキシ又はＣ１
〜、アルキルチオ置換基で置換することができる。

上記の製造における多くの中間体及び出発物質は、該化
合物又は類似の化合物の製造の公知の方法に従って製造
することができる公知の化合物であり、一部の中間体は
新規である。このような製造方法の多くを以下に一層詳
細に記述する。

次に示す反応スキームにおいて、保護基Ｐを除くことに
よって式（ｎ）の中間体に転化させることができる、式
（Ｘ　Ｖ）の中間体の製造のための、いくつかの異なる
方法を示す。記号Ｐは、水素化又は加水分解によって容
易に除去できる適当な保護基を表わす。好適な保護基は
、たとえば、水素化分解できる基、たとえば、フェニル
メチル、フェニルメトキシカルボニルなど、又は加水分
解できる基、たとえばＣ，〜、アシルルカルボニル、Ｃ
３〜４アルキルフエニルスルホニルなどである。

式（Ｘ　Ｖ）の中間体は式（Ｖ）のアルコールを式（Ｘ
ＩＩＩ）の試剤で０−アルキル化することにより、又は
式（Ｖ）のフェノールを式（ＸＩＶ）のアルコールと反
応させることにより、あるいはアルコール（ＸＩＶ）を
適当な式（■）の試剤と反応させることによって製造す
ることができる。これらの方法のすべてを化合物（Ｉ）
の製造について上に記した。

Ｒ１が式（ｅ）　、（ｆ）　、（ｈ）又は（ｉ）である
場合の式（ＩＩ）の中間体は適当な（チオ）モルホリニ
ル又はピペラジニルアルキルフェノールエーテル（Ｘ■
）の環化によって製造することもできる。たとえば、Ｒ
３が式（ｈ）の１．２．４−オキサジアゾール−５−イ
ル環である場合の式（ＩＩ）の中間体、すなわち、式（
ｎ　−ｈ）で表わされる中間体は（Ｘ）と（ＩＩ）から
の（１−ｈ）の製造に対して既述したように式（ＸＶＩ
−ｈ）の中間体を式ＣＩ［）のアミドキシムと反応させ
ることによっても製造することができる。

Ｒ３が式（ｉ）の１．２．４−オキサジアゾール−３−
イル環である場合の式（Ｉ［）の中間体、すなわち、式
（ＩＩ−ｉ）で表わされる中間体は式（ＸＶＩ−ｉ）の
中間体をヒドロキルアミン又はその酸付加塩と反応させ
、それによって生じた中間体を式（ｎ）のカルボン酸又
は、たとえば、そのハロゲン化物、無水物又はオルトエ
ステル形態のような、その官能性誘導体と反応させるこ
とによって取得することができる。この反応は（１−ｊ
）と（ＸＩ）からの（Ｉ−ｉ）の合成について既述した
ものと同様な方法に従って行なうことができる。

タノールのような適当な反応不活性溶剤中で水素によっ
て還元することにより式（ＩＩ−１−ａ）の２−ピペラ
ジニル誘導体とすることができる。

ＸがＮＲ’である場合の式（ｎ）の中間体、すなわち、
式（Ｉ［−１−ａ）　　（Ｒ’は水素）及び（ＩＩ−１
−ｂ）（Ｒ’は水素以外）で表わされる中間体は下記の
反応スキームに従って製造することができる。

中間体（Ｘ■）は前記の反応手順に従って２−ピラジン
アルコールとフェノール誘導体を反応させることによっ
て取得できる。式（Ｘ■）の２−ピラジニル誘導体を次
いで、たとえば炭素上パラジウム、炭素上白金、ラネー
ニッケルなどのような適当な触媒の存在において、メタ
ノール又は工（Ｘ■） （ＩＩ−１−ａ） （Ｘ　ＩＩ） （ｎ　−１−ｂ） 式（ＩＩ−１−ａ）の２−ピペラジニル誘導体のＮ−１
位のみをアルキル化するためには、Ｎ−４位を、たとえ
ばフェニルメチル基、（アリール又は０１〜４アルキル
）オキシカルボニル基などによって保護する必要がある
。このようにして取得した式（Ｘ■）の中間体を、反応
不活性溶剤中で、水素と適当な触媒の存在において式Ｒ
１“−ＣＨｏの試剤で還元的にＮ−アルキル化すること
ができるが、ここでＲ１は水素、Ｃｌ−５アルキル、ア
リール又はアリールＣＩ〜、アルキルを表わす。

該式（ＸＩＩ）の中間体は公知の方法で保護基を除くこ
とによって式（ｎ−１−ｂ）の中間体に転化させること
ができる。

式（ＩＩ）の中間体は下記の反応スギームのようにして
取得することもできる。

７エ／−ルＩｉ導体ヲアルケニルハロゲン化物ト反応さ
せることによって得た、中間体（Ｘ　Ｘ）のアルケン部
分は式ＲＩ’−ＣＯＯＯＨのペルオキシカルボン酸によ
ってエポキシ化してオキサシクロプロパンとすることが
できる。Ｒ′′は場合によっては置換したアリール環で
ある。該酸化反応は、ハロゲン化炭化水素、たとえばジ
クロロメタン、トリクロロメタン、１．２−ジクロロエ
タンなどのような反応不活性溶剤中で行なうことができ
る。

式（Ｘ　ｎ）のオキサシクロプロパン部分の式（ｘｉ）
のアミンとの反応は式（ｘｘｍ）のアルコール中間体を
与える。この反応はアルコール、　ｆ−とえば、メタノ
ール、エタノール、２−プロパノールなど中で、場合に
よっては溶剤の還流温度で行なうことができる。ＸがＮ
Ｒ’又はＳを表わす場合の式（Ｘ　Ｘ　Ｖ）の中間体、
すなわち、それぞれ（ＸＸＶ−１）又は（ＸＸＶ−２）
で表わされる中間体は（ｘｘｍ）の二つのアルコール官
能性を適当な脱離基に変換することによって製造するこ
とができる。次いで、中間体（ＸＸＩＶ）は、（■）か
らの（Ｉ−１）と（Ｉ−２）の製造について先に記した
ようにして、アミンの存在において又は硫化ナトリウム
と硫黄粉末の存在において環化することができる。

Ｘが０を表わす場合の式（Ｘ　Ｘ　Ｖ）の中間体、すな
わち式（ＸＸＶ−３）の中間体は（■）からの（１−３
）の製造について記したように、脱水剤の存在において
（ｘｘｍ）を環化することによって製造することができ
る。式（ｎ−１）、（■−２）及び（ｎ−３）の中間体
はＰの性質に依存して、水素化又は加水分解によって保
護基Ｐを除くことによって取得することができる。

式（■）の中間体は、（ＩＩ）と（ＩＩＩ）からの（１
）の製造について既述したように、式（ｘ　ｘ　ｍ）中
の保護基Ｐを水素化又は加水分解によって除き、次いで
生成した式（ＸＸ■）のアミンを式（■）の複素環化合
物でＮ−アルキル化することによって製造することがで
きる。

（ＸＸ■）Ｒ３ 式（ＩＶ）の中間体は（ＩＩ）と（ＩＩＩ）からの（Ｉ
）の製造に対して先に記した公知のＮ−アルキル化手順
に従って式（ＩＩ）の複素環化合物を式（ＸＸ■）のア
ミンでＮ−アルキル化し、次いで取得した中間体（Ｖｌ
）のアルコール官能基を、（ｘｘｍ）からの（ＸＸＩＶ
）の製造に対して記したように、適当な脱離基に変換す
ることによって製造することができる。

式（ＸＩＶ）の中間体はＲｌｆが水素、Ｃ９〜４フルキ
ロキシ又はヒドロキシである場合の中間体（ＸＸＩＩ）
のカルボニル基を、適当な反応不活性溶剤、たとえば、
テトラヒドロフラン中で、たとえば水素化アルミニウム
リチウム又は、水素化はう素ナトリウムのような還元剤
を用いて還元することによって製Ａすることができる。

アルコール官能基を前記のように適当な脱離基に変化さ
せることにより式（Ｘ■）の中間体とすることができる
。

（ＸＸｆｆ） （ｎｕ）　　　　　　　（Ｘ　Ｘ■） （Ｖｌ） （ＸＩＶ） （ｘｍ） 特定の製造方法をここに記載しない、上記のすべての手
順において使用する出発物質及び中間体は、式（Ｉ）の
化合物に対して既述したものと類似の手順に従って製造
することができ、且つ／又は類似の既知の化合物の製造
についての文献中に記載の公知の方法に従って製造する
ことができる。

本発明における式（１）の化合物及び中間体の一部は、
その構造中に少なくとも一つの不斉炭素、すなわち、（
チオ）モルホリニル又はピペラジニル環の２−位に位置
する置換した炭素原子を有している。該化合物及び該中
間体の純粋な立体化学的異性体形態は公知の手順の適用
によって取得することができる。たとえば、ジアステレ
オ異性体は、選択的結晶化又はクロマトグラフィー的方
法、たとえば“向流分配、液体クロマトグラフィーなど
のような物理的方法によって分離することができる。エ
ナンチオマーは、ラアセミ混合物から、先ず、それを、
たとえばキラルな酸のような適当な分割剤によってジア
ステレオマー塩又は化合物に転化させ、次いで該ジアス
テレオマー塩又は化合物の混合物を、たとえば選択的結
晶化又はクロマトグラフィー的方法、たとえば液体クロ
マトグラフィーなどの方法によって物理的に分離し、最
後に該分離したジアステレオマー塩又は化合物を相当す
るエナンチオマーに転化させることによって取得するこ
とができる。あるいは、エナンチオマーとして純粋な化
合物及び中間体は、キラルな固定相上でのラセミ体のク
ロマトグラフィーなどの方法によって取得することもで
きる。式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態
は、関与する反応が立体特異的に生じる限りは、適当な
中間体及び出発物質の純粋な立体化学的形態から取得す
ることもできる。

式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できる付加塩並びに
立体異性体形態は抗ウィルス活性を示し、その申し分の
ない抗ウィルス活性と結び付いた、許容できる低い細胞
毒性に基づく有利な治療的指標のために、きわめて魅力
的である。

式（１）の化合物の抗ウィルス性は、たとえば、本発明
の化合物の有用な抗ウィルス活性を例証する、“ピュナ
ウィルス最低制御濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ）“試験において実
証することができる。

それ故、本発明の化合物はウィルスの増殖及び／又は模
写を制御するために有用な薬剤である、式（１）の化合
物、その薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性
体形態は、エンテロウィルス、たとえばコキサツキーウ
ィルス、エコウィルス、エンテロウィルス、たとえばエ
ンテロウィルス７０を包含する、ピュナウィルスの広い
スペクトル及び特にライノウィルスの多くの種、たとえ
ばヒトのライノウィルスセロタイプＨＰＶ−２、−３、
−４、−６、−９、−１４、−１５、−２９、−３９、
−４２、−５１，−６３、−７０、−７２、−８５、−
８６などに対して活性である。

きわめて予想外なことに、式（Ｉ）の化合物はヒトのラ
イノウィルスセロタイプＨＰＶ４１及び８９に対する抗
ウィルス活性をも示す。

強力な、局所的及び全身的抗ウィルス活性にかんがみて
、本発明の化合物は、ウィルスの増殖の制御、戦い又は
予防に対する有用な手段となる。

さらに特に、該ウィルス病、特に呼吸器の病気、たとえ
ば、普通の風邪、肺炎、気管支炎、ヘルパンギーナなど
、ＣＮＳ病、たとえば、麻酔、無菌髄膜炎、脳炎など、
心臓病、たとえば心膜炎、心筋炎など、肝臓病、たとえ
ば肝炎など、胃腸病、たとえば下痢など、眼病、たとえ
ば急性出血性結膜炎など、皮膚病、たとえば発疹、皮疹
、ハンド−フット−アンド−マウス病、その他の病気に
かかっている温血動物におけるウィルス病の治療方法を
提供する。該方法は、抗ウィルス的に有効な量の式（Ｉ
）の化合物、その薬学的に許容できる付加塩又は異性形
態の温血動物への全身的又は局所的投与から成る。本発
明の化合物の一部は、口腔中における長期の生体内活性
のために、風邪のような呼吸器病の治療に特に有用であ
る。

本発明の化合物は全身的又は局所的投与のために種々の
製薬形態に処方することができる。本発明の製薬組成物
の調製にためには、活性成分として、有用な量の場合に
よっては酸付加塩の形態にある、特定化合物を製薬学的
に許容できる基剤との緊密な混合物として混合するが、
該基剤は、投与に対して望ましい製剤の形態に依存して
種々の形態をとることができる。これらの製薬組成物は
、特に経口的、直腸的、皮下的、鼻腔内投与、非経口注
射による投与又は眼科用投与に対して適する単一の用量
形態にあることが望ましい。たとえば、経口投与形態に
ある組成物の調製においては、懸濁液、シロップ、エリ
キシル及び溶液のような経口液体製剤の場合には、たと
えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通
常の製薬媒体を；又は粉剤、丸剤、カプセル及び錠剤の
場合には、殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊
剤などのような固体基材を用いることができる。

投与が容易であることから、錠剤とカプセル剤がもつと
も有利な経口用量単位形態であり、その場合には、いう
までもなく固体製薬基剤を使用する。

非経口組成物に対しては、基剤は通常は少なくとも大部
分は殺菌した水であるけれども、たとえば、溶解を助け
るための、その他の成分をも包含することができる。た
とえば、注射液は、食塩水、グルコース溶液又は両者の
混合物から成る基剤中で調製することができる。注射用
懸濁液をも調製することができるが、その場合には適当
な液状基剤、懸濁剤などを用いることができる。使用の
直前に、液体状態の製造に変えるようにした固体形態の
製剤も調製することができる。経皮投与に適する組成物
においては、基剤は場合によっては比較的少量の何らか
の適当な添加剤と組合わせた、浸透向上剤及び／又は湿
潤剤を包含するが、その添加剤は皮膚に対して顕著な悪
影響を有していないものである。該添加剤は皮膚への投
与を容易にすることができ且つ／又は所望の組成物の調
製を助けるものである。これらの組成物はクリーム、ロ
ーション、エーロゾル及び／又は乳剤の形態をとること
ができ且つこの目的に対してこの分野で一般的であるよ
うなマトリックス又は貯槽形の経皮バッチ中に含有させ
ることができる。局所的投与に対して適する組成物にお
いては、活性成分は綿棒で塗布することができる膏薬、
クリーム、ゼリー軟膏などのような濃厚な組成物のよう
な半固体であることが好ましい。局所投与に適する製薬
組成物は、ドロップ、ローション又はエーロゾルの形態
であってもよい。適当なエーロゾル製剤は溶液及び粉末
状固体を包含することができ、それらを、たとえば、不
活性な圧縮ガスのような、製薬的に許容できる基剤と組
み合わせることができる。

（Ｉ）の酸付加塩は、相当する塩基形態よりも水溶性が
高いことによって、水性の組成物の調製において明らか
により適している。

本発明の別の局面において、式（Ｉ）の化合物、その製
薬学的に許容できる付加塩又は立体化学的異性体形態及
びシクロデキストリン又はその誘導体から成る特定の製
薬組成物を提供する。このようなシクロデキストリンに
基づく組成物を感染部位に対して施用するときは、感染
の部位に対して長時間にわたって十分に高い濃度の式（
１）の抗ウィルス化合物の連続した且つ制御した放出が
生じる。

このような組成物は特に粘膜感染、たとえば鼻又は眼の
感染において、局所的ウィルス感染の治療に対して特に
便宜的である。

上記の組成物中で使用すべきシクロデキストリンは、こ
の分野で公知の、製薬学的に許容できる非置換及び置換
シクロデキストリン、さらに特にσ、β又はγシクロデ
キストリンあるいはそれらの製薬学的に許容できる誘導
体を包含する。

本発明において使用することができる置換したシクロデ
キストリンは、定義及び製造方法に対する参考としてこ
こに編入せしめる、米国特許第３゜４５９．７３１号中
に記載のポリエーテルを包含する。一般に非置換シクロ
デキストリンを、アルカリ性の触媒の存在において、ア
ルキレノキシド、好ましくは加圧下に且つ加熱しながら
反応させる。

シクロデキストリンのヒドロキシ部分をアルキレンオキ
シドによって置換することができ、アルキレンオキシド
自体がアルキレンオキシドのさらに他の分子と反応する
ことができるから、平均のモル的置換度（ＭＳ）をグル
コース単位当りの置換試薬の平均モル数の尺度として用
いる。ＭＳは３よりも大とすることができ、理論的には
限界はない。

その他の置換したシクロデキストリンは、一つ以上のシ
クロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ１〜番アル
キル、ヒドロキシＣ１〜、アルキル、カルボキシＣＩ〜
、アルキル又は０１〜．アルキロキシカルボニルＣ８〜
、アルキルによって置換しであるエーテルあるいはそれ
らの混合したエーテルである。

特定的なかかる置換したシクロデキストリンは、一つ以
上のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ＋−
Ｓアルキル、ヒドロキシＣ１〜、アルキル又はカルボキ
シＣ１〜、アルキルによって、さらに特にメチル、エチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキ
シブチル、カルボキシメチル又はカルボキシエチルによ
って、置換しであるエーテルである。

上記の定義において、“０１〜．アルキル”の用語は、
たとえば、メチル、エチル、■−メチルエチル、１．１
−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなどのような、１〜６炭素原
子を有する、直鎖及び枝分れ飽和炭化水素基を包含する
ものとする。

このようなエーテルは出発シクロデキストリンを、望ま
しいシクロデキストリンエーテルが得られるように選ん
だ濃度における適当なＯ−アルキル化剤又はかかるアル
キル化剤の混合物と反応させることによって製造するこ
とができる。該反応は適当な溶剤中で適当な塩基の存在
において行なうことが好ましい、このようなエーテルに
おいて、置換の程度（ＤＳ）はグルコース単位当りの置
換したヒドロキシル官能基の平均数であり、それ故ＤＳ
は３以下である。

本発明の組成物中で使用するためのシクロデキストリン
誘導体中で、ＤＳは０．１２５〜３、特に０．３〜２、
−層特に０．３〜ｌの範囲が好ましく、ＭＳは０．１２
５〜１０、特に０．３〜３、層特に０．３〜１．５であ
る。

本発明の組成物中で使用するためのシクロデキストリン
を記述するその他の文献、且つシクロデキストリンの製
造と特性について、シクロデキストリン分子のキャビテ
ィー内に選択した試剤を堆積させることについて、及び
製薬組成物中におけるシクロデキストリンの使用につい
ての指針を提供するその他の文献は以下のものを包含す
る：“シクロデキストリン技術”、ジョセフツエジトリ
、クルーウェル；アカデミツク出版（１９８８）の薬剤
中のシクロデキストリンの章； “シクロデキストリンの化学”、Ｍ、Ｌ、ベンダーら、
スプリンガーフエルラーク、ベルリン（１９７８）； “炭水化学の進歩“第１２巻、Ｍ、Ｌ　、ウオル７０ム
編、アカデミツクプレス、ニューヨーク、（１９５７）
、デキスターフレンチによるスチャージンガーデキスト
リンの車中、１８９〜２６０頁；“シクロデキストリン
及びその包接錯体＃　Ｊ。

ツエジトリ、アカデミアイキアド、ブタベスト、ハンガ
リー（１９８２）；　１．タプン、Ａｃｃ、ケミカルリ
サーチ、１９８２．１５．６６〜７２頁；Ｗ、サンガー
、アンゲバンテヒエミー、９２゜３４３〜３６１頁（１
９８１）；Ａ、Ｐ、クロ７ト及びＲ，Ａ、バーチ、テト
ラヒドロ７ラン、３９．１４１７〜１４７４頁（１９８
３）ｉ　ドイツ特許公開ＤＥ３１１８２１８：ドイツ特
許公開ＤＨ３３１７０６４；ヨーロッパ特許公告第９４
，１５７号、ヨーロッパ特許公告第１４９．１９７号；
米国特許第４．６５９．６９６号；及び米国特許第４．
３８２．９９２号。

本発明において特に有用なものは、β−シクロデキスト
リンエーテル、たとえば、Ｍ、ノグラジ（１９８４）に
よりドラッグスオブザフユーチャ、第９巻、第８号、５
７７〜５７８号中に記すようなジメチル−β−シクロデ
キストリン及びポリエーテル、たとえばヒドロキシプロ
ビルβ−シクロデキストリン及びヒドロキシエチルβ−
シクロデキストリンが例でる。このようなアルキルエー
テルは約０．１２５〜３、たとえば０．３〜２の置換度
を有するメチルエーテルとすることができる。かかるヒ
ドロキシプロピルシクロデキストリンは、たとえば、β
−シクロデキストリンとズロビレンオキシドの反応によ
り生成させることができ且つ約０．１２５〜ｌＯ１たと
えば約０．３〜３のＭＳ値を有することができる。

該特定のシクロデキストリンに基づく処方物においては
、式（１）の抗ウィルス化合物の分子は、少なくとも部
分的に、シクロデキストリンによって囲まれている、す
なわち、分子がシクロデキストリンのギヤビナイー中に
適合している。

本発明の該特定のシクロデキストリンに基づく製薬組成
物の調製のためには、選択した式（Ｉ）の抗ウィルス化
合物（又は化合物類）、その製薬学的に許容できる付加
塩又は立体化学的異性体形態をシフロブキスリン分子自
体内に堆積させるが、そのような方法は、他の活性剤に
対して、この分野で公知である。最終組成物中で、シフ
ロブキスリン：抗ウィルス化合物のモル比は約ｌ＝１乃
至約５：１、特に約ｌ：ｌ乃至約２：ｌである。かくし
て一般に、組成物はシクロデキストリンを水中に溶解し
、その溶液に抗ウィルス化合物を、好ましくは激しい撹
拌下に且つ好ましくは１０〜５０℃、特に１５〜３０℃
の範囲の温度で、添加することによって調製する。

最終組成物中では、シクロデキストリンは重量で約２．
５〜４０％、特に約２．〜２５％、さらに特に５〜２５
％又は５〜２０％、たとえば約ｌＯ％を占め、残部は水
、防腐剤、活性剤及び何らかの賦形剤である。

特に、製薬組成物は水、シクロデキストリン及び抗ウィ
ルス剤のみから成り、たとえばエタノールのような共溶
剤又は界面活性剤の必要はない。

本発明のシクロデキストリンに基づく組成物の使用は、
たとえば、窒素、二酸化炭素又はフレオンのような、推
進薬を用いるエーロゾルによって、又はポンプスプレー
のように推進薬なしで、滴剤として、又は綿棒で使用す
ることができる濃厚組成物のような半固体を用いて行な
うことができる。

特定の使用においては、膏薬、クリーム、ゼリー軟膏な
どのような半固体組成物を用いることが便宜的である。

該シクロデキストリンに基づく組成物の液体製剤に対し
ては、何らかの通常の製薬媒体、たとえば、グリコール
、油、アルコールなどを添加することができるけれども
、その濃度は刺激的を与える水準以下でなければならな
い。処方物を安定化するためにｐｏを上昇又は低下させ
ることができ、あるいは適当な酸、塩基又は緩衝系、た
とえば、くえん酸、りん酸緩衝剤の添加によって安定化
することができる。その他の添加剤は処方物を等張とす
るための物質、たとえば、塩化ナトリウム、マンニトー
ル、グルコースなどから成ることができる。たとえば、
水銀塩又は複合塩、たとえばメルクリ酢酸フェニル、硝
酸塩、塩化物又はほう酸塩、フェニルエチルアルコール
、エタノール、プロピレングリコールなどのような防腐
剤を処方物に添加することも推漿できる。上記の濃厚化
した組成物を取得するために適当な増粘剤はポリビニル
アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、アクリル酸重合体などである。

抑制すべきウィルスの種類に依存して、該シクロデキス
トリンに基づく組成物は、膣、鼻、口、眼、舌中に又は
ほお内に使用して患者の血流中に入っていないウィルス
、たとえば体中の粘膜に位置しているウィルスを抑制す
ることができる。本発明のシクロデキストリンに基づく
組成物は、自然の防衛機構が、感染の部位からの活性化
合物の顕著な排除のために、持続した時間にわたる抗ウ
ィルス剤の放出を妨げる場合の感染部位に対して特に有
用である。このような排除は、分泌物の毛様移動による
除去のため、又は吸収によるものと思われる。

製薬組成物の部分として、異なる活性のプロフィルを与
えるために、たとえば、組成物が活性を示す広い範囲の
時間又はシクロデキストリンの放出スケジュールｌ：８
ける特定の点における低い水準を支持するための補充を
与えるために、異なる放出基剤中に同一の又は異種の活
性抗ウィルス剤を包含させることもできる。

上記の製薬組成物を、投与の容易さ及び用量の均一性の
ために、用量単位形態として配合することが特に有利で
ある。本明細書及び請求範囲中で用いるときの用量単位
形態とは、それぞれ、必要な製薬基剤と組合わせて、望
ましい治療効果を与えるように計算した所定量の活性成
分を含有している、単一用量として適する物理的に分離
した単位を意味する。このような用量単位形態は錠剤（
切れ目を入れたもの又は被覆した錠剤を含む）、カプセ
ル、丸剤、粉剤、パケット、ウェファ、注射溶液又は懸
濁液、滴剤、茶さじ一杯、テーブルスプーンフルなと、
及びそれらの分離した倍数である。

温血動物のウィルス病の治療の専門家は、以下に示す試
験結果から容易に有効量を決定することができよう。一
般に、体重１ｋｇ当りに０．００１ｍｇ〜５０１１１ｇ
１好ましくはＯ，０１ｍｇ−１０ｍｇが有効量であると
考えられる。

以下の実施例は本発明を例証するためのものであって、
そのすべての局面において本発明の範囲を限定するため
のものではない。他の記載がない限りは、部数はすべて
重量による。

実験の部 Ａ、中間体の製造 実施例１ ａ）　　１１．３部の２−クロロメチル−４−（フェニ
ルメチル）モルホリン（シンセチツクコンミュニケーシ
ョン１９８０、ｔｏ　（１）、５９〜７３に記載）、８
．３部の４−ヒドロキシ安息香酸エチル、６．９部の炭
酸カリウム及び１４１部のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドを１１０℃で終夜かきまぜた
。反応混合物を蒸発させ、残留物に水を加えた。生成物
をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過した
のち蒸発させた。残留物を２−プロパツール中で（Ｅ）
−２−ブテンジオン酸塩に変えて、９．５部（４０，３
％）の４−［［４−（フェニルメチル）−２−モルホリ
ニル］メトキシ安息香酸エチル（Ｅ）−２−ブテンジオ
ン酸塩（１：ｌ）；融点１７４．４℃（中間体ｌ）を得
た。

ｂ）８．５部の中間体ｌと１９８部のエタノールを常圧
で５０℃において２部の１０％炭素上パラジウム触媒を
用いて水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒を濾
別し、濾液を蒸発させた。残留物を濃ＮＨ４ＯＨで塩基
性とし、生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出物
を乾燥し、濾過後に蒸発させて、５部（１００％）の４
−［（２−モルホリニル）メトキシ］安息香酸エチルを
得た（中間体２）。

ｃ）　　３．６部のＮ−ヒドロキシプロパンイミドアミ
ドと８９部のテトラヒドロフランの撹拌混合物に４０部
の水素化ナトリウムの５０％懸濁液を滴下した。室温で
１時間かきまぜたのち、少量のテトラヒドロフラン中の
５．３部の中間体２の溶液を加えた。反応混合物を終夜
かきまぜながら還流させた。蒸発後に、残留物を水中に
とった。沈殿生成物を濾別し、トリクロロメタンとメタ
ノールの混合物中にとった。有機層を乾燥し、濾過後蒸
発させて、残留物として４．４部（７６，０％）の２−
［［４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）フェノキシ］メチル］モルホリン（中間体
３）を得た。

実施例２ ａ）１５部の水素化リチウムアルミニウムと５３４部の
テトラヒドロフランの還流混合物に８９部のテトラヒド
ロ７ラン中の８０部の４−（フェニルメチル）−２−モ
ルホリン酢酸エチル（Ｃ３Ａ０．９３２６３６２ｇに記
載）の溶液を窒素雰囲気下に滴下した。還流を終夜続け
た。０．５°Ｃに冷却したのち、順次、１５．６部の水
、１４．６部の２０％ＮａＯＨ及び５１部の水を加えた
。全体を３０分かきまぜたのち、けい藻土で濾過した。

濾液を蒸発させて、６８部（９９，１％）の４−（フェ
ニルメチル）−２−モルホリンエタノール（中間体４）
を得た。

ｂ）５４部の塩化チオニルと２６６部のジクロロメタン
の混合物に２６６部ジクロロメタン中の４４部の中間体
４の溶液を１０〜１５℃で滴下した。終夜かきまぜたの
ち、反応混合物を蒸発させ、残留物を８７部のメチルベ
ンゼン（２ｘ）と共蒸発させて、５６部（１００％）の
２−（２−クロロエチル）−４（フェニルメチル）モル
ホリン（中間体５）を得た。

ｃ）５６部の中間体５の一塩酸塩、６４部の炭酸ナトリ
ウム及び５２２部のメチルベンゼンの加熱（６０℃）シ
Ｉ；混合物に４２．６部のクロロぎ酸フェニルメチルを
滴下した。全体を２時間還流させたのち、２０℃で終夜
かきまぜた。水を加え、を機層を分離し、乾燥し、濾過
したのち蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；　ＣＨｘＣｌ、２／ＣＨｓＯＨ９９：
　ｌによって精製した。所望の両分の溶離液を蒸発させ
て、４２部（７４，０％）の２−（２−クロロエチル）
−４−モルホリンカルボン酸フェニルメチル（中間体６
）を得た。

ｄ）４２部の中間体６．２４．９部の４−ヒドロキシ安
息香酸エチル、３４．５部の炭酸カリウム及び３２７部
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を１１０℃で
終夜かきまぜた。反応混合物を蒸発させ、残留物に水を
加えた。生成物をメチルベンゼンで抽出し、抽出物を乾
燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル；ＣＨ，Ｃ１＊／ＣＨｓＯＨ
９９：ｌ）によって精製した。所望の両分の溶離液を蒸
発させて、１０．８部（１７，４％）の２−［２−［４
−（エトキシカルボニル）フェノキシ］エチル］−４−
モルホリンカルボン酸フェニルメチル（中間体７）を得
た。

ｅ）　　１０．８部の中間体７と１９８部のエタノール
の混合物を２部の１０％炭素上パラジウム触媒を用いて
常圧で５０℃において水素化した。計算量の水素の吸収
後に、触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、６．５部（８
６，２％）の４−　［２−（２−モルホリニル）−エト
キシ］安息香酸エチル（中間体８）を得た。

４．２部の中間体８をカラムクロマトグラフィ＝（キラ
ルＯＤ：ヘキサン／２−グロバノール９７：３）により
純エナンチオマー形態に分離して、１．５部（３５，７
％）の（−）−４−［２−（２−モルホリニル）エトキ
シ］安息香酸エチル（中間体８ａ）と０．５部（１１，
９％）の（＋）−４−［２−（２−モルホリニル）エト
キシ］安息香酸エチル（中間体８ｂ）を得た。

実施例３ ａ）　　８．３部の２−ピラジンメタノール、１３゜３
部の４−ヒドロキシ安息香酸エチル及び２０゜２部のト
リリフェニルホスフインの１７８部のテトラヒドロ７ラ
ン中における撹拌し且つ冷却（≦５℃）した溶液に４５
部のテトラヒドロ７ラン中の１３．９３部のアゾジカル
ボン酸ジエチルの溶液を滴下した。完了後に、反応混合
物を週末中にわたってかきまぜた。蒸発後に、残留物を
水中にとり、生成物をジクロロメタンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過後に蒸発させた。残留物を２．２
′−オキシビスプロパン中でかきまぜた。

沈殿を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を２−プロパ
ツールから結晶化して、７．５部（３８，７％）の４−
（２−ピリジニルメトキシ）安息香酸エチル；融点７６
．１”Ｏ（中間体９）を得た。

ｂ）　　１２．８部の中間体９と１２０部のエタノール
の混合物を２部の５％炭素上白金触媒の存在において常
圧で室温において水素化した。計算量の水素の吸収後の
、触媒をけい凍上上で濾別し、濾液を蒸発させて、残留
物として１３．２部（１００％）の４−（２−ピペラジ
ニルメトキシ）安息香酸エチル（中間体１０）を得た。

ｃ）　　１２．５部の中間体１Ｏ１５部のベンズアルデ
ヒド、３部のチオフェン溶液及び２００部のエタノール
を２部の１０％炭素上パラジウム触媒を用いて常温常圧
で水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒をけい凍
上上で濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル：ＣＨＣｌ５／ＣｔＨｓＯ
Ｈ９９，５：　０゜５）によって精製した。所望の両分
の溶離液を蒸発させて、残留物として１１．２部（６７
，１％）の４−［［４−（フェニルメチル）−２−ピペ
ラジニル］メトキシ］安息香酸エチル（中間体１１）を
得た。

ｄ）　　６．６部の中間体１１，２部のポリ（オキシメ
チレン）、２部のチオフェン溶液及び２００部のエタノ
ールの混合物を２部の１０％炭素上パラジウム触媒の存
在で常温常圧において水素化した。

計算量の水素の吸収後に触媒をけい凍上上で濾別し、濾
液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、
水酸化アンモニウム溶液と水で洗い、乾燥し、濾過後に
蒸発させて、残留物として５゜８部（８４，６％）の４
−［［１−メチル−４−（フェニルメチル）−２−ピペ
ラジニル］メトキシ安息香酸エチル（中間体１２）を得
た。

ｅ）５．８部の中間体１２と１２０部のエタノールの混
合物を２部の１０％炭素上パラジウム触媒の存在におい
て常温常圧で水素化した。計算量の水素の吸収後に触媒
をけい藻土でｍ　Ｂｉｌ　Ｌ、濾液を蒸発させて残留物
として４部（９１，５％）の４−［（ｌ−メチル−２−
ピペラジニル）メトキシ１安息香酸エチル（中間体１３
）を得た。

実施例４ ａ）　５０部の４−プロモーｌ−ブテン、５８部の４−
ヒドロキシ安息香酸エチル、５５．２部の炭酸カリウム
及び３２０部の２−プロパノンの混合物を６８時間還流
させた。反応混合物を蒸発させ、残留物をメチルベンゼ
ン中に溶解した。有機溶液を希水酸化ナトリウム溶液で
洗った０分離した有機層を乾燥し、濾過したのち蒸発さ
せて、油状の残留物として２５部（３３％）の４−（３
−ブテニロキシ）安息香酸エチル（中間体１４）を得た
。

ｂ）　　２６０部のジクロロメタン中の２５．０部の３
−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸の撹拌溶液に対し
て６５部のジクロロメタン中の２５部の中間体１４の溶
液を２０℃で滴下した。２０℃で終夜かきまぜたのち、
沈殿を濾別し、濾液を冷水酸化ナトリウム溶液で洗った
。分離した有機層を乾燥し、濾過したのち乾燥させて、
油状の残留物として２３．６部（９０，８％）の４−　
（２−（、オキシラニル）エトキシ］安息香酸エチル（
中間体１５）を得た。

ｃ）２３．６部の中間体１５．１５．１部の２−［（７
ノキシメチル）アミノコエタノール及び２００部の２−
プロパツールの混合物を還流温度で終夜かきまぜｔ；。

反応混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ　ｓ　／　Ｃｚ　Ｈａ　Ｏ
Ｈ９８：　２　）によって精製した。所望の画分の溶離
液を蒸発させて、残留物として３２部（８２，６部）の
４−［３−ヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル
）（フェニルメチル）アミノ］ブトキシ］安息香酸エチ
ル（中間体１６）を得た。

ｄ）３２部の中間体１６と２００部のエタノールの混合
物を５部の１０％炭素上パラジウム触媒の存在で常温常
圧で水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒をけい
蒸上上で濾別し、濾液を蒸発させて、残留物として２３
．８部（９６，７％）の４−［３−ヒドロキシ−４−［
（２−ヒドロキシエチル）アミノ１ブトキシ】安息香酸
エチルを得た。

ｅ）　　１７．２部の４−メチルベンゼンスルホニルク
ロリド、２３，８部の中間体１７．２１．２部の炭酸ナ
トリウム及び２８２部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
の混合物を±９０℃で終夜かきまぜた。反応混合物を氷
水中に注下した。沈殿生成物を濾別し、ジクロロメタン
中に溶解し、乾燥し、濾過したのち蒸発させて、残留物
として３３部（９１，４％）の４−［３−ヒドロキシ−
４−〔スルホニル１アミノ］ブトキシ１安息香酸エチル
（中間体１８）を得た。

ｆ）　　２６１Ｍのメチルベンゼン中の３３部の中間体
１８の溶液を０．５部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の４７．６部の塩化チオニルの溶液に滴下した。反応
混合物を室温で終夜、次いで還流温度で１時間かきまぜ
た。全体を蒸発させて、残留物として３５部（９８，２
％）の４−［３−クロロ−４−［（２−クロロエチル）
［（４−メチルフェニル）スルホニル１アミノ］ブトキ
シ１安息香酸エチル（中間体１９）を得た。

ｇ）　３５部の中間体１９．３６部の硫化ナトリウム九
水和物、０．１部の硫黄粉及び３２０部のエタノールの
混合物を４時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、残
留物を水中にとった。全体を３０分還流させた。冷却後
、反応混合物を塩酸で処理しＩ；。沈殿しｔ；生成物を
濾別し、エタノールと１．６部の硫酸中に溶解し、終夜
還流させた。

蒸発後、残留物を氷水中にとり、ジクロ口メタン洗い、
乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｊ！ｓ／ＣｔＨｓ
ＯＨ９９：　１）で精製した。

所望の両分の溶離液を蒸発させて、残留物として２１．
５部（６６，８％）の４−　［２−［４−［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］−２−チオモルホリニル〕エ
トキシ］安息香酸エチル（中間体２０１）を得た。

ｈ）２１．５部の中間体２０．５４部の１，２−エタン
ジアミン及び９４部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの
混合物を５部の臭化Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリエチルエタンアン
モニウムを用いて脱トシル（電気化学的に）した。反応
混合物を水中に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出し
た。抽出物を水洗し、乾燥し、濾過したのち蒸発させた
。残留物を２−プロパツール中で（Ｅ）−２−ブテンジ
オン酸塩に転化させた。塩を濾過し乾燥して、９．３部
（４７，３％）の４−　［２−（２−チオモルホリニル
）エトキシ１安息香酸エチル（Ｅ）−２−ブテンジオン
酸塩（１：ｌ）；融点１４１’Ｏ（中間体２１）を得た
。

同様にして、次の中間体をも調製した。

４−（２−チオモルホリニルメトキシ）安息香酸エチル
（中間体２２）。

ｉ）　２部の５０％水素化ナトリウム分散物を３゜６部
のＮ−ヒドロキシプロパンイミドアミドと１３５部のテ
トラヒドロフランの混合物に滴下した。

室温で３０分のかきまぜ後に、４５部のテトラヒドロ７
ラン中の５．９部の中間体２１の溶液を滴下し、かきま
ぜを先ず室温で３０分、次いで還流温度で終夜続けた。

蒸発後に残留物を氷水中にとった。全体を１５分間かき
まぜたのち、水層を傾した。残留物を石油エーテルで洗
い、ジクロロメタン中に溶解し、乾燥し、濾過したのち
蒸発させて、残留物として５．７部（８９，２％）の２
−［２−［４−（３−エチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）フェノキシ］エチル］チオモルホリ
ン（中間体２３）を得た。

実施例５ ａ）１８部の中間体４と１６０部のメタノールの混合物
を２部の炭素上パラジウム触媒の存在で常温常圧におい
て水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒をけい環
上上で濾別し、濾液を蒸発させて、残留物として９．１
部（８６，７％）ノ２−七ルホリンエタノール（中間体
２４）を得た。

ｂ）　　４部の３，６−ジクロロピリダジン、２．６４
部の中間体２４．６．３部の炭酸ナトリウム及び１４１
部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を±９０℃
で終夜かきまぜた。反応混合物を水中に注下した。水層
を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中にとった。１時
間かきまぜたのち、分離した有機層を蒸発させ、残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨＣｊ！
！／ＣＨＩＯＨ９９：ｌ）で精製した。所望の両分の溶
離液を蒸発させた。残留物をメチルベンゼンで２回処理
したのち蒸発させて、残留物として２．９部（５９，５
％）の４−（６−クロロ−３−ピリキニル）−２−モル
ホリンエタノール（中間体２５）を得た。

同様にして次の中間体をも調製した： ４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）−２−（クロロメチル）モルホリン（中間体２６
） 実施例６ ２９．９部の４−ヒドロキシ安息香酸エチルと３１６部
のエタノールの混合物に３５．６部のナトリウムエトキ
シドを少しづつ加えた。室温で３０分かきまぜたのち、
７９部のエタノール中の３１．７部のＮ−ヒドロキシプ
ロパンイミドアミドの溶液を一滴下した。かきまぜを室
温で３０分、次いで還流温度で終夜続けた。反応混合物
を蒸発させ、残留物を水中にとった。酢酸で中和したの
ち、沈殿を濾別し、乾燥した。それをカラムクロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ；シリカゲル；ＣＨ＊Ｃｊ！＊／Ｃ
Ｈ３０Ｈ９９：　ｌ）で精製した。所望の両分の溶離液
を蒸発させ、残留物を石油エーテル中でかきまぜた。沈
殿を濾別し、乾燥して７．５６部（２２，１％）の４−
（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）フェノール；融点１３７．７℃、（中間体２７）を
得た。

実施例７ ａ）　　１２．９部の４−［４−ヒドロキシ−５−［（
２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ］ペ
ンチル安息香酸エチル（実施例４（ａ）、（ｂ）、（Ｃ
）に記した手順に従って調製）、７゜８６部のトリフェ
ニルホスフィン及び９０部のトリクロロメタンの冷却し
く５℃）混合物に７部のアゾジカルボン酸ジエチルを滴
下した。２０°Ｃで終夜のかきまぜ後に、反応混合物を
５０部の水で希釈した。有機層を乾燥し、濾過したのち
蒸発させた。残留物を２６１部のメチルベンゼン中に溶
解し、その溶液を２００−の２８ＨＣｊ！とよく混合し
た。全体を水酸化アンモニウムで塩基性とし、ジクロロ
メタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過したのち蒸発
させ、残留物を２−プロパツール中で一塩酸塩に転化さ
せた。生成物を濾過し、乾燥して４部（３１，７％）の
４−　［３−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリ
ニル］プロポキシ］安息香酸エチル塩酸塩（中間体２８
）を得た。

ｂ）４部の中間体２８と１１９部のエタノールの混合物
を２部の１０％炭素上パラジウム触媒を用いて常温常圧
で水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒を濾別し
、濾液を蒸発させ、２．９部（８７，９％）の４−［３
−（２−モルホリニル）プロポキシ］安息香酸エチル塩
酸塩（中間体２９）を得た。

Ｂ、最終化合物の製造 実施例８ ３．９６部の２．５−ジブロモ−１，３，４−チアジア
ゾール、４部の中間体８．５．３部の炭酸ナトリウム及
び９４部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを６５℃で終
夜かきまぜた。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に
とった。沈殿を濾過し、水で洗ったのち、ジクロロメタ
ン中に溶解した。

有機層を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＩＣＩ！／
ＣＨ，ｉｏＨ９９：　ｌ）で精製した。所望の画分の溶
離液を蒸発させ、２．１部（３１，７％）の４−［２−
［４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）−２−モルホリニル］エトキシ１安息香酸エチ
ル；融点１３０．８℃（化合物１２）を得た。

実施例９ ２．４部の３−クロロ−６−（メチルチオ）ピリダジン
、３．５部の中間体８．１．６部の炭酸ナトリウム及び
３滴のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を±１６
０℃で６時間かきまぜた。反応混合物を週末にわたって
放置した。水とジクロロメタンを加え、分離した有機層
を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物を２，２′
−オキシビスプロパンと２−プロパツールの混合物から
結晶化した。生成物を濾過したのち乾燥して、２゜１部
（４０％）の４−　［２−［４−［６−（メチルチオ）
−３−ピリダジニル］−２−モルホリニル１エトキシ］
安息香酸エチル；融点１１１．４℃（化合物２３）を得
た。

実施例１０ ２．６部の３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール
、１．１−ジオキシド、３部の中間体８．５．３部の炭
酸ナトリウム及び１２０部の４−メチル−２−ペンタノ
ンの混合物を終夜還流させたのち週末にわたって放置し
た。水の添加後に、分離した有機層を乾燥し、濾過した
のち蒸発させた。

残留物をエタノールから結晶化した。生成物を濾過した
のち乾燥して、３．３部（６７，５％）の４−　［２−
［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
２−モルホリニル】エトキシ］安息香酸エチル、Ｓ、Ｓ
−ジオキシド：融点１５０゜５℃（化合物２２）を得た
。

２．６部の２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール、４．０部の中間体２及び１．６部の炭酸ナ
トリウムの混合物を１４０℃で６時間かきまぜた。冷却
後、反応混合物を水とジクロロメタン中にとった。分離
した有機層を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣｌ
　ｓ／　ＣＨｓ　ＯＨ９９：ｌ）で精製した。所望の両
分の溶離液を蒸発させ、残留物を２−プロパツールから
結晶化した。生成物を濾過し、２−プロパツールと２゜
２′−オキシビスズロバンで洗ったのち６０℃で乾燥し
て、１．３部（２３，８％）の４−［［４−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−モ
ルホリニル］メトキシ］安息香酸エチル；融点１１２．
４℃（化合物１５）を得た。

実施例１２ ２．９部の３−クロロ−６−（メチルスルホニル）ピリ
ダジン、４部の中間体２．２部のＮ、Ｎ−ジエチルエタ
ンアミン及び１３１部のメチルベンゼンの混合物を還流
温度で２０時間かきまぜた。

冷却後に１００部の水を加え、かきまぜを１時間行なっ
た。沈殿を濾別し、水で洗ったのち、ジクロロメタン中
に溶解した、その溶液を乾燥し、濾過したのち蒸発させ
、残留物をエタノールか結晶化して、４部（６３，３％
）の４−　［［４−［６−（メチルスルホニル）−３−
ピリダジニル〕−２−モルホリニル］メトキシ］安息香
酸エチル；融点１９６．６℃（化合物７）を得た。

実施例１３ ４５部のテトラヒドロ７ラン中の２．９部の中間体２５
．２．３部の中間体２７．４．７部のトリフェニルホス
フィンの撹拌し且つ冷却しく±１０℃）溶液に小量のテ
トラヒドロフラン中の３．０部のアゾジカルボン厳ジエ
チルの溶液を滴下した。

その完了後に、撹拌を室温で終夜続けた。沈殿し生成物
を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を２−プロパツー
ルか結晶化した。結晶生成物を濾過し、沈殿した生成物
（上記）と合わせてエタノールから結晶化した。生成物
を濾過し、２−プロパツールで洗い、５０℃で真空乾燥
して、３．０部（６０，１％）の３−クロロ−６−［２
−［２−［４−（３−エチル−１，２，４−才キサジア
ゾール−５−イル）フェノキシ］エチル］　４−モルホ
リニル］ピリダジン；融点１６４．１℃（化合物３１）
を得た。

実施例１４ ２．５部の化合物１，０．５部のメタノール中のチオフ
ェンの４％溶液、１部の酸化カルシウム及び１１９部の
エタノールの混合物を１部の１０％炭素上パラジウム触
媒を用いて常圧で２０℃において水素化した。計算量の
水素の吸収後に、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残
留物を水を加え、全体を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性とした。

生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾
過したのち蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフ
４−（シ’）ｈゲル；　ＣＨＣｊ！　ｓ／　ＣＨｓＯＨ
９８：２）で精製した。所望の両分の溶離液を蒸発させ
、残留物を２−プロパツールと２．２’　−＊キシビス
プロパンの混合物から結晶化して、０゜９部（３９，７
％）の４−［［４−（３−ピリダジニル）−２−モルホ
リニル］メトキシ１安息香酸エチル；融点１１０．５℃
（化合物８）を得た。

上記実施例８〜１４のいずれかに記したものと同様な手
順に従って第１表に示した化合物を調製した。

実施例１５ 第２表中に示した化合物は上記実施例８〜１４のいずれ
かに記載のものと同様な手順に従って調製する。

第２表 Ｃ２生物学的実施例 式（Ｉ）の化合物の強い抗ウィルス活性は下記の実験に
おいて得たデータによって明白に確証できるが、これら
のデータは式（Ｉ）の全化合物の有用な抗ウィルス性を
例証するためにのみ示したものであって、対象となるウ
ィルスの範囲に関して又は式（Ｉ）の範囲に関してのい
ずれにおいても本発明を限定するためのものではない。

実施例１６：ビコナウィルス最低抑制濃度試験ヒトのラ
イノウィルス株（ＨＲＶ）−２、−９、−１４、−１５
、−２９、−３９、−４１，−４２、−４５、−５１，
−５９、−６３、−７０、−８５、−８６、−８９に対
する本発明の化合物の最低抑制濃度を次のような標準的
細胞病理的効果低下分析によって調べた、９６孔ミクロ
タイタ一組織培養板の９６孔のそれぞれに一６０μａの
オハイオヘラ細胞維持媒地［５％のウシの胎児の血清（
Ｆ　ＣＳ）で補充したイーグルの基礎培地］。

二つの孔に対しては化合物（Ｉ）の適当な出発希釈物６
０μａを加え且つ広い範囲の化合物濃度をカバーするた
めに２倍の希釈を行なった。次いで、細胞及び化合物対
照を除く全部の孔に対して２％のヘペス緩衝液、２％の
Ｆｅ２及び３０　ｍＭ　ＭｇＣｌ！を含有するイーグル
の基礎培地中のウィルスの感染性溶液１２０μｌを加え
た。該感染性ウィルス溶液は約１００のＴＣＩＤ、、値
（組織培養物感染用量）を有していた。

ＴＣＩＤ、、値は接種した細胞の５０％に細胞病理的効
果を開始するウィルスの用量である。次いで、かくして
得たウィルス化合物混合物１５０μ２を、ｌＯＯμ！の
維持培地中で増殖した、亜融合オハイオヘラ細胞を有す
るミクロタイター板に移した。適当なウィルス対照物、
細胞対照物及び化合物対照物を各試験に含めた。プレー
トを５％ＣＯ２雰囲気中で３３℃において３〜５日培養
した。それらを毎日光学顕微鏡によって染色することな
く検査し、ウィルス対照が１００％の細胞病理的効果（
ＣＰＥ）を示す時間を求め且つ逆滴定によって試験にお
ける３２〜２５６のＴＣＩ　Ｄ！。

値の使用を確認した。各ウィルス−化合物系列に対する
ＩＣ，。値は未処理対照に関する細胞病理的効果から５
０％の細胞を保護するｎｇ／−単位の濃度と定義した。

標準試験手順においては、化合物を二つのライノウィル
スのパネル、すなわち、セロタイプＨＲＶ−２、−２９
、−３９、−８５、−９、−１５、−５１，−５９、−
６３、−８９、−４１から成る第一のパネルとＨＲＶ−
４２，４５、−１４、−７０、−７２及び−８６から成
る他のパネルに対して試験した。

各ライノウィルスセロタイプに対してＩＣ，、値を測定
し、それぞれ、第一と第二のパネルからの全セロタイプ
のＩＣ，。値の平均値である、平均値ｌと平均値２によ
って各化合物の効力を決定した。

下表は本発明のいくつかの化合物における試験本発明の
主な特徴及び態様を記すと次のとおりである。

式中で Ｈｅｔは式 ％式％ の複素環であり、ここで Ｒ６は水素、Ｃｌ−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、 Ｃ１〜、アルキロキシ、ＣＩ〜、アルキルチ　す、ＣＩ
〜、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜、アルキルスルホニ
ル、０１〜４アルキロキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキ
ルカルボニル又はアリールであり： Ｒ１及びＲ８はそれぞれ独立して水素又はＣ１〜、アル
キルであり； Ｒ９は水素、ハロ、アミノ、Ｃｌ−４アルキル、トリフ
ルオロメチル又はアリールであり；ＲＩＯは水素、ハロ
、アミノ又はニトロであり　　： Ｒ１１は水素、Ｃ４−４アルキル、Ｃ１〜、アルキロキ
シカルボニル又はアリールであり：ｍは０％　ｌ又は２
であり； ＸはＯｌＳ又はＮＲ’であり、ここでＲ３は水素、Ｃ１
〜、アルキル又はアリールＣ８−４アルキルであり； ｎは１〜４の整数であり； Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜。

アルキル又はハロであり；且つ Ｒ３は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜、アルキロキシ、ア
リール又は−〇〇ＯＲ’であり、ここでＲ４は水素、Ｃ
１〜、アルキル、アリールＣ１〜、アルキル、Ｃ５〜、
シクロアルキルＣ，−、アルキル、ＣＳ−＠アルケニル
、ＣＳ−Ｓアルキニル又は０１〜．アルキロキシＣ０〜
１アルキルであり；あるいはＲ３は式 ％式％（） ＲＩ　１及びＲｌ　３はそれぞれ独立して水素、Ｃ４〜
、アルキル、アリール又はアリールＣ１〜、アルキルで
あり、 ここで各アリールは、場合によっては、それぞれ独立し
てハロ、Ｃｌ−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１
〜、アルキロキシ又はヒドロキシから選択したｌ又は２
の置換基で置換しである、フェニルである、 の化合物、その付加塩又はその立体化学的異性体形態。

２、ＨｅｔはＲａが水素、Ｃ，−、アルキル、Ｃ、−。

アルキルチオ、ハロ％Ｃ１〜４アルキルスルフィニル又
はＣ１１アルキルスルホニルを表わし、且つＲａとＲａ
が共に水素である場合の式（ａ）の基；又はＲ”が水素
、ハロ、Ｃ１〜、アルキル、アミノ又はアリールを表わ
す場合の式（ｂ）の基；又はＲ１１＋が水素、ハロ又は
ニトロを表わし且つＲ１１が水素又は０１〜．アルキロ
キシカルボニルを表わす場合の式（ｃ）の基；又はｍが
２である場合の式（ｄ）の基である、上記第１項記載の
化合物。

３、Ｒ’とＲ２は、それぞれ独立して、水素又はハロで
あり、Ｒ３は式−ＧＯＯＲ’の基であり、ここでＲ４は
Ｃ３〜、アルキル、Ｃ，、アルケニル、Ｃ３〜、アルキ
ニル又はＣ８〜、アルキロキシＣＩ〜、アルキルを表わ
し、又はＲｓは式（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）　、（ｈ）又
は（ｉ）の複素環であり、その中でＲＩ！及びＲ１３は
、それぞれ独立して、水素又はＣｌ−４アルキルを表わ
す、上記第２項記載の化合物。

４、Ｈｅ　ｔはＲ１がＣ１〜、アルキル、ハロ又はＣ＋
＋ａアルキルチオを表わす場合の式（ａ）の基；又はＲ
９がＣ０〜、アルキル又はハロを表わし、　Ｒ１とＲ２
は共に水素であり；Ｒ２はＣ８〜、アルキロキシカルボ
ニル又はＲＩ！がＣ８−４アルキルである式１式％ であり；且つｎが１，２又は３である場合の式（ｂ）の
基である上記第３項記載の化合物。

５、ＨｅｔはＲ１がメチル、クロロ、ブロモ、イオド又
はメチネチオを表わす場合の式（ａ）の基；又はＲ”が
メチル、クロロ、ブロモ又はイオドを表わし；且つｎが
１又は２である場合の式（ｂ）の基である上記第４項記
載の化合物。

６、ＨｅｔはＲ６がイオド、ブロモ又はメチルチオを表
わす場合の式（ａ）の基；又はＲ９がメチル又はブロモ
を表わし：ｎは２であり；且つＲ３はメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル又は３−エチル−１゜２．４−
才キサジアゾール−５−イルを表わす場合の式（ｂ）の
基である上記第５項記載の化合物。

７、化合物は４−　［２−［４−（６−イオドー３−ピ
リダジニル）−２−モルホリニル］エトキシ１安息香酸
エチル又は４−　［２−［４−［６−（メチルチオ）−
３−ピリダジニル］−２−モルホリニル］エトキシ］安
息香酸エチルである上記第１項記載の化合物。

８、抗ウィルス的に有効な量の上記第１項記載の式（Ｉ
）の化合物の全身的又は局所的投与によって温血動物中
のウィルスの増殖を抑制し、それ戦い又はそれを予防す
るための方法。

９、不活性基剤及び、必要に応じ、その他の添加剤、並
びに活性成分としての抗ウィルス的に有効な量の上記第
１項記載の式（Ｉ）の化合物から成る抗ウィルス組成物
。

１０、さらにシクロデキストリン又はその誘導体を包含
する上記第９項記載の組成物。

１１、ａ）式 式中でＸ、ｎ％Ｒ’、Ｒ”及びＲ３は式（１）下に記載
のとおりである、 のアミンを、場合によっては反応不活性溶剤中で、式Ｈ
ｅｔ−Ｗ（ＩＩＩ）、ここでＨｅｔは式（１）式に記載
のとおりであり且つＷは反応性脱離基を表わす、を用い
てＮ−アルキル化し； ｂ）式 式中でＲ１％Ｒ２及びＲ３は式（１）下に記載のとおり
である、 のフェノールを、反応不活性溶剤中で、式１式％ 式中でＨｅｔ、Ｘ及びｎは式（１）に記載のとおりであ
り且つＷは反応性脱離基を表わす、の中間体を用いてＯ
−アルキル化し； 式中でＨｅｔ、Ｘ及びｎは式（Ｉ）下に記載のとおりで
ある、 のアルコールを、反応不活性溶剤中で、式式中でＲ１、
Ｒ２及びＲ３は式（１）下に記載のとおりである、 のフェノールを、無水の反応不活性溶剤中で、アゾジカ
ルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの混合物の
存在において、式 式中でＲ’、Ｒ″及びＲ３は式（１）下に記載のとおり
であり且つＷは反応性脱離基を表わす、 の試剤を用いて０−アルキル化しＨ ｅ）式 のアルコールを用いて０−アルキル化し：ｄ）式 式中でＨｅ　ｔ、ｎ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ３は式（１）下
に記載のとおりである、 の二つのアルコール官能基を、適当な反応不活性溶剤中
で、適当なノ・ロゲン化剤又はスルホニルノ・ロゲニド
を用いて転化させて式 式中でＷは適当な脱離基を表わす、 の中間体を取得し、次いでこの中間体（ｒＸ）を適当な
反応不活性溶剤中で、アミン（ＮＨ，Ｒゝ）の存在にお
いて又はナトリウムスルフィドと硫黄粉末の存在におい
て、環化して式 式中でＨｅ　ｔ、ｎ１Ｒ’、Ｒ”及びＲ３は式（１）下
に記載のとおりである、 のアルコールを、適当な反応不活性溶剤中で、脱離剤の
存在において環化して式 の中間体を取得し； 式中でＲ８は式（１） る、 の化合物を取得し； ｆ）式 下に記載のとおりであ 式中でＨｅ　ｔ。

Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ） 下に記載のとおりであり且つＲ１４は水素又はＣ１〜、
アルキルである、 の化合物を、反応不活性溶剤中で、式 ％式％（） 式中でＲ１！は式（Ｉ）下に記載のとおりである、 のアミドキシムき反応させ、かくして式の化合物を、反
応不活性溶剤中で、ヒドロキシルアミン又はその酸付加
塩と反応させ、かくして生成したアミドキシムを弐ＨＯ
ＯＣ−Ｒ”（ＩＩＩ）、ここでＲ１８は式（１）下に記
載のとおりである、のカルボン酸と反応させ、かくして
式 の化合物を取得し； 式中でＨｅ　ｔ、ｘ、ｎ、Ｒ’及びＲ２は式（１）下に
記載のとおりである、 の化合物を取得し、又は場合によっては式（１）の化合
物を公知の官能基変換方法に従って相互に転換させ、且
つ、所望に応じ、式（１）の化合物を適当な酸を用いて
処理することにより治療的に活性に酸付加塩に転化させ
又は逆に、酸付加塩形態をアルカリによって遊離塩基形
態に転化し又は酸性のプロトンを含有する式（１）の化
合物を適当な有機及び無機塩基を用いる処理によって治
療的に活性な無毒の金属又はアミン付加塩に転化させ；
あるいはそれらの立体化学的異性体形態を調製すること
を特徴とする、上記第１項記載の式（１）の化合物の製
造方法。

特許出願人　ジャンセン・７アーマシユーチカ・す〜ム
ローゼ・７エンノートシャツ ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中で Ｈｅｔは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｂ）、▲数式、化学式、表等
   があります▼（ｃ）又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ｄ）の複素環であり、ここで Ｒ＾６は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、ハロ、ヒドロ
   キシ、トリフルオロメチル、シアノ、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
   チオ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿
   〜＿４アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキロキ
   シカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルカルボニル又は
   アリールであり； Ｒ＾７及びＲ＾８はそれぞれ独立して水素又はＣ＿１＿
   〜＿４アルキルであり； Ｒ＾９は水素、ハロ、アミノ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
   、トリフルオロメチル又はアリールであり； Ｒ＾１＾０は水素、ハロ、アミノ又はニトロであり； Ｒ＾１＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿
   〜＿４アルキロキシカルボニル又はアリールであり； ｍは０、１又は２であり； ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ＾５であり、ここでＲ＾５は水素、
   Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又はアリールＣ＿１＿〜＿４ア
   ルキルであり； ｎは１〜４の整数であり； Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して水素、Ｃ＿１＿〜
   ＿４アルキル又はハロであり；且つ Ｒ＾３は水素、ハロ、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキロ
   キシ、アリール又は−ＣＯＯＲ＾４であり、ここでＲ＾
   ４は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、アリールＣ＿１＿
   〜＿４アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルＣ＿１
   ＿〜＿４アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３
   ＿〜＿６アルキニル又はＣ＿１＿〜＿４アルキロキシＣ
   ＿１＿〜＿４アルキルであり；あるいはＲ＾３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｆ）、▲数式、化学式、表等
   があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼
   （ｈ）又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） の基であり、ここで Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３はそれぞれ独立して水素、Ｃ
   ＿１＿〜＿４アルキル、アリール又はアリールＣ＿１＿
   〜＿４アルキルであり、 ここで各アリールは、場合によつては、それぞれ独立し
   てハロ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、トリフルオロメチル
   、Ｃ＿１＿〜＿４アルキロキシ又はヒドロキシから選択
   した１又は２の置換基で置換してあってもよい、フェニ
   ルである、 の化合物、その付加塩又はその立体化学的異性体形態。 ２、抗ウィルス的に有効な量の特許請求の範囲第１項記
   載の式（ I ）の化合物の全身的又は局所的投与によつ
   て温血動物中のウィルスの増殖を抑制、防除又は予防す
   る方法。 ３、不活性基剤及び、必要に応じ、その他の添加剤、並
   びに活性成分としての抗ウィルス的に有効な量の特許請
   求の範囲第１項記載の化合物から成る抗ウィルス組成物
   。 ４、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中でＸ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は式（ I ）
   下に記載のとおりである、 のアミンを、場合によつては反応不活性溶剤中で、式Ｈ
   ｅｔ−Ｗ（III）、ここでＨｅｔは式（ I ）下に記載の
   とおりであり且つＷは反応性脱離基を表わす、を用いて
   Ｎ−アルキル化し； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は式（ I ）下に記載
   のとおりである、 のフェノールを、反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中でＨｅｔ、Ｘ及びｎは式（ I ）に記載のとおりで
   あり且つＷは反応性脱離基を表わす、の中間体を用いて
   Ｏ−アルキル化し； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は式（ I ）下に記載
   のとおりである、 のフェノールを、無水の反応不活性溶剤中で、アゾジカ
   ルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの混合物の
   存在において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のアルコールを用いてＯ−アルキル化し； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中でＨｅｔ、Ｘ及びｎは式（ I ）下に記載のとおり
   である、 のアルコールを、反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中でＲ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は式（ I ）下に記載
   のとおりであり且つＷは反応性脱離基を表わす、 の試剤を用いてＯ−アルキル化し； ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中でＨｅｔ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は式（
   I ）下に記載のとおりである、 の二つのアルコール官能基を、適当な反応不活性溶剤中
   で、適当なハロゲン化剤又はスルホニルハロゲニドを用
   いて変え式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中でＷは適当な脱離基を表わす、 の中間体を取得し、次いでこの中間体（IX）を適当な反
   応不活性溶剤中で、アミン（ＮＨ＿２Ｒ＾８）の存在に
   おいて又はナトリウムスルフィドと硫黄粉末の存在にお
   いて、環化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＝１：Ｘ＝Ｎ
   Ｒ＾６） （ I −２：Ｘ＝Ｓ） 式中でＲ＾６は式（ I ）下に記載のとおりである、 の化合物を取得し； ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中でＨｅｔ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は式（
   I ）下に記載のとおりである、 のアルコールを、適当な反応不活性溶剤中で、脱水剤の
   存在において環化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −３） の中間体を取得し； ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 式中でＨｅｔ、Ｘ、ｎ、Ｒ＾１及びＲ＾２は式（ I ）
   下に記載のとおりであり且つＲ＾１＾４は水素又はＣ＿
   １＿〜＿４アルキルである、 の化合物を、反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 式中でＲ＾１＾２は式（ I ）下に記載のとおりである
   、 のアミドキシムと反応させ、かくして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｈ） の化合物を取得し； ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｊ） 式中でＨｅｔ、Ｘ、ｎ、Ｒ＾１及びＲ＾２は式（ I ）
   下に記載のとおりである、 の化合物を、反応不活性溶剤中で、ヒドロキシルアミン
   又はその酸付加塩と反応させ、かくして生成したアミド
   キシムを式ＨＯＯＣ−Ｒ＾１＾２（ＸII）、ここでＲ＾
   １＾２は式（ I ）下に記載のとおりである、のカルボ
   ン酸と反応させ、かくして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｉ） の化合物を取得し、又は場合によつては式（ I ）の化
   合物を公知の官能基変換方法に従つて相互に変換させ、
   且つ、所望に応じ、式（ I ）の化合物を適当な酸を用
   いて処理することにより治療的に活性な酸付加塩に変え
   又は逆に、酸付加塩形態をアルカリによつて遊離塩基形
   態に変え又は酸性のプロトンを含有する式（ I ）の化
   合物を適当な有機及び無機塩基を用いる処理によつて治
   療的に活性な無毒の金属又はアミン付加塩に変え；ある
   いはそれらの立体化学的異性体形態を調製することを特
   徴とする、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化
   合物の製造方法。